#иммунология #курсы #образования #coursera #Rice

Одним из пробелов в моих биомедицинских знаниях, которые я жаждал устранить, была базовая иммунология (генез и созревание иммунных клеток). Плохая осведомленность в этой сфере мешала не только глубинному пониманию болезней иммунной системы, но и инфекционных заболеваний и онкологии, а также иммунохимических методов анализа.

На основании поиска в интернете выяснилось, что есть 4 наиболее рекомендуемых курса, из которых первое место занимает доступный на Coursera «Fundamentals of Immunology Specialization», состоящий из 3 частей. Видеокурс читает профессор Rice University (Houston, Texas) — Alma Moon Novotny.

Первые 2–3 видео первой части мне показались настолько примитивными, что думал прервать, но просмотрев содержание курса, продолжил и не был разочарован. Уже на 5–6 видео началось объяснение созревания иммуноглобулиновых рецепторов B-лимфоцитов и далее сценариев получения различных изотипов и подтипов Ig. Очень подробно рассмотрено, каким образом достигается высокая специфичность Fab-фрагментов: за счет рекомбинации V(D)J-участков генов легких и тяжелой цепей. Тогда же, на этапе созревания наивных B-лимфоцитов, происходят случайные вставки нуклеотидов в сочленения V-D и D-J, что увеличивает разнообразие специфичностей. Но в дополнение к этому на этапе созревания аффинности активированных антигенами B-лимфоцитов происходит соматический гипермутагенез в участках определяющих комплементарность с отбором наиболее аффинных B-лимфоцитов.

Во второй части подробно рассматривается молекулярный механизм созревания Т-клеток и Т-клеточных рецепторов, включая отрицательный и положительный отбор T-лимфоцитов. Там же детальнейшим образом рассматривается молекулярная биология главных комплексов гистосовместимости и основных популяций и субпопуляций T-лимфоцитов (гамма/дельта T-клетки, Tс, Th1, Th2, Th17, Treg) и их функций, а также молекулярных механизмов коммитирования T-хелперов в зависимости от протекающих процессов инфекционного поражения.

В третьей части рассматривается иммунопатология, а также остальные элементы иммунной системы: комплемент, естественные киллеры и естественные киллеры — T-клетки (TNK-cells), тучные клетки и базофилы, эозинофилы, механизм реализации Tc-клетками цитотоксического действия в отношении пораженных вирусом или опухолевых клеток и т. д., варианты иммунного ответа, вопросы трансплантации и реакций отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», иммунодепрессанты и иммунотерапия, включая CAR-T.

Курс предназначен для premeds (поступающих в американские медицинские колледжи), но в нем уже обсуждаются соответствующие гены, факторы транскрипции (включая AIRE, FOXN1, GATA, Ikaros, NFkB, NFAT), цитокины, хемокины и др. (кстати, было интересно осознать, что вся система сложной нумерации и присвоения названий интерлейкинам, хемокинам, интерферонам и т. п. не имеет большого смысла и обусловлена хронологией их открытия учеными, поэтому названия почти не помогают понять функции этих белков; ситуация аналогична в случае нумерации кластеров дифференцировки, CD). Курс не содержит детального обсуждения конкретных ферментов, которые непосредственно отвечают за рекомбинацию и мутагенез иммуноглобулиновых, T-клеточных рецепторов и антител, а также MHC I и II типов, поэтому будем смотреть и другие курсы из рекомендованного списка.

Все три части курса можно пройти примерно за 1,5–2 месяца, если уделять ему примерно по часу через день (3–4 часа в неделю). Благодаря нему намного увереннее себя чувствую при чтении статей, затрагивающих эту тему, в том числе на стыке с фармакологией, онкологией, вакцинопрофилактикой, генной/клеточной терапией и иммунохимических методов анализа. Очень хороший курс (если вы фанат американского произношения, то также получите небывалое наслаждение от ее манеры говорить 😊).

#нейробиология #Метцингер #эго #себя #иллюзия #свобода_воли #самоорганизация #туннель #психиатрия #психология

Благодаря подкасту Сэма Харриса познакомился с творчеством Томаса Метцингера (Thomas Metzinger) — немецкого философа и нейроученого, занимающегося вопросами сознания. В своей книге The Ego Tunnel: the Science of the Mind and the Myth of the Self («Туннель эго: наука о разуме и миф существования себя»), написанной еще в 2009 г., он обобщил более 1500 работ в этой сфере, чтобы заключить, что сознание генерируется головным мозгом, является продуктом сложной самопроизвольной организации биологических систем и что «я» (эго) не существует. Его выводы, приведенные в книге, находят все более детальное подтверждение по мере развития нейробиологии, включая когнитивную нейробиологию.

Наука следующим образом объясняет сознание и восприятие нами самих себя в качестве независимых агентов, являющихся авторами собственных действий. Во-первых, наше сознание — это видимость мира (часто используется аллегория «свет включен» и «свет включен и кто-то присутствует»). Однако мы видим не настоящий мир, а сгенерированный головным мозгом мир, созданный с помощью сигналов, поступающих от органов чувств, ибо мы трансформируем все поступающие сигналы и интегрируем их для создания собственной картины внешнего и внутреннего мира (например, мы не видим и не слышим длин волн). Головной мозг создает «туннель» в настоящий мир, никогда с ним напрямую не взаимодействуя, поскольку взаимодействие идет через симуляцию. Генерация мира происходит для наиболее удобного действия в нем для достижения эволюционных целей.

Кроме того, головной мозг непрерывно (во время бодрствования) создает феномен «сейчас», то есть эффект присутствия в мире. Наличие памяти позволяет создать связь с прошлым и прогнозировать будущее. Вместе с тем мы постоянно живем в симулированном мире, который всегда находится в прошлом, поскольку головному мозгу требуется время (пусть и небольшое), чтобы сгенерировать внутренний и внешний мир на основании данных от органов чувств. Другими словами, «сейчас» не существует, это иллюзия: чувство присутствия является внутренним феноменом, порождаемым головным мозгом человека.

Более того, сгенерированная головным мозгом модель мира является «прозрачной», т. е. головной мозг не способен осознать, что он (организм, имеющий этот головной мозг) находится в сгенерированной модели, то есть мы не можем обнаружить, что наше восприятие мира — результат обработки информации (Сэм Харрис использует другую аллегорию: наше сознание — это одновременно экран кинотеатра с показываемым фильмом, зритель, смотрящий кино, и вообще весь кинотеатр. Но в реальности этого ничего нет: ни фильма, ни зрителя, ни кинотеатра). Выбраться из тоннеля невозможно, мир кажется естественным, более того, с эволюционной точки зрения из него и не надо было выбираться, поскольку такой подход позволил получить колоссальное эволюционное преимущество.

Феномен ощущения себя, т. е. существование агента, принимающего решения, возникает благодаря глобальной доступности информации для обработки.

Продолжение следует…

#нейробиология #Метцингер #эго #себя #иллюзия #свобода_воли #самоорганизация #туннель #психиатрия #психология

Феномен ощущения себя, т. е. существование агента, принимающего решения, возникает благодаря глобальной доступности информации для обработки. Поскольку в ответ на поступающую информацию возможно несколько вариантов ответа и не все из них оптимальны, то требуется глобализация информации на уровне организма и возможность направленного выбора действий. Это предполагает формирование внимания для фокусирования информации и направления ее в более высокие центры обработки, принятия решений и исполнения. Субъективное переживание феномена выбора и передачи информации и ее обработки для принятие решений формирует феномен эго (я), которое «делает» выбор, однако фактически происходит высокоуровневая самопроизвольная обработка, все равно остающаяся автоматической, но достаточно сложной и детальной, отвечающей на малейшие изменения в окружающем мире, восприятии прошлого и будущего, целеполагании, а также доступных энергетических ресурсов, что создает иллюзию человечка/гомункула, делающего выбор. В реальности работают разные группы нейронов, сложное взаимодействие которых порождает такие ощущения.

Метцингер полагает, что сознательная информация это именно тот набор информации, который в данный момент активен в головном мозге, на который мы умышленно направляем наше высокоуровневое внимание. Низкоуровневое внимание автоматично и может ограничиваться бессознательными событиями, тогда как сознательное восприятие не подразумевает преднамеренного доступа при помощи наших механизмов внимания. Напротив: большинство вещей, которых мы восприниаем, находятся на кромке сознания, а не в его фокусе. Но что бы ни было доступно для произвольно направленного внимания, оно переживается сознательно. Тем не менее, если мы тщательно направим наше зрительное внимание на объект, мы не сможем задержать ранние стадии обработки. Мы не способны вникнуть в процесс конструирования (сборки и трансформации световых волн в электрические импульсы, их интеграции и т. п.), который производит модель объекта, на который мы смотрим, в нашем головном мозге, поскольку сам факт попытки интроспекции также является симуляцией, генерируемой головным мозгом.

Именно поэтому стены туннеля для нас непроницаемы: даже если мы верим, что нечто является всего лишь сгенерированной головным мозгом моделью внешнего мира, мы умеем переживать это лишь как по-настоящему существующее, а не в качестве сконструированного (мы по определению не можем видеть тока «цифр матрицы», поскольку мы сами — часть цифр матрицы, создаваемой головным мозгом). Этот факт можно постичь умственно, что и было сделано благодаря группам людей (нейробиологам, специалистам по обработке информации, медитаторам и др.), которые смогли сформулировать теории и концепции и проверить их, но он недоступен ни для личного внимания, ни для интроспекции, поскольку на уровне субъективного переживания невозможно постичь, что находится «вне» туннеля. Что бы нам ни являлось, не важно, каким образом нам это передано, является, как действительность.

Осознание того, что мы находимся в сгенерированном мире влечет за собой практические вопросы и последствия, важные не только для экзистенциального восприятия себя, но и с прикладной точки зрения: в первую очередь, психиатрии. В частности, поскольку мир, в котором находится субъект сгенерирован головным мозгом, и, очевидно, таких сгенерированных миров может быть много (или даже бесчисленное множество), какой-то из миров необходимо определить в качестве «настоящего» — мира 0 (зеро).

Продолжение следует…

P.S. Книга Томаса Метцингера доступна на русском языке, в том числе в аудио-версии.

#нейробиология #Метцингер #эго #себя #иллюзия #свобода_воли #самоорганизация #туннель #психиатрия #психоанализ

В частности, поскольку мир, в котором находится субъект сгенерирован головным мозгом, и, очевидно, что таких сгенерированных миров может быть много (или даже бесчисленное множество), какой-то из миров необходимо определить в качестве «настоящего» — мира 0 (зеро). Мы пока не знаем, как именно головной мозг назначает какую-то из симуляций истинным миром. Это различие очень важно, поскольку мы должны уметь отличать действительное от других симуляций: мыслей, сновидений и галлюцинаций.

Тот факт, что «настоящий» и остальные миры являются генерациями головного мозга косвенно подтверждается различными психиатрическими нарушениями, когда человек не способен отличить мир зеро от других конструируемых миров, в результаты мы констатируем различные формы галлюцинаций или бреда. Вообще, т. н. «большая» психиатрия — это комплекс заболеваний, при которых нарушаются те или иные аспекты синтеза сознания (вот бы понимать это во время учебы в медицинском университете). Например, при синдроме Котара людям кажется, что они живые трупы, поскольку не в состоянии приписывать себе авторство действий, т. е. головной мозг по какой-то причине теряет способность формировать ощущение авторства действий.

Снам Метцингер уделяет достаточно много внимания, считая, что они действительно могут характеризовать какие-то внутренние переживания и отношение к происходящему в «настоящем» мире. Вместе с тем автор отмечает, что это не классический редукционный психоанализ по Фрейду, поэтому требуется другая интерпретация, основанная на нейробиологическом понимании генерации сновидений. Отдельно Метцингер останавливается на т. н. люцидных снах или осознанных сноведениях — т. е. способности во сне как бы прийти в сознание и понять, что сон — это очередной туннель. В люцидных снах субъект понимает, что ему снятся сны, иногда ими можно управлять. Один из моих друзей способен переживать люцидные сны на протяжении вот уже более 10 лет. Эта форма сознания недостаточно изучена, поэтому Метцингер призывает понять причину и основу их формирования, стимулировать люцидные сны у большого числа людей для обогащения нашей жизни, изучать для понимания их нейробиологической природы.

В своем обсуждении автор затрагивает проблему эволюционного генеза сознания. Поскольку эволюция не имеет цели (цель проглядывается только при ретроспективном анализе и в действительности не существует) и носит случайный характер, то и сознание возникло у приматов случайно, возможно, в качестве побочного явления к некоторому другому свойству в процессе развития центральной нервной системы. Тем не менее появление сознания — картины мира и ощущение себя в этом мире — позволило очень быстро перейти на другой уровень. Более того, еще более значимым является то, что в своем туннеле эго мы сумели осознать существование рядом с нами других туннелей эго — т. е. существование других людей, у которых могут быть общие с нами или отличные цели, которые также живут в этом мире, преследуют свои цели, жаждут чего-то или страдают.

Метцингер пишет, что любая система, способная к порождению сознательной самости, — есть эго-машина, причем она может быть как биологической (например, человек), так и небиологической (киборг, робот, ИИ), важно, чтобы она обладала сознательной моделью себя…

Продолжение следует…

По ссылке разговор Томаса Метцингера с Сэмом Харрисом.

#нейробиология #Метцингер #эго #себя #иллюзия #свобода_воли #самоорганизация #туннель

В восьмой главе Метцингер приводит квинтэссенцию книги и вообще нашего сознательного восприятия. Счел целесообразным просто процитировать (перевод с англ.: Вячеслав Михайлов):

«Мы являемся эго-машинами, естественными системами для обработки информации, которые возникли в процессе биологической эволюции на этой планете. Эго — это инструмент, который развился для контроля и предсказания собственного поведения и понимания поведения других. Каждый из нас проживает свою сознательную жизнь в своём собственном эго-туннеле в условиях отсутствия прямого контакта с внешней реальностью, но обладая внутренней перспективой от первого лица. Каждый из нас имеет модель сознательного себя, т. е. интегрированные образы нас самих как целого, которые крепко укоренены в фоновых эмоциях и физических ощущениях. По этой причине симуляция мира, которая постоянно создаётся нашим головным мозгом, выстроена вокруг центра. Но мы не способны переживать это в таком виде, или ощущать себя-модель в качестве модели. Туннель эго дает вам грубое ощущение того, что вы находитесь в непосредственном контакте с внешним миром, одновременно порождая непрерывный "внемозговой опыт" и чувство непосредственного контакта с вашей "самостью".

Центральной идеей этой книги является то, что сознательный опыт бытия собой возникает из-за того, что большая часть себя-модели в вашем головном мозге является, как говорят философы, прозрачной. Мы являемся машинами эго, но у нас нет самости. Мы не способны покинуть туннель эго, потому что нет того, кто мог бы его покинуть. Эго и его туннель являются репрезентативными феноменами: они всего лишь одни из многих возможных путей, посредством которых сознательные существа могут моделировать действительность. В конечном счёте, субъективный опыт является форматом биологических данных, высокоспецифичной разновидностью представления информации о мире, и эго это просто сложное физическое событие, а именно — паттерн активации в вашей центральной нервной системе.

Если, скажем, по идеологическим или психологическим причинам, мы не желаем принять этот факт и отказаться от нашей традиционной концепции "себя", то мы могли бы сформулировать версии менее радикальные. Мы могли бы сказать, что самость – широко распространённый процесс в мозгу, а именно – процесс создания туннеля эго. Мы могли бы сказать, что система, как целое (эго-машина), или как организм, использующий эту созданную головным мозгом сознательную себя-модель, может быть названа "собой". Самость, в таком случае, будет просто самоорганизующейся и самоподдерживающей физической системой, которая может представить себя на уровне глобальной доступности. Самость это не вещь, но процесс. В той мере, в какой жизнь, представляющая собой непрерывный процесс само-стабилизации и само-поддержания, отражается в сознательном туннеле эго, мы действительно являемся собой. Или, скорее, мы "себяствующие" ("selfing" – попытка сказать, что мы не существительное, а глагол) организмы: в момент утреннего пробуждения, физическая система, то есть, мы сами, начинает процесс "себяствовать" ("selfing"). Начинается новая цепочка сознательных событий; и снова на более высоком уровне сложности процесс жизни возвращается к себе.

Тем не менее, как я неоднократно подчёркивал, нет никакого маленького человечка в голове. Действительно, по пробуждении от глубокого сна возникает сознательный опыт самости. Как я описывал в главе, посвященной внетелесным опытам, это может иметь отношение к тому, что образ тела становится доступным для самонаправленного внимания. Однако нет того, кто осуществляет пробуждение, нет того, кто, будучи за кулисами, нажимает на кнопку Перезагрузки, нет трансцендентного организатора субъективности.

Сегодня ключевой фразой является "динамическая самоорганизация". Строго говоря, в нас нет сущности, которая остаётся неизменной во времени. Нет ничего, что в принципе не могло было бы быть поделено на части. Нет никакой вещественной самости, которая могла бы существовать независимо от тела. "Самость" в любом другом, более строгом или метафизически интересном смысле слова, как кажется, вовсе не существует. Мы должны принять этот факт: мы безличные (в оригинале "selfless") эго-машины.

Всё это происходит на самом базовом уровне нашего головного мозга (философы называют этот уровень обработки информации "подличностным"; в контексте компьютерных наук он называется "подсимвольным"). На этом фундаментальном уровне, который формирует предваряющие условия знания чего-либо, истинность и ложность ещё не существуют, равно как нет и сущности, которая могла бы иметь иллюзию себя. В этом непрерывном процессе, протекающем на подличностном уровне, нет никакого агента, нет злого демона, которого можно было бы считать творцом иллюзии. Равно как нет сущности, которую можно было бы считать субъектом иллюзии. В системе нет никого, кто мог бы ошибиться, или кого можно было бы обмануть. Гомункула не существует. Есть лишь динамическая самоорганизация новой когерентной структуры, а именно прозрачной себя-модели в головном мозге. Именно это и значит быть никем и эго-машиной в одно и то же время. В итоге на уровне феноменологии, равно как и на уровне нейробиологии, сознательная самость не является ни формой знания, ни иллюзией. Она есть то, что она есть».

Продолжение следует…

#нейробиология #Метцингер #эго #себя #иллюзия #свобода_воли #самоорганизация

В конце книги Метцингер освещает ряд практических аспектов отсутствия «себя», которые могли бы очень сильно изменить нашу жизнь в лучшую сторону. Поскольку в основе любых существующих форм сознания лежат нейробиологические феномены, очевидно, что их можно модифицировать, к примеру, с помощью различных веществ или электрофизических приемов. Такое влияние на сознание в принципе могло бы обогатить наши знания, если к этому подойти научно, проводить эксперименты в контролируемых условиях и т. д. Вероятно, можно было бы открыть гораздо больше медицинских свойств, не будь нынешнего труднообъяснимого ненаучного перекоса в сторону запретительства. Кроме того, это позволило бы реально подойти к решению проблемы наркотической зависимости.

С другой стороны, порождаются проблемы этичности (нейроэтичности) тех или иных переживаний и их регулирования. Например, можно ли разрешить несовершеннолетним детям переживать ощущения своих пьяных родителей, имитируя это состояние с помощью электрических симуляций, будь у нас такие возможности? Рядом же стоит проблема косметической психофармакологии и когнитивного совершенствования: стоит ли запрещать «усилители» когнитивных функций, где предел усилению; может быть, усиливать всем?

Затрагивает автор и последствия автономной самоорганизации психических процессов для системы наказаний людей, поскольку автоматизм процессов, невзирая на субъективное переживание авторства собственных действий и решений и непреодолимости иллюзии существования эго, делает наказания бессмысленными, ибо возможность принятия альтернативных решений мнима и есть только при ретроспективном анализе. Нужен другой подход для профилактики и исправления совершаемых ошибок.

Наконец, взгляд в будущее, по мнению Метцингера, должен быть устремлен в решение вопроса: что есть хорошее состояние сознания? И движение здесь должно быть в двух направлениях: минимизация страданий любых эго-систем, имеющих восприятие себя (включая животных), и расширение познавательного потенциала и стремление к новому.

Мы также должны понять, что внимание — это наиболее ценный ресурс, синтезируемый головным мозгом, поскольку внимание сопряжено со временем — конечным ресурсом. Осознав эту проблему, следует стремиться к минимизации пожирателей внимания: рекламы, индустрии развлечений и т. д.. Нейромаркетинг в его нынешнем исполнении — большое зло, поскольку он эксплуатирует наши биологические слабости для удовлетворения нужд отдельных случайных людей.

Решение проблем можно было бы начать с самого детства, например в школе, объясняя биологические основы сознания и вводя занятия по медитации. Необходимо объяснять, что стремление к счастью — это биологический инструмент, направленный на достижение эволюционных целей, поэтому вкусная еда, дорогие или красивые вещи/люди, многие виды деятельности (спорт, искусство, кинематограф) и т. д. являются во многом суррогатами счастья. Это объясняется отсутствием самого субъекта сознания — эго.

В продолжение недавнего поста делимся самой статьей https://gmpnews.ru/

#ИИ #Тополь #медицина #врачевание #Харрис

В одном из июльских выпусков подкаста Сэма Харриса «Making Sense» (№ 162) гостем был Эрик Топол(ь) (Eric Topol) — кардиолог, генетик и исследователь в области цифровой медицины. Некогда он заведовал сердечно-сосудистой медицине в Кливлендской клинике (Cleveland Clinic). Поводом для прихода к Сэму Харрису послужил выход новой книги Топола — Deep Medicine: How Artificial Intelligence Can Make Healthcare Human Again (Глубокая медицина: как искусственный интеллект способен заново очеловечить здравоохранение).

Во введении Топол приводит пример новорожденного, у которого на фоне полного здоровья на третий день появились непрекращающиеся судороги, не купируемые доступными противоэпилептическими препаратами. Врачи выдвигали различные теории, однако параллельно биологические образцы направили на полногеномное секвенирование с последующим машинным анализом возможных причин припадков. ИИ нашел около 700 однонуклеотидных полиморфизмов, из которых около дюжины могли быть причиной судорог. После анализа клинической картины ИИ определил наиболее вероятную причину: мутацию в гене ALDH7A1, которая привела к пиридоксин-зависимой эпилепсии. При ней показаны высокие дозы пиридоксина и аргинина с ограничением поступления лизина. Уже спустя 36 часов после поступления пациент был выписан в хорошем состоянии.

В начале книги обсуждаются области медицины, в которых глубокое/машинное обучение, обработка больших данных и ИИ принесли наибольшие плоды. К ним относятся визуализационная диагностика (чтение снимков), гистопатология (в первую очередь иммуногистохимическая диагностика рака) и офтальмология (оценка глазного дна). В этих областях показано, что ИИ обладает более высокой (порой гораздо более высокой) диагностической точностью и в то же время большой производительностью.

Однако, как отмечает автор, это не значит, что специалисты в этих областях станут не нужны. Совсем наоборот: у них теперь появится больше времени на другую важную работу, на которую до этого не оставалось времени. И на первом месте здесь стоит разворот в сторону пациента. Показано, что общение рентгенологов с пациентами способно значительно повысить специфичность диагностики.

Другим важным аспектом, где цифровая обработка информации уже сейчас начинает приносить плоды, — запись первичных медицинских данных путем обработки голосовой информации, что в несколько раз быстрее, чем компьютерный набор (особенно если медицинский персонал не владеет навыками слепого набора).

Снятие рутинной нагрузки, где лучше справляется ИИ, позволит вернуть врача к пациенту, поскольку практически все аналитики здравоохранения и оказания медицинской помощи констатируют снижение прямого взаимодействия между врачом и пациентом, тогда как показано, что такое взаимодействие критически важно для исходов пациента. Чем более человечное, внимательное и участливое отношение со стороны медицинского персонала, тем лучше самочувствие пациента, тем легче ему принимать информированные решения по поводу своего здоровья.

Создание систем наподобие Ватсона (Watson), успешность которого в диагностике заболеваний постоянно возрастает, а также тот факт, что в 2017 г. китайский ИИ сдал экзамен на врача, свидетельствуют о том, что теоретическая подкованность машин будет только расти. С другой стороны, если ИИ смог сдать экзамен на врача, не значит ли это, что медицинское образование следует направлять не только на сугубо теоретическое обучение, но и активно включать в него гуманистические элементы. Именно в этой сфере ИИ пока гораздо слабее: даже самые мощные ИИ не способны сравняться с навыками общения 4-летнего ребенка. Этот вопрос также активно обсуждается Максом Тегмарком в его книге «Жизнь 3.0: быть человеком в эпоху искусственного интеллекта» (поиск по Мета-Ф #МаксТегмарк; см. также #Bostrom #superintelligence): задачи сестринского ухода пока практически исключительно могут решаться только усилиями человека.

С другой стороны, уровень диагностики Ватсона все равно пока не очень высокий (а киберхондрия остается большой проблемой), поэтому в сложных случаях врачи лучше справляются с диагностическими задачами, особенно если дать им достаточное время. Именно этого времени у них сейчас нет, поэтому ИИ надо направить в те области, которые смогли бы разгрузить врача, дать ему необходимое время на диагностику и общение с пациентом, чтобы в итоге улучшить исходы здравоохранения.

Вместе с тем объем медицинской информации и информации о состоянии индивидуального здоровья столь велик (особенно с внедрением гаджетов, осуществляющих непрерывный сбор такой информации 24/7), что ни один человек не справится с ее обработкой, поэтому задачи по ее обработке все больше и больше будут передаваться машинам, чтобы индивидуализировать здравоохранение и повысить качество оказываемой помощи одних людей другим людям.

#PhED #онкология #доклиника #S9 #упрощенная_разработка #ICH

Сегодня мы выпускаем раз, два, три и четыре новых видео (60 минут), посвященных вопросам доклинической разработки противоопухолевых лекарств: как низкомолекулярных соединений, так и биотехнологических молекул, включая конъюгаты «антитело — лекарство» и липосомальные и другие нанолекарства. Этот блок видео основан на руководствах Международного совета по гармонизации (ICH) S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств», 2009 г. и ICH S9 «Вопросы и ответы», 2018 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Введение в ICH S9
2. Исследования, обосновывающие доклиническую оценку
3. Доклинические данные, обосновывающие дизайн клинических исследований и продажу
4. Конъюгаты «антитело — лекарство», липосомальные препараты и нормирование примесей в противоопухолевых лекарствах

Сразу после обсуждения каждого раздела базового руководства рассматриваются соответствующие вопросы и ответы из спутникового документа S9 ВиО.

Руководство ICH S9 нацелено на облегчение и ускорение разработки противоопухолевых лекарств, а также защиту пациентов от ненужных нежелательных реакций при одновременном недопущении ненужного использования животных и других ресурсов. Руководство ICH S9 является специальным в том смысле, что оно определяет программу доклинической оценки безопасности противоопухолевых лекарств, являющуюся сокращенной по отношению к стандартным программам, описанным в руководствах ICH M3(R2) — в случае низкомолекулярных соединений и ICH S6 — в случае биопрепаратов.

Несмотря на относительную подробность руководства ICH S9, за 10 лет его применения у отрасли накопились многочисленные вопросы, которые были разъяснены в отдельном документе, изданным ICH в формате «Вопросы и ответы». Разъяснительный документ способствует дальнейшей оптимизации разработки и разумному сокращению времени, необходимому для вывода новых противоопухолевых лекарств на рынок.

Видео представляют собой цитирование руководств ICH S9 и S9 ВиО на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества доклинической разработки противоопухолевых лекарств.

#дефицит_лекарств #дефектура #ЕС #EMA #проблемная_группа #организация #документы

Проблема дефицита лекарств присуща не только России, но и другим странам и регионам, включая Европейский союз и США. Вместе с тем в ЕС и США основными причинами дефицита являются производственно-технические (например, нехватка исходных или сырьевых материалов) и регуляторные (например, проблемы с соответствием надлежащей производственной практике (GMP)), тогда как у нас на первом месте дефицита стоит избыточное ценовое регулирование, идущее вразрез с задачами охраны здоровья населения и препятствующее разработке отечественных аналогов. Тем не менее можно рассмотреть, как устроена работа с нехваткой лекарств в ЕС, поскольку многие используемые там подходы могут с легкостью быть имплементированы в России.

Во-первых, проблема нехватки лекарств в ЕС признается на самом высоком уровне. Для решения проблем доступности лекарственных препаратов в 2016 г. Европейским агентством по лекарствам (EMA) и главами лекарственных агентств (Heads of Medicines Agencies, HMA — объединение национальных лекарственных регуляторов ЕС) учреждена проблемная группа по доступности разрешенных лекарств для медицинского и ветеринарного применения (HMA/EMA Task Force on Availability of authorised medicines for human and veterinary use (TF AAM)).

В целом проблема нехватки лекарств решается на национальным уровне, однако в случае нехватки лекарств вследствие их небезопасности или если дефицит затрагивает сразу несколько государств-членов, может подключаться EMA (то есть центральный регуляторный орган ЕС). Более того, по вопросам нехватки лекарств европейская регуляторная сеть по лекарствам (т. е. EMA + национальные регуляторы + EDQM) активно взаимодействует с зарубежными партнерами.

Вся работа, связанная с дефицитом лекарств координируется вышеназванной проблемной группой. Ее ключевыми приоритетами являются:

– изучение способов минимизации разрывов цепей поставок и недопущение дефицита за счет облегчения одобрения и продажи лекарств, используя существующий регуляторный режим (например, при помощи распределения работы и сокращения времени на принятие решений по возможности);

– выработка стратегий для совершенствования предотвращения дефицитов и управления дефицитами, вызываемыми дестабилизацией цепи поставок (например, разработка указаний для компаний по репортированию дефектуры);

– стимулирование выполнения фармацевтической отраслью лучших практик по предотвращению дефектуры;

– совершенствование обмена сведениями и лучших практик между регуляторными ведомствами ЕС для повышения эффективности координации мер, принимаемых в ЕС;

– укрепление сотрудничества между заинтересованными сторонами и повышение качества доводимых до граждан ЕС сведений о проблемах с доступностью лекарств.

Проблемная группа составила программу на 2019–2020 гг. (половина программы уже выполнена). Программа предполагает формирование трех тематических групп: (1) разрешения на продажу, (2) дестабилизация цепей поставок, (3) донесение сведений/коммуникации. Первая тематическая группа принимает меры по выявлению и устранению регуляторных барьеров на этапах регистрации. Вторая группа нацелена на мониторинг дефицитов и измерения их тяжести. Третья группа предполагает совершенствование коммуникационного процесса по вопросам дефицита лекарств.

Продолжение следует...

#дефицит_лекарств #дефектура #ЕС #EMA #проблемная_группа #организация #документы

На сегодняшний день проблемная группа составила указания по выявлению и нотификации дефицита лекарственных препаратов для держателей разрешений на продажу в Союзе. Документ содержит:

– определение дефицита лекарств (дефектуры). Дефицит лекарственного препарата для медицинского или ветеринарного применения возникает, если предложение не удовлетворяет спрос на национальном уровне. При этом дефицит позволяет выявить текущую, надвигающуюся или ожидаемую дестабилизацию поставок лекарственного препарата;

– описание проблем, которые обязаны репортировать держатели разрешений на продажу;

– описание лиц, отвечающих за мониторинг и репортирование дефицита;

– указание относительно того, когда и кому нотифицировать дефицит;

– сведения, включаемые в нотификацию (уведомление).

Кроме того, для регуляторов она составила указания по надлежащей практике информирования населения о проблемах с доступностью лекарств. Документ описывает:

– тех, кто должен сообщать о нехватке лекарств;

– целевую аудиторию сообщения;

– формат и способы донесения сообщений;

– содержание информации и время ее опубликования;

– способы привлечения заинтересованных сторон к подготовке и распространению сведений;

– внутреннее взаимодействие в рамках европейской регуляторной сети лекарств;

– существующие примеры и инициативы, выполнение которых возможно в других государствах-членах.

Документ основан на анализе мер, принимавшихся государствами-членами для оценки дефицита и доведения до населения информации о нем.

Отдельное место в проблеме нехватки лекарств занимают дефектуры, обусловленные проблемами производства или качества. В связи с этим для регуляторов дополнительно составлены следующие документы:

– критерии классификации лекарственных препаратов в качестве критичных. Дефицит именно таких лекарств необходимо решать в первую очередь;

– древо решений для эскалации проблемы с национального на европейский уровень;

– вопросы, рассматриваемые во время итоговой оценки дефицита лекарственного препарата для медицинского или ветеринарного применения по причине несоответствия GMP / брака качества;

– итоговый отчет об оценке дефицита лекарственного препарата вследствие проблем производства или качества;

– ресурсы для составления терапевтических рекомендаций во время дефицита лекарственных препаратов;

– индикаторы риска дефицита лекарств (с точки зрения производства и качества).

Кроме того, EMA составило аналитическую справку по дефициту лекарственных препаратов вследствие проблем производства и соблюдения надлежащей производственной практики, а также пояснения по выработке упреждающего подхода к недопущению дефицита лекарств вследствие проблем производства и качества.

Отдельно освещается возможный дефицит лекарств вследствие Брекзита.

Наконец, EMA на своем портале публикует сведения о дефиците лекарств, зарегистрированных по централизованной процедуре. На сегодняшний день таких шесть. Кроме того, на вебсайте EMA собраны ссылки на национальные реестры дефицита лекарств государств — членов ЕС. Например, в Ирландии в качестве дефицитных признаны 168 лекарств.

Проблемы дефицита лекарств, включая вышеуказанные документы и другие материалы, собраны на отдельной веб-странице на веб-портале EMA.

примеси #канцероген #ранитидин #Зантак #Attia #Valisure #рак

Во вчерашнем выпуске подкаста Drive его ведущий Peter Attia разговаривал с CEO онлайн-аптеки Valisure, известной тем, что перед выпуском любой серии лекарства на рынок они проводят определенный спектр испытаний, чтобы убедиться в качестве продаваемой ими продукции.

Аптека стала известной благодаря тому, что именно они обнаружили генотоксичную примесь (т. е. канцероген) N-нитрозодиметиламин (NDMA) в ранитидине (оригинальный препарат — Зантак). Ранитидин — это наиболее продаваемый в мире представитель антагонистов гистаминовых H2-рецепторов, который применяется для подавления секреции соляной кислоты в желудке при различных заболеваниях/нарушениях, например язве, гастрите или изжоге. В одних только США ежегодно погашаются 15 млн. рецептов, однако реальное потребление выше, поскольку отсутствует статистика в отношении безрецептурных продаж.

NDMA в ранитидине — та же примесь, которая была найдена в валсартане и некоторых других антагонистах рецепторов ангиотензина II (поиск по Мета-Ф #валсартан). Она является вероятным канцерогеном человека по классификации ВОЗ. Категория «вероятный» присвоена потому, что исследования на людях не проводились вследствие их неэтичности. У всех изученных видов млекопитающих (грызуны, собаки, свиньи и т. п.) NDMA облигатно вызывает рак. Более того, в исследованиях канцерогенности на крысах (стандартная модель) при оценке новых веществ на способность вызывать рак NDMA используется в качестве положительного контроля, поскольку это вещество в обязательном порядке вызывает рак у грызунов.

Что важно: в ранитидине NDMA был обнаружен в миллиграммовых количествах при норме, равной примерно 15 нано(!)граммов (нг) для максимальной суточной дозы. Другими словами предельное содержание примеси было превышено примерно на 5 порядков. Следует отметить, что в случае валсартана количество примеси превышало норму (96 нг) примерно в 100–1000 раз (2–3 порядка). По расчетам FDA такое превышение нормы в случае валсартана приводило к увеличению риска рака с 1 дополнительного случая на 100 000 человек до примерно 1 дополнительного случая на 8000 человек, т. е. примерно в 12 раз. Таким образом, микрограммовое содержание примеси в валсартане приводило к повышению риска рака примерно на порядок. Каково будет повышение риска рака вследствие миллиграммового содержания NDMA в ранитидине сказать трудно, но, скорее всего, риск увеличится.

При этом следует учитывать, что валсартан — лекарство для ежедневного применения, тогда как ранитидин для курсового или периодического. С другой стороны, увеличение риска может быть нелинейным, и есть вероятность, что риск может увеличиваться суперпропорционально по отношению к нарастанию содержания примеси.

Продолжение следует…

#примеси #канцероген #ранитидин #Зантак #Attia #Valisure #рак #продолжение

Важный момент в этой истории состоит в том, что столь высокое содержание примеси — признак того, что NDMA не является т. н. производственной/технологической примесью. В случае валсартана NDMA возникал в лекарственном веществе в качестве побочного продукта синтеза, поэтому его содержание в целом было не столь высоким. В случае же ранитидина NDMA является не производственной, а родственной примесью. Другими словами, NDMA берет начало от самого ранитидина, являясь продуктом его деградации при хранении. Именно это объясняет очень высокое содержание NDMA в ранитидине.

О своих находках Valisure, начавшая работать в конце 2018 г., и обнаружившая примесь в первой половине 2019 г., сообщила американскому лекарственному регулятору (FDA) в начале лета, однако FDA не спешила с информированием общественности и была вынуждена сделать это, поскольку об обнаружении примеси сообщило Европейское агентство по лекарствам (EMA). Пресс-релиз FDA состоялся 13 сентября и в нем говорилось не о 100 000-кратном, а лишь относительно незначительном превышении содержания примеси. При этом FDA отмечала, что метод газовой хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией, с помощью которого Valisure выявила примесь, завышает содержание NDMA, поскольку пробоподготовка осуществляется при высоких температурах (до 130 гр. C).

Valisure согласилась с заключением FDA и разработала и валидировала аналитическую методику для обнаружения NDMA в ранитидине при температуре тела и в среде, имитирующей желудочное содержимое. Аптека показала, что в обычных условиях приема внутрь ранитидин разлагается с образованием генотоксичной примеси NDMA в очень больших количествах. Следовательно, любой незначительный перегрев (более 25 гр. C) ранитидина может приводить к образованию примеси. Южнокорейский регулятор воспроизвел анализ, предложенный Valisure, и пришел к таким же выводам относительно деградации ранитидина.

EMA стало напрямую сотрудничать с аптекой; все препараты ранитидина в Евросоюзе отозваны. Около 30 стран последовали примеру ЕС, включая Канаду, страны Персидского залива и т. д. В США препарат не отозван, что вызывает у научной общественности недоумения в связи с такими действиями FDA.

Valisure в свое время также обнаружила в валсартане не только NDMA (впервые эту примесь обнаружили еще до того, как аптека начала работать), но и растворитель диметилформамид (ДМФ, DMF), используемый в процессе синтеза ряда лекарственных веществ. DMF относится к растворителям 2-го класса по классификации Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH). Согласно руководству ICH Q3C(R6) растворители 2-го класса — это негенотоксичные канцерогены животных или вещества, потенциально вызывающие другую необратимую токсичность, например нейротоксичность или тератогенность. Повышенное содержание DMF в валсартане свидетельствует о ненадлежащих практиках контроля процессов производства.

Все это снова поднимает проблему контроля безопасности и качества потребительских товаров, производимых в промышленных масштабах, поскольку любые процессы синтеза несут угрозу контаминации продукции примесями либо сами продукты могут быть нестабильными и частично разлагаться с образованием токсичных соединений. Эта проблема присуща не только лекарствам, но продуктам питания, производимым с использованием различных пищевых добавок или упаковываемых в всевозможные виды пластика, а также косметике. Упаковка в дальнейшем может высвобождать т. н. экстрагируемые или выделяемые вещества (extractables/leachables), которые могут быть небезобидны с токсикологической точки зрения.

Наконец, интересно отметить, что основатели Valisure являются молекулярными биологами, решившими создать онлайн-аптеку, занимающуюся тестированием лекарств, большая часть которых является низкомолекулярными соединениями, а не клетками или макромолекулами, с которыми обычно работают биологи. Многие фармацевты и химики отговаривали основателей аптеки от подобного шага, говоря, что рыночный контроль FDA является достаточным, и что потребители не будут платить за дополнительные услуги по анализу. Однако понимание проблем в области молекулярной биологии и экстраполяция на мир низкомолекулярных лекарств не подвели Дэвида Лайта и его партнера. Данный пример еще раз показывает, что междисциплинарное мышление может приносить свои плоды для науки и общества.

#принятие_решений #компьютер #человек #вычисления #вероятность

В своей книге Algorithms to Live By: The Computer Science of Human Decisions («Жить в алгоритмах: вычислительная наука человеческих решений) ее авторы Brian Christian и Tom Griffiths на протяжении 11 часов рассказывают и доказывают, что процессы принятия решений и компьютерные вычисления очень похожи друг на друга и что мы можем значительно улучшить свои подходы к поиску информации, выбору альтернатив и принятию окончательных решений, если будем использовать методологию компьютерных алгоритмов в своей повседневной жизни.

В частности, авторы разбирают вопросы поиска работников или спутников жизни. Так, проблема поиска секретарей оказывается нетривиальной. Сложности возникают в принятии решения, когда остановить свой поиск, особенно если он потенциально неограничен. Здесь можно действовать по принципу 37 %, когда оценивается не вся совокупность кандидатов, а только часть. При таком поиске шансы найти оптимального кандидата равны 50 %. Это очень хорошая цифра с учетом того, что время поиска небезразлично для ищущего и что надо «делать работу» (дилемма «ищи или пользуйся»).

Поиск спутников жизни немногим отличается от поиска секретаря с точки зрения процесса. Все больше и больше он происходит в виртуальном пространстве, что в значительной степени позволяет улучшить шансы найти более подходящего партнера, нежели случайные встречи редких партнеров. Правильно организованный поиск и критерии достижения цели помогут не только удовлетворить биохимические предпочтения, но и позволят с большей вероятностью найти подходящего спутника жизни.

Рассматриваются в книге и ситуации оптимальности принимаемых решений в условиях неопределенности (байесовские методы работы с вероятностями). Одним из ключевых критериев авторы предлагают выбирать минимизацию сожаления по поводу несделанного или неопробованного. Хотя полностью решить эту проблему невозможно, следует поступать так, чтобы сожалеть меньше всего.

Рассматривают авторы вопросы диспетчеризации задач: сначала они предлагают делать наиболее быстровыполнимые задачи, поскольку это позволяет оптимизировать процессы, в которых выполнения задачи ждут другие люди. Если сначала делать более сложные и длительные задачи, то общее время ожидания со стороны других людей увеличивается.

Разбираются вопросы работы памяти и внимания. Оперативная память компьютера и краткосрочная память человека (внимание) работают по схожему принципу. Для успешного решения задач требуется минимальное отвлечение на другие процессы, чтобы память/внимание постоянно не переключались с одной задачи на другую, поскольку это может приводить к ошибкам/удлинению времени обработки.

Описываются также вопросы теории игр (что на уме у других), коллективной работы, случайности (когда лучше все пустить на самотек) и т. д. Довольно интересная книга, еще раз показывающая, что мы и машины не так уж и сильно различаемся, когда речь идет о решении практических задач.

#PharmAdvisor #онкология #доклиника #S9 #упрощенная_разработка #ICH

Руководство ICH S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств», принятое в 2009 г. В нем освещаются особенности доклинической разработки противоопухолевых лекарств, предназначенных для лечения пациентов с распространенным/метастатическим раком, имеющих ограниченную продолжительность жизни.

Поскольку онкологические пациенты с ограниченной продолжительностью жизни могут не требовать масштабной оценки рисков, сопоставимой с таковой для лекарств, предназначенных для применения у людей без видимых ограничений ожидаемой продолжительности жизни, доклиническая оценка может проходить в сокращенном режиме. Это отвечает интересам таких пациентов, поскольку тем самым достигается ускорение и удешевление разработки.

ICH S9 описывает условия и критерии, соблюдение которых, позволяет отклониться от стандартных требований руководств ICH M3(R2) и ICH S6(R1), которые описывают подходы к доклинической разработке (в первую очередь к оценке безопасности) низкомолекулярных и биотехнологических лекарств, и отказаться от проведения ряда исследований или сократить их продолжительность либо отложить на более поздние фазы разработки или выполнить после регистрации.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

P.S. Руководства ICH M3(R2) и ICH S6(R1) также доступны на PharmaAdvisor в #открытом доступе.

#ВОЗ #биопрепараты #технический_доклад #2019 #стандартизация #вакцины #грипп #полиомиелит

Ежегодно в октябре Экспертный комитет по биологической стандартизации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) публикует технический доклад, содержащий положения о стандартизации тех или иных аспектов разработки, производства и контроля качества, вывода на рынок и пострегистрационного контроля биопрепаратов (природные и биотехнологические белки, вакцины и другие иммунологические лекарства, препараты крови и плазмы, ткани и клетки, экстракты из живых организмов).

В недавно опубликованном 69-м докладе освещаются следующие вопросы:

Тело доклада главным образом посвящено референтным материалам (не совсем корректно называемым у нас стандартными образцами). В частности, рассматриваются референтные материалы для антибиотиков (антибиотики традиционно рассматриваются данным экспертным комитетом, а не Комитетом по фармацевтическим препаратам), для препаратов и крови и родственных веществ, клеточных и генных терапий, in vitro-диагностикумов, для стандартов, используемых при неотложных угрозах здоровью населения, и для вакцин и родственных веществ.

В пяти дополнениях описываются:

Дополнение 1: перечень рекомендаций, руководств и других документов ВОЗ, регламентирующих производство, контроль качества и оценку биологических веществ, используемых в медицине.

Дополнение 2: рекомендации по обеспечению качества, безопасности и эффективности рекомбинантной вакцины для профилактики гепатита E.

Дополнение 3: руководства по безопасной разработке и производству вакцин для профилактики пандемического гриппа человека и гриппа с пандемическим потенциалом.

Дополнение 4: руководства по безопасному производству и контролю качества вакцин для профилактики полиомиелита.

Дополнение 5: международные стандарты, референтные реагенты и референтные панели ВОЗ для биологических веществ.

В этот раз документ короче по сравнению с другими годами (вероятно, сказывается дезорганизация в Европейской регуляторной сети из-за брекзита и недофинансирование FDA), тем не менее приведены важные документы, а также сделано удобное обобщение текущих регуляторных документов.

#примеси #канцероген #NDMA #ранитидин #рак #ЕС #CMDh

На прошлой неделе Координационная группа по процедурам взаимного признания и децентрализованным процедурам — медицинское применение (CMDh) Европейского союза опубликовала Вопросы и ответы по «Сведениям о нитрозаминах для держателей разрешений на продажу». CMHh — это регуляторный орган ЕС, учрежденный фармацевтическим законодательством, призванный координировать лекарственную политику в отношении лекарств, зарегистрированных на национальном уровне на основании процедур взаимного признания и децентрализованных процедур, т. е. лекарственных препаратов, которые не подлежат регистрации Европейским агентством по лекарствам (EMA) по централизованной процедуре. С точки зрения номенклатуры таких лекарств в ЕС большинство: это в основном «старые» препараты, генерики, гибриды, растительные препараты и гомеопатия.

Опубликованный документ разъясняет требование к держателям разрешений на продажу о проведении совместно с производителями АФИ и готовых препаратов анализа своих продуктов на содержание нитрозаминов. Само требование содержится в сентябрьском документе «Сведения о нитрозаминах для держателей разрешений на продажу». Оценка должна быть завершена в течение 6 месяцев со дня опубликования извещения. Оценке подлежат все лекарственные препараты, содержащие АФИ, получаемые путем химического синтеза. Вместе с тем в виду большого числа препаратов следует использовать подход, основанный на риске, для установки приоритетов в очередности анализа. В этом смысле необходимо опираться на подходы, описанные в ICH Q9 «Управление рисками для качества» (вероятно, этот документ должен знать наизусть любой человек, занятый в производстве лекарственных препаратов и их составных материалов).

В случае выявления любого содержания этой примеси необходимо следовать требованиям ICH M7 «Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарствах для ограничения потенциального канцерогенного риска». Документ требует, чтобы содержание примеси в максимальной суточной дозе препарата (с учетом длительности его применения: от разовой, периодической до пожизненной) приводило не более чем к 1 дополнительному случаю рака на 100 000 принимающих препарат при пожизненной экспозиции.

Для обнаружения примесей необходимо использовать аналитические методики, разработанные и валидированные Европейским директоратом по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM). Помимо NDMA, необходимо вести скрининг, в частности, на NDEA, EIPNA, DIPNA, NMBA, NDBA, NMPA, также обнаруживавшиеся в сартанах. В случае необходимости внесения изменений в производственные и контрольные методы следует подать соответствующие заявления на изменение условий разрешения на продажу (включая сертификаты соответствия монографиям Ph. Eur. и мастер-файлы действующих веществ).

В документе также упоминаются потенциальные причины появления нитрозаминов в лекарствах, включая: (1) использование нитрита натрия (NaNO2) или других нитрозативных соединений в синтезе, (2) использование загрязненных сырьевых материалов (растворителей, реагентов и катализаторов) в синтезе АФИ, (3) регенерация растворителей, реагентов и катализаторов в процессе синтеза, (4) использование контаминированных исходных материалов (ненадлежащий контроль вендоров), (5) перекрестная контаминация от перекрестно протекающих процессов синтеза, (6) деградация исходных материалов, промежуточных продуктов или лекарственных веществ (как в случае ранитидина), (7) использование определенных видов упаковки (отмечена контаминация готового препарата, упакованного в блистер; по мнению держателя разрешения на продажу, покрывающая фольга, содержащая нитроцеллюлозный праймер могла прореагировать с аминами в чернилах с образованием нитрозаминов, которые могли быть перенесены в препарат при определенных условиях упаковки) [следует обратить внимание, что в России на сегодняшний день оценка влияния упаковки лекарства на качество препаратов не проводится].

Документ еще раз позволяет убедиться, насколько важны глубокое понимание промышленных процессов синтеза и последующей обработки, их анализ и контроль для обеспечения качества не только лекарственных препаратов, но и любой другой потребительской продукции. У нас же, к сожалению, ничего подобного пока не планируется.