#UK #MHRA #сборы #пошлины #лекарства #научное_консультирование

Начал переводить Регламенты о лекарствах (препараты для медицинского применения) (сборы) от 2016 г. Это нормативно-правовой акт Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии, устанавливающий размер сборов и пошлин, уплачиваемых разработчиками, производителями, дистрибьюторами держателями разрешений на продажу лекарств для медицинского применения за научное консультирование, инспектирование, экспертизу и т. д.

Документ устанавливает принцип взимания платы за реальные трудовые затраты при выполнении британским регулятором (MHRA) соответствующей работы, то есть на основании размеров сборов можно понять, насколько сложен и трудоемок конкретный процесс, например экспертиза лекарственного препарата, содержащего новое действующее вещество, воспроизведенного препарата, выдача разрешения на производство или научное консультирование по доклиническим аспектам.

Дифференциальное взимание платы проработано столь детально, что документ занимает 80 страниц текста (в России соответствующий раздел Налогового кодекса занимает от силы пару страниц), включая детализацию случаев, когда плата может быть снижена, отсрочена или отменена.

Все сборы разделены на два основных вида: капитальные и регулярные. Капитальные сборы уплачиваются за однократное действие регулятора: например, экспертизу, лицензирование, инспектирование или консультирование. Регулярные сборы уплачиваются ежегодно для поддержания разрешений на продажу (регистраций), разрешений на производство или импорт (лицензий) и др. в действительном состоянии, чтобы регулятор мог компенсировать свои затраты на постоянный мониторинг соблюдения условий разрешений.

Из интересного:

– выдача разрешения на продажу лекарственного препарата, содержащего новое действующее вещество, когда UK является референтным государством-членом, стоит £121 664 (курс фунта стерлингов сегодня 80,5 ₽, стоимость такой регистрации в рублях равна 9,8 млн.)

– выдача разрешения на продажу воспроизведенного лекарственного препарата, когда UK является референтным государством-членом, стоит £15 659 (1,25 млн. ₽)

– перевод с рецептурного статуса на безрецептурный — £11 992 (1 млн. ₽)

– выдача разрешения на производство — £3143, на оптовую торговлю — £1803 (оборот превышает £35 000 в год)

– выдача разрешения на проведение клинического исследования — £3060

– выдача разрешения на продажу лекарств в интернете — £100

– внесение изменений (в зависимости от сложности и др. условий) от £277 до £36 724

– научное консультирование: только качество или только безопасность — £2201, клиническая разработка — £2763, все вместе — £4487. Также предусматривается консультирование по вопросу рецептурного статуса (до £3624), вопросам рекламы лекарства — £2201, фармаконадзора — £3061, вопросам маркировки и листка-вкладыша — £2201, регуляторное консультирование — £2763, по другим вопросам (клиника, производство и др.) — £4451

– плата за возможность дать устные объяснения по замечаниям экспертов в рамках процедуры выдачи разрешения на продажу (процедуры регистрации) составляет £10 000. Сумма полностью возмещается, если заявитель успешно снимет все замечания и препарат будет одобрен

– выездные инспекции (GMP, GCP, GVP): £2655 за первый день, далее по £1328 за каждые 3,5 часа (половина рабочего дня одного инспектора); камеральные инспекции — £1863 в день. Проезд и проживание компенсируются отдельно

Ежегодные платежи за поддержание разрешения на продажу от £76 (гомеопатия или традиционный растительный препарат) до £9710 (новое действующее вещество), за поддержание разрешения на производство — £468. Плата за поддержание разрешения на импорт зависит от объема импорта, колеблясь от £130 до £155 742 в год.

Важно, что Регламенты предусматривают возможность полного освобождения от уплаты любых сборов по решению регулятора, если это в интересах здоровья населения, как в случае дефицитных препаратов. Также предусмотрена система скидок и отсрочек для предприятий малого и среднего бизнеса. Кроме того, действует система возмещений в случае отзыва заявлений о выдаче разрешений, в том числе если отзыв произошел во время экспертизы.

В целом очень интересный документ, позволяющий увидеть затратную и финансовую составляющие работы системы регулирования лекарств в ЕС/UK. В других государствах — членах ЕС ситуация схожая.

#PharmAdvisor #PhED #биопрепараты #банк_клеток #клеточная_линия #Q5D #ЕАЭС #ICH

Руководство ICH Q5D «Получение и установление характеристик клеточных субстратов, используемых в производстве биотехнологических/биологических препаратов» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5D «Получение и установление характеристик клеточных субстратов, используемых в производстве биотехнологических/биологических препаратов», принятое в 1997 г. В нем освещаются требования, предъявляемые к созданию клеточных линий, формированию #банков клеток, установлению их характеристик и испытаниям в целях наработки клеточных субстратов для биосинтеза биологических молекул, используемых в качестве лекарственных веществ в составе лекарственных препаратов. Клеточные субстраты используются для получения большинства терапевтических биомолекул, поэтому создание и поддержание банков клеток и получение клеточных субстратов являются одними из самых критичных стадий биотехнологического производства.

ICH Q5D содержит принципы, лежащие в основе создания и испытаний клеточных субстратов для производства лекарственных препаратов для медицинского применения. Хорошо документированная разработка и всесторонние испытания позволяют подтвердить качество сформированного банка клеток и доказать возможности компании производить лекарственный препарат высокого воспроизводимого качества на постоянной основе. Несмотря на то что документ принят 22 года назад, его актуальность не только не снижается, но и повышается в связи с увеличением роли биотехнологий в медицине. Это одно из главных регуляторных руководств в медицинской #биотехнологии.

Руководство ICH Q5D вошло в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 1, что отражает его значимость), поэтому открытый доступ к тексту поможет в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза и подготовке заявлений о регистрации, в том числе и потому, что переводе главы 1 были допущены некоторые неточности, которые могут искажать смысл требований, приведенных в документе ЕАЭС.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#лекарства #регуляторика #ЕС #последовательность #системность #предсказуемость #работа_с_проблемами

Пока наши высокопоставленные чиновники рассказывают о планируемых новшествах, многие из которых являются либо неожиданными, либо ожидаемыми, но сформулированными за закрытыми дверями без широкого общественного обсуждения, сырыми/непроработанными, Европейская комиссия опубликовала информационные материалы по результатам очередного, 83-го (!) заседания Фармацевтического комитета (Human Pharmaceutical Committee).

Комитет учрежден в 1975 г. (Решение Совета Европы 75/320/EEC) и собирается 2 раза в год. Задача комитета состоит в рассмотрении всех вопросов, касающихся применения фармацевтических нормативно-правовых актов, поднимаемых его председателем как по его собственной инициативе, так и по запросу представителя государства-члена, а также любых других вопросов в области лекарственных препаратов, поднимаемых его председателем как по его собственной инициативе, так и по запросу представителя государства-члена.

Европейская комиссия обязана консультироваться с Комитетом при подготовке проектов законов в области лекарственных препаратов и, в частности, при рассмотрении всех поправок к действующим законам (директивам, регламентам и решениям).

На последнем заседании, состоявшемся 11 июля, рассматривались:

– вызовы и затруднения действующего фармацевтического законодательства в свете новых достижений научного и технического прогресса (машинное обучение, ИИ, данные реального мира, редактирование генома, etc.), орфанные и детские лекарства (продолжается оценка правоприменительной практики)

– лекарственные препараты передовой терапии (ЛППТ): подготовлен проект руководств по GCP для ЛППТ (будет отдельный пост)

– очередное обсуждение в рамках STAMP (безопасный и своевременный доступ пациентов к лекарствам). Основный обсуждаемый на протяжении ряда заседаний вопрос — перепрофилирование изученных и одобренных лекарств на новые мишени/показания

– начался опрос среди государств-членов (инициатор — Бельгия) по терапевтическому применению бактериофагов. Обсуждаемые вопросы: подпадают ли БФ под определение лекарства, если подпадают, то требуют ли они регистрации или возможен их вывод из сферы применения общесоюзного фармацевтического законодательства; как работают уполномоченные органы в сфере ГМО с продуктами БФ, которые подвергаются генетической модификации; в каком режиме проводятся клинические исследования и др.

Такой систематизированный подход к рассмотрению проблем, изучению текущей практики в государствах-членах, рассмотрению поступающих предложений, последующей выработке проектов документов и их активное открытое рассмотрение с привлечением всех заинтересованных сторон и взвешенный учет мнений вносит существенный вклад в устойчивость систему регулирования лекарств в ЕС.

#GCP #ATMP #гены #клетки #ткани #ЕС #клиника #регуляторика

На 83-м заседании Фармацевтического комитета Европейской комиссии (см. вчерашний пост) был представлен проект руководств по надлежащей клинической практике в отношении лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMP; клеточные разновидности ЛП передовой терапии в России необоснованно и неправильно называют БМКП). Еще в 2007 г., принимая регламент о лекарственных препаратах для передовой терапии (№ 1394/2007), европейский законодатель определил, что эта категория лекарственных препаратов требует особых подходов к соблюдению надлежащей клинической практики (GCP) при проведении клинических исследований ЛППТ, поэтому на Европейскую комиссию была возложена обязанность составить отдельное руководство по GCP для ЛППТ.

Спустя 12 лет Европейская комиссия наконец выработала проект документа. Столь длительный срок потребовался регуляторам для того, чтобы понять в чем состоят отличия ЛППТ от других лекарств с точки зрения GCP и для согласования и гармонизации GCP-требований, которые должны предъявляться к ЛППТ, между государствами — членами ЕС.

Представленный проект документа оказался достаточно лаконичным — всего 15 страниц, в отличие от руководств по GMP ЛППТ, которые занимают 90 страниц. Кроме того, проект руководства по GCP является комплементарным по отношению к базовому документу GCP — ICH E6(R2) и другим документам, составляющим свод указаний по GCP. Тогда как руководства по GMP ЛППТ создают альтернативный административный GMP-режим производства и испытаний для ЛППТ.

Наконец, документ по меньшей мере наполовину является регуляторным, а не процедурным, поскольку уделяет много внимания вопросам производства, доклинических исследований, использованию плацебо и т. п., нежели GCP-специфичным аспектам, как например мониторингу, работе с исследуемым лекарственным препаратом или процессу информированного согласия. Вместе с тем это объяснимо высокой универсальностью принципов GCP применительно к регулированию клинических экспериментов, в связи с чем потребовался лишь небольшой документ, разъясняющий некоторые специфичные аспекты. С другой стороны, документ пока не принят в окончательной редакции, поэтому он может претерпеть изменения.

#Upheaval #кризис #государства #Diamond #Harris

Несколько месяцев назад на подкаст Making Sense Сэма Харриса приходил Джаред Даймонд (Jared Diamond), являющийся одним из выдающихся американских мыслителей современности. Интересно, что профессиональная карьера Даймонда началась с физиологии, перешла в эволюционную биологию, далее биогеографию. Сфера его интересов — нынешние проблемы, которые стоят перед разными странами и миром в целом. В своей последней книге Upheaval: Turning Points for Nations in Crisis (Потрясение: поворотные моменты для наций в состоянии кризиса) автор на примере 7 наций/стран описывает, как те столкнулись с экзистенциальными кризисами и какой ценой и как решали их. Такими нациями являются:

(1) Финляндия, экзистенциальный кризис для которой возник в 1939 г. из-за угрозы быть аннексированной СССР, но благодаря национальному единству и четкой стратегии она осталась независимой, хотя это ей дорого далось. Чтобы сохранить суверенитет стране пришлось непрерывно доказывать восточному соседу, начиная со Сталина, что страна не представляет угрозы, хотя де факто она может являться плацдармом для вторжения с северо-запада. В этот период пусть страна и сохранила независимость и даже признавалась либеральной демократией, она была вынуждена принимать недемократические и антилиберальные меры в отношениях СССР: покупала некачественную советскую технику (была даже шутка про западные кабриолеты и бездонные москвичи: отсутствие дна у москвича считалось удобством, поскольку можно было толкать постоянно ломавшуюся машину ногами), отказывалась от осуждающей риторики и т. д. Сталин даже удостоил руководителей Финляндии той эпохи комплиментами по поводу их комплаентной внешней политики. Национальная идея страны строилась вокруг необходимости независимости, что требовало повсеместной финляндизации для сохранения финского языка и либеральных ценностей. Страна при поддержке западных соседей сделала рывок и из аграрной страны стала индустриально развитой; страна лишилась Карелии и после II Мировой войны на нее больше никогда не претендовала.

(2) Индонезия, которая де юре не существовала до 1949 г. (падение колониального правления Нидерландов), а де факто не была инкорпорирована до 1910 г. Основной кризис для страны возник на этапе выбора направления развития: коммунизм или капитализм. Коммунистический переворот был успешно подавлен военными, по итогам которого установился авторитарно-тоталитарный режим с запретом Коммунистической партии Индонезии и убийством около 500 000 ее сторонников — собственных граждан. Этот аспект истории до сих пор не преподают в Индонезийских учебных заведениях, тогда как до сих пор отдается дань памяти 7 генералам, погибшим при подавлении переворота. Авторитарный правитель генерал Сухарто, правивший на протяжении 30 лет, известен своим высказыванием, что он является чуть ли не единственным человеком, понимающим чаяния 260-миллионной нации, и что сами люди не способны управлять собой. В этот период страна была поражена невиданной коррупцией, причем основными ее зачинщиками были члены семьи генерала. Вместе с тем за это время в целом удалось создать индонезийскую нацию, распространить индонезийский язык (bahasa Indonesia — один из самых простых языков в мире, сносно говорить на котором можно научиться за несколько месяцев [см. также #языки]), расширить территории.

(3) Республика Чили, пережившая с 1970 по 1987 гг. неожиданный для всех режим Аугусто Пиночета, пришедшего к власти в результате антикоммунистического военного переворота. В результате левого крена в 1960-е годы, который поддерживался половиной страны, но не поддерживался другой половиной, страна начала быстро двигаться по пути коммунизации, однако военный переворот не просто прервал это движение, но и пошел гораздо дальше: левые движения были запрещены, а их последователи посажены в тюрьмы или убиты. Все ожидали, что правление военных будет временным, но это не оправдалось. Пиночет создал мощную спец. службу, которой все было дозволено и которая этим активно пользовалась, в том числе пытая (и придумывая новые пытки) и убивая любых людей, которые ей не нравились. Врагов режима Пиночет преследовал не только дома, но и за рубежом, устраивая террористические акты в странах Южной Америки, Европе и США. На все руководящие должности, включая все вузы страны, назначались люди из соображений лояльности Пиночету. Режим пал из-за экономических проблем, с которыми столкнулась страна, не способная адекватно реагировать на внешние угрозы и вызовы. Чилийцы тяжело переживают свое наследие, некоторые до сих пор оправдывают Пиночета, хотя общие настроения сильно изменились, когда были выпущены узники режима, начавшие рассказывать о пережитых ужасах.

#Upheaval #кризис #государства #Diamond #Германия #Япония #Австралия

(4) Германия (ФРГ), которая осознала, что вина за ужасы фашизма лежит не на отдельных личностях (кстати, один из наиболее сильных на сегодняшний день подходов к анализу исторических событий отрицает главенствующую роль личности в истории; скорее, исторические события являются результатом комплексного влияния различных событий и ситуаций, включая настроения, ожидания и готовность различных групп людей к соответствующим изменениям, на фоне которых могут выделяться отдельные личности), а на (практически) всей немецкой нации. Это осознание, принятие вины и раскаяние произошли в эпоху правления Вилли Брандта, который известен тем, что в Польше упал на колени перед поляками и публично покаялся в содеянном немецким народом. Также в период его правления ФРГ приняла потерю немецкой территории и решила двигаться дальше, развиваться и ждать возможностей для улучшения/изменения ситуации, которая представилась в конце 1980-х, когда началось падение восточных режимов. Такая политика позволила заслужить прощение и двигаться дальше, а также осознать территориальные особенности Германии, находящейся в центре Европы, т. е. уязвимость со всех фронтов в случае попыток агрессии в определенном направлении.

(5) Далее Даймонд рассматривает Японию эпохи Мейдзи (1853–1912). Это период осознания японцами своего технологического отставания от западных держав и принятия решения об ускоренной модернизации по западному образцу, чтобы не пасть жертвой аналогично ряду провинций Китая. В это время происходит активное заимствование правовых моделей управления государством и гражданским процессом, технологически усовершенствования. При этом благодаря широкому процессу обсуждения получилось, с одной стороны, внедрить современные подходы, а с другой стороны, сохранить ряд исконно японских особенностей, включая письменность. Сначала Япония была на правах «младшего брата», которая в отношениях со странами Запада ущемлялась в правах, однако быстрое продуманное развитие страны в политическом (либеральная демократия), экономическом (капитализм), технологическом (научный подход) и военном направлениях давали свои плоды. Япония вела себя осмотрительно и использовала все шансы для своего укрепления. Победа над Россией в 1905 г. представила Японию как самостоятельную сильную державу, с которой все стали считаться. Далее начались успешные завоевания окружающих территорий для расширения ресурсной базы. Однако то, благодаря чему Япония смогла преодолеть отсталость — критическое мышление, осознание отставания, умение правильно использовать выпадающие шансы, — было утрачено в период Второй мировой: в частности, игнорировались рекомендации военных экспертов, которые предупреждали о несопоставимости военных возможностей Японии и США. Новому поколению политиков и военных, выросших на триумфах государства, казалось, что страна непобедима, поэтому они одновременно начали боевые действия по многим фронтам, что в итоге привело сокрушительному поражению и утрате почти всего, что было завоевано.

Даймонд уделяет Японии больше внимания (2 главы), в т. ч. потому, что его жена — этническая японка. В частности, он рассматривает три современные проблемы Японии: (1) непризнание японской агрессии в период Второй мировой и выставления себя в качестве жертвы, что до сих пор не позволяет наладить отношения с Кореями и Китаем; (2) восприятие исключительности своей нации, что сильно ограничивает миграцию, в результате чего Япония не в состоянии восполнить стремительно сокращающиеся трудовые ресурсы; (3) сильная дискриминация женщин, которые рассматриваются исключительно в качестве инструмента рождения и воспитания детей, а также заботы о пожилых родителях мужа (помимо собственных детей женщины), что ведет к нежеланию японок выходить замуж и заводить детей, а также к невозможности замужних японок вернуться на рынок труда. Последние два фактора привели к сильному сокращению рождаемости, что, однако, может быть не так плохо для почти 130-миллионной нации, которая вынуждена полагаться на импорт продовольствия и других ресурсов. Сокращение населения до 80–100 миллионов может быть не так плохо и не означает снижение роли Японии на мировой арене. Так, в самой крупной стране ЕС — Германии — всего 80 млн. жителей, но это не говорит о незначимости этой страны. Большая численность населения не является неоспоримым преимуществом.

#Upheaval #кризис #государства #Diamond # Австралия #США

(6) Австралия пережила кризис, когда после окончания Второй мировой войны стало понятно, что Соединенное Королевство (СК) ослабло и само нуждается в помощи, поэтому рассчитывать на бывшую метрополию не приходится. До этого Австралия позиционировала себя в качестве СК на выезде: полными правами обладали только люди с британскими корнями, даже европейцам из других стран чинили препятствия в миграции в страну. Жители стран Азии вообще мыслились в качестве недолюдей, которых можно было ущемлять в правах. Однако отсутствие поддержки со стороны СК в итоге привело к осознанию необходимости налаживания экономических и культурных связей с соседями, в результате основным экономическим партнером страны стала Япония, за ней — другие страны Азиатско-тихоокеанского региона. Высока миграция со всех уголков мира, но преобладают страны Азии, которые теперь, к примеру, составляют до 70–80 % студентов вузов. Благодаря этому Австралия смогла стать развитой экономикой, либеральной демократией и обеспечить высокий уровень жизни своих граждан.

(7) Семерку рассматриваемых стран завершают США. Даймонд описывает многочисленные преимущества, которые имеет эта страна для устойчивого развития (география, ресурсы, удаленность от большинства театров боевых действий, иммиграция высококвалифицированных кадров, сменяемость правительства, децентрализация и т. п.), однако основной посыл повествования: нация находится в кризисе, причем американское общество в большинстве своем отрицает его существование. Основными проблемами страны являются (1) неравенство в избирательных правах (что превращает страну в квазидемократию), (2) сильная поляризация общества, (3) выраженное социально-экономическое неравенство. Первое проявляется в ограничении возможностей для голосования национальным и этническим меньшинствам (различные препоны для регистрации на избирательных участках, джерримендеринг, перманентное лишение права голоса в случае уголовного преступления без права восстановления), недостаточный учет числа голосующих, голосование в рабочий день и т. п. Сильная поляризация общества, включая политические партии, началась в середины 90-х и достигла пика с избранием Д. Трампа, в результате практически невозможно достичь какого-либо консенсуса не только по важным, но даже второстепенным вопросам.

Выраженное социально-экономическое неравенство также ведет к неблагоприятным исходам, поскольку культивирует бедность и нищету, возможность разорения при простом заболевании; высока стоимость образования и т. д. На любые попытки внедрения социальных благ навешивается ярлык социализма/коммунизма, что вызывает у людей правых взглядов предельное раздражение и отвергается, хотя всеобщее здравоохранение и образование, гуманное обращение с заключенными показали благоприятные исходы в странах Западной Европы. На содержание тюрем страна тратит до 4 % ВВП. В них сидят не только «настоящие» преступники, но и ненавистные некоторым белым американцам ни в чем невиновные или виновные в легких правонарушениях этнические африканцы и латиноамериканцы.

Последняя глава книги посвящена проблемам мира, из которых Даймонд останавливается на проблемах неравенства, изменений климата (отвергаемых рядом политиков США, которые сейчас обличены властью) и ограниченности ресурсов, т. е. невозможности создать одинаковые для всех 7,5 млрд. человек, живущих на планете (число может достичь 9 млрд. в ближайшее время), таких же условий, в которых живут США или Западная Европа, а значит будут сохраняться условия для конфликтов, страданий, несчастья и неудовлетворенности. Изменения требуют достижения консенсуса и координированного подхода.

#UK #MHRA #клиника #статистика #фаза_I

В отличие от России, в которой официальной статистики по КИ нет (однако спасибо команде ТгК «Полный доступ», которая регулярно постит сводки, уполномоченный орган Соединенного Королевства (UK) — Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров (MHRA), в числе прочего, предоставляет регулярную описательную статистику по проводимым и проведенным клиническим исследованиям.

Свежая статистика описывает ситуацию с апреля по август 2019 гг., а также содержит ретроспективные данные с 2007 г.

Что видно из статистики и что в ней интересного:

Ежегодно в UK инициируется 900–1100 клинических исследований, что свидетельствует о высокой привлекательности их рынка КИ, а также инновационной ориентированности этой области науки. Ежемесячно разрешение выдается на 60–90 КИ.

В структуре разрешений большое число занимают исследования, впервые проводимые на человеке (ВПЧ, FIH), и другие исследования I фазы (ФК, ФД, диапазон безопасных доз), это еще один признак инновационности, поскольку испытаниям подвергаются большое число новых молекул. У нас же эти исследования почти не проводятся (необоснованный запрет для иностранцев [так ни в США, ни в ЕС такого запрета нет], очень низкая эффективность ранней разработки собственных молекул).

Следующее, что бросается в глаза: высокая доля (до 15–20 %) некоммерческих исследований, т. е. КИ, спонсорами которых выступают академические учреждения, консорциумы исследователей или крупные группы пациентов для проверки реальной эффективности либо для оценки свойств в орфанных сферах, которые не интересны коммерческим разработчикам. Некоммерческие разработчики проводят исследования, в первую очередь, из гуманитарных и научных соображений.

Львиную долю КИ составляют исследования II фазы, тогда как исследований III фазы меньше (но именно среди КИ III фазы преобладают некоммерческие исследования, что логично). Опять же это согласуется с нашими знаниями о том, что основная часть лекарств проваливается на II фазе (неспособность показать влияние на мишень).

С другой стороны, наметилась тенденция снижения числа раннефазных исследований, что может объясняться (согласно публикациям в Nature Reviews Drug Discovery) повышением эффективности скрининговых и доклинических испытаний, позволяющих еще до выход на клинику отсечь неспособные стать лекарством (non druggable) вещества.

В завершение приводится статистика по экспертизе заявлений на КИ (CTA). Научная экспертиза в среднем длится 15–25 дней (до 35 дней), на принятие административного решения затрачивается дополнительные 10 дней (в среднем). В 10–25 % случаев КИ (в зависимости от фазы) получает разрешение сразу, в остальных случаях выставляются замечания. Время, отводимое на экспертизу по замечаниям в среднем 10 дней.

#бевацизумаб #Авастин #ранибизумаб #Луцентис #Рош #Новартис #конкуренция #офтальмология

Спор о возможности применения бевацизумаба в офтальмологии (вместо его более дорогого терапевтического аналога ранибизумаба) ведется давно. На одной стороне медицинское сообщество, ведомства по оценке медицинских технологий (Health Technology Assessment bodies) и ведомства по защите конкуренции, на другой — фармацевтические компании, пытающиеся защитить свои доходы и ищущие научные аргументы невзаимозаменяемости авастина и луцентиса.

Характерно, что лекарственные регуляторы стояли как бы в стороне, особо не вмешиваясь, но именно на них многие оглядывались, чтобы решить проблему по существу. В связи с этим в сентябре 2018 г. Верховный суд Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии обязал Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров (MHRA) высказать свою позицию по этому вопросу. Верховный суд велел MHRA ответить на следующий вопрос: является ли приготовление бевацизумаба процессом, выходящим за пределы того, что разрешено для лекарственного препарата, переходя границу применения не по назначению (off-label), т. е. превращается ли приготовленный бевацизумаб в незарегистрированный новый лекарственный препарат.

19 сентября 2019 г. MHRA (которое, кстати с 23 сентября возглавляет June Raine, очень умный и интеллигентный человек, выдающийся эксперт, два срока возглавлявшая Комитет по оценке фармаконадзорных рисков EMA и безусловно достойный, пусть и временно, этого поста) наконец составило свое видение. Агентство отмечает, что европейское законодательство (Директива 2001/83/EC и ее подзаконные акты, национальные транспозиционные положения) определяет правила вывода лекарственных препаратов на рынок и производства таких препаратов, тогда как применение (в т. ч. off-label) находится вне сферы его применения и не контролируется регуляторами.

[В ФЗ-61 необоснованно указано, что обращение включает применение, поэтому если следовать букве данного конкретного закона, то off-label применение у нас не разрешено, с другой стороны применение в ФЗ-61 практически не урегулировано, однако оно оттуда должно быть вообще исключено, равно как и из Соглашения о единых принципах обращения лекарств в ЕАЭС, ибо регулированием применения должно заниматься само медицинское сообщество.]

Агентство далее продолжает, что приготовление бевацизумаба не делает его незарегистрированным, поскольку он не выводится на рынок. Такое приготовление и дальнейшее применение по незарегистрированному показанию в офтальмологии подпадает под определение применения off-label, что является разрешенной законом практикой в Соединенном Королевстве (и остальном ЕС), при этом вмешательство регулятора не требуется, поскольку законодательство о регулировании лекарств не нарушается. Под off-label в целом понимается применение зарегистрированного препарата по незарегистрированному показанию, введение по незарегистрированному пути или в другой дозе (с другим режимом дозирования) либо применения в незарегистрированной популяции.

Вместе с тем приготовление должно проводиться в соответствующих условиях, подлежащих лицензированию на основании медицинского или аптечного законодательства либо в рамках GMP (компоновка/assembly).

Таким образом, с регуляторной точки зрения препятствий для применения бевацизумаба в Соединенном Королевстве нет, однако этот вопрос также находится на рассмотрении Европейского суда, который начнет рассмотрение по существу в ноябре 2019 г.

#семинар #разработка #стандарты #регуляторика #CSA #ExacteLabs

Приглашаем всех интересующихся и сочувствующих принять участие в четвертой (решили добавить порядковый номер, потому что уже можно, как нам показалось) научно-практической конференции, которую организуем мы (Центр научного консультирования, ЦНК) вместе с нашими друзьями — Экзактэ Лабс, одним из ведущих лабораторных центров в стране. Научной — потому что мы будем освещать проблемы с научной точки зрения, практической — потому что сосредоточимся на практических проблемах, конференции — потому что это будет не отчетный концерт наших компаний, а мероприятие с участием других специалистов нашей отрасли.

Дата конференции: 17–18 марта 2020 года.

Конференция будет посвящена наиболее острым вопросам в сфере разработки, испытаний и регулирования лекарственных препаратов в ЕАЭС, в частности качеству и биодоступности воспроизведенных препаратов (планируем, что это будет один день), а также практическим аспектам экспертизы по стандартам EMA/FDA и ЕАЭС: в этот день мы планируем предметно проанализировать и разобрать экспертные отчеты EMA и FDA, чтобы показать, как проходит экспертиза у них и к чему мы стремимся (или должны стремиться). Здесь же попытаемся показать преимущества регуляторного консультирования в ускорении регистрации.

Кроме того, я планирую осветить тему ИИ и машинного обучения в разработке лекарств (накопилась некоторая масса научных статей, которые я хочу проанализировать скомпоновать и представить), а также, если получится, немного остановиться на концепциях druggability, developability и manufacturability, т. е. характеристики вещества определяющие его (не)способность стать лекарством, быть разработанным и производиться в промышленных масштабах. Очевидно, что чтобы стать лекарством, вещество должно обладать всеми этими характеристиками.

Мы думаем, что участие в нашем ежегодном мероприятии будет полезным и продуктивным для участников и позволит совместными усилиями продвинуться на пути к главной социальной цели мероприятия, состоящей в получении пациентами безопасных, эффективных и качественных лекарств, наилучшим образом удовлетворяющих их нужды. Вложенные средства должны окупиться сполна. В этот раз, как и в прошлые, мы представим уникальный материал, который раньше нигде не представляли.

Обещаем сделать мероприятие интересным и полезным для практической работы!

#наука #фальсификация #мошенничество #мировоззрение #псевдонаука

В связи с возрастающими атаками на науку решил изучить сегодняшнее видение науки людьми, занимающимися философией науки. Одно из наиболее популярных произведений в этой области по оценкам Audible.com — книга Ли МакИнтайра (Lee McIntyre) The Scientific Attitude: Defending Science from Denial, Fraud, and Pseudoscience («Научный подход: защищая науку от отрицания, мошенничества/фальсификации и псевдонауки»). Философ и ученый МакИнтайр на протяжении 10 часов излагает свою позицию того, где проходит граница между наукой и остальными видами мировоззрения и взаимодействия с миром.

Наука — это взаимодействие эмпирическое (хотя оно, безусловно, имеет глубокие теоретические предпосылки), основанное на доказательствах и безоэмоциональной взвешенной их оценке, принятии или отвержении и исправлении своих действий на основании скорректированного подхода. Наука критична и самокритична, принимает все имеющиеся доказательства для их синтеза.

Вместе с тем люди эмоциональны, склонны иногда чрезмерно рьяно защищать свою позицию (заложенное эволюцией иногда избыточное качество), что может препятствовать развитию наших знаний и науки, однако открытость для критики — хороший инструмент для работы с этой проблемой.

В отличие от псевдонауки (гомеопатия, психоанализ) наука не избирательна в отношении доказательств и открыта для полного пересмотра при получении фактов, которые противоречат базовой гипотезе/теории (например, переход от ньютоновской к эйнштейновской теории гравитации), тогда как гомеопатия или психоанализ не способны объяснить ряд критичных явлений/событий, поэтому просто их игнорируют.

Отрицание науки (например, некоторыми агрессивными антипрививочными активистами) выглядит слабо потому, что они не предоставляют альтернативной объяснительной теории, а просто отрицают факты, особенно когда речь идет о статистических событиях или сложных биологических взаимодействиях, в которых сложно убедиться воочию. Любая последовательная аргументация просто игнорируется, что сильно осложняет возможности ведения с ними споров, используя научный инструментарий.

Наконец, людям, работающим в «настоящей» науке не чуждо мошенничество для излечения различных выгод и благ. Одним из известнейших случаев в современной биологии и медицине является подделка данных о лечение болезней сердца стволовыми клетками, когда группа ученых долго подделывала результате, однако все в итоге вскрылось в рамках перепроверки результатов другими исследователями. Этим и хороша наука (добросовестная наука): она критична и самокритична, что позволяет ей очищаться от мошенничества, так и заблуждений. Пример обратного: «открытие» (из-за элементарных ошибок в расчетах) британским астрономом новой планеты; перед большой пресс-конференцией ученый обнаружил ошибку и перед слушателями объявил, что он допустил школьную ошибку в расчетах и никакой планеты нет. Ему аплодировали стоя за смелость и укрепления духа научного подхода.

Вместе с тем науке нельзя дать четкое определение и строго отграничить, к примеру, от этики, философии, религии. Безусловно, есть отличительные признаки, но возникают пограничные ситуации, которые могут вызывать затруднения. Развивается и аппарат касательно того, что и когда считать наукой. В частности, социальные науки перешли из категории «псевдо» (таковыми их называл Поппер из-за невозможности фальсификации [философского подхода проверки правильности теории]) в категорию истинных, став полноценными проверяемыми теориями с развитой системой экспериментирования и систематизации и исправления ошибок.

Книга интересна и полезна для тех, кому нужны дополнительные сильные аргументы в споре с людьми, отрицающими, подделывающими науку или занимающимися псевдонаукой.

#GMP #Россия #ЕС #производство #лицензирование #проблемы #гильотина #Фризиум

В своей статье в специальном номере GMPNews: GXP «Лекарственные средства и надлежащие практики» (осень 2019 г.) мы сравнили системы контроля производства (лицензирование) и GMP лекарственных препаратов, действующие в ЕС и России. Несмотря на некоторое движение вперед (включая копирование основных правил GMP ЕС), у нас сохраняются существенные проблемы в этой сфере, особенно в сфере регулирования лицензирования, сопоставимости инспекционных подходов к зарубежным и отечественным производителям, инспектирования производителей активных фармацевтических ингредиентов и вспомогательных веществ, а также исследуемых лекарственных препаратов, изучаемых в клинических исследованиях.

Отдельной большой проблемой является отсутствие связи между регистрацией (выводом на рынок) и разрешением производства/GMP в России (обусловлено неверным/избыточным определением понятия «обращение лекарственных средств»), что вызывает ненужные затруднения и ломает логику системы.

Эти вопросы и свои мысли по поводу решения существующих проблем с регуляторной точки зрения мы и рассматриваем в статье.

Кроме того, в статье (в конце) мы затрагиваем:

(1) вопросы регуляторной гильотины: исключения тех требований, которые были бы абсолютно безболезненны для качества, безопасности и эффективности лекарств в стране и которые обусловлены исключительно бюрократией и советским подходом к регулированию лекарств (прежде всего во время экспертизы)

(2) кратко останавливаемся на том, как в Европе решается вопрос доступности некоторых лекарств, которые не производятся в промышленном масштабе или не зарегистрированы в ЕС.

Реферат статьи:

В России/Евразийском экономическом союзе предпринимаются активные попытки внедрить правила надлежащей производственной практики для лекарственных препаратов, которые получают пациенты в нашей стране. Нельзя не заметить положительные изменения в этой сфере, происходящие в настоящее время и связанные с началом использования европейских правил. Вместе с тем переход к гармонизированным с европейскими правилам нельзя признать полным, поскольку совершенствования требуют не только непосредственные подходы к производству, но и регуляторная система контроля за производством и импортом лекарственных препаратов, являющаяся фундаментом для надлежащего производства и контроля. В этом контексте европейская модель регулирования выглядит наиболее привлекательной, однако для более эффективного использования европейского опыта целесообразно сравнить обе системы — российско-евразийскую и европейскую — и проанализировать различия между ними. В данной работе представлены результаты gap-анализа текущей ситуации и освещены потенциальные направления, которые могли бы принести наибольшую пользу основным заинтересованным сторонам: пациентам и медицинским работникам, фармацевтической отрасли и государству.

#PharmAdvisor #PhED #биопрепараты #доклиника #биотех #токсикология #иммуногенность #ICH

Руководство ICH S6(R1) «Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарств» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S6(R1) «Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарств», последняя редакция которого датируется 2011 годом. В нем приводится достаточно полное описание требований, предъявляемых к доклинической оценке безопасности биотехнологических лекарств, а также установления характеристик in vivo-влияния терапевтических макромолекул на организм человека.

ICH S6(R1) освещает (1) вопросы качества испытуемого биотехнологического материала, (2) принципы доклинических исследований безопасности, (3) частные вопросы отдельных видов доклинических исследований биопрепаратов, включая отличия от низкомолекулярных лекарств, (4) дает характеристику отдельных исследований, (5) рассматривает выбор видов животных, (6) дизайн исследований, (7) иммуногенность, (8) репродуктивную и онтогенетическую токсичность и (9) канцерогенность.

Это #основное регуляторное руководство по доклинической оценке безопасности #биотехнологических молекул.

Руководство ICH S6(R1) вошло в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (главы 5.3 и 5.4, соответствующие основному руководству ICH S6 [часть I] и его аддендуму R1 [часть II]), поэтому открытый доступ к тексту поможет в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза и подготовке заявлений о регистрации, в том числе и потому, что в переводе глав 5.3 и 5.4 были допущены некоторые неточности, которые могут искажать смысл требований, приведенных в документе ЕАЭС.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#ткани #клетки #качество #безопасность #руководство #EDQM #ЕС

В Европейском союзе донорские ткани и клетки используются в рамках трех систем законодательства:

(1) аутологичная трансплантация тканей или клеток (без какой-либо их модификации) в рамках одной и той же хирургической операции;

(2) трансплантация донорских тканей или клеток (без существенной модификации) подходящим реципиентам (аллотрансплантация);

(3) трансплантация/инфузия модифицированных тканей или клеток — т. е. применение в качестве лекарственных средств.

В рамках второго применения правовой основой обеспечения безопасности и качества клеток и тканей служит Директива 2004/23/EC и ее подзаконные и исполнительные директивы и другие акты. Уполномоченными органами, отвечающими за контроль тканей и клеток в рамках такого применения, являются соответствующие национальные органы здравоохранения, причем нередко они отличаются от таковых, регулирующих лекарства (например, как в случае Соединенного Королевства).

Вместе с тем важны не только регуляторно-административные аспекты применения тканей и клеток, но и научно-технические. В Европейском союзе действует специальный орган — Европейский директорат по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM), учрежденный Советом Европы в середине прошлого века (он же, кстати, в числе прочих, составляет Европейскую фармакопею и контролирует косметики). Именно на EDQM возложена обязанность по гармонизации и координации стандартов обеспечения безопасности тканей и клеток при их трансплантации. EDQM регулярно выпускает Руководство по качеству и безопасности тканей и клеток для медицинского применения. Последняя, 4-ая редакция, была издана несколько дней назад и находится в свободном доступе.

Руководство освещает, часть первая:
(1) вопросы управления качеством, управления рисками и валидации;

(2) привлечение потенциальных доноров, их идентификацию и получение согласия, (3) оценку доноров;

(4) тестирование доноров на маркеры инфекционных заболеваний;

(5) заготовку, (6) требования к помещениям, (7) обработку, (8) хранение и выпуск;

(9) принципы микробиологических испытаний, (10) реализацию и импорт/экспорт;

(11) организации, отвечающие за медицинское применение;

(12) компьютеризированные системы, (13) кодирование, упаковку и маркировку, (14) прослеживаемость;

Вторая часть содержит тканеспецифичные главы, включая глазные ткани, амниотическую мембрану, кожу, сердечно-сосудистую ткань, мышечную ткань, кроветворную ткань, включая красный костный мозг, островки поджелудочной железы, гепатоциты, адипозную ткань, вспомогательные репродуктивные технологии и сохранение фертильности, там же описаны требования к бионадзору (biovigilance).

Третья часть посвящена новым технологиям: новым клеточным технологиям, приготовлению естественных каркасов, применению соматических клеток, грудного молока, фекальной микробиоты.

Четвертая часть содержит монографии на ткани и клетки, то есть перечни конкретных требований (спецификаций), которым должны отвечать трансплантируемые ткани и клетки.

Наконец, пятая часть содержит описание и интерпретацию надлежащих тканевых практик (GTP), правовой основой для которых является Исполнительная директива Комиссии 2006/86/EC (скоро мы ее опубликуем в открытом доступе на PharmAdvisor).

Это хорошее издание, служащее прочной методической базой для учреждений здравоохранения, занимающихся вопросами трансплантации тканей и клеток (вопросы трансплантации органов рассмотрены в другом издании EDQM). Руководством EDQM пользуются не только в ЕС, но и за его пределами.

#FDA #CDER #штат #экспертиза #наука #инновации #регуляторика

В целом известно, что FDA является монстром со штатом, исчисляющимся тысячами, однако интересно чуть глубже разобрать, каков штат специалистов, отвечающих за лекарства. Это тем более интересно, что агентство анонсировало изменения в подразделениях, отвечающих за экспертизу, регулирование и научное сопровождение инновационных лекарств.

За лекарства в FDA отвечают два центра: Центр экспертизы и изучения лекарств (CDER; вся «химия», биотехнологические белки, растения, экстракты из живых организмов) и Центр экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER; вакцины и другие иммунологические препараты, кровь и ее производные, генная, клеточная и тканевая терапия). В CDER работают около 5400 специалистов, отвечающих за научную экспертизу безопасности, эффективности и качества как инновационных, так и воспроизведенных лекарств. Штат CBER составляет 1200 человек, из них около четверти работают в офисе тканевых и передовых терапий (OTAT).

Отдельно обращает внимание, что в центрах работают специалисты (reviewers, ревьюеры, что эквивалентно европейским assessors — оценщикам), отвечающие за научную оценку/проверку. При этом для обеспечения регуляторного сопровождения сложных процессов, которые окружают научное ядро создания, разработки и вывода на рынок нового лекарства, работает отдельный офис, подчиняющийся непосредственно комиссионеру (главе) FDA. Это Офис регуляторных вопросов (ORA). В нем работают 5000 человек. Они, в частности, отвечают за оценку соблюдения соответствия лекарств регуляторным определениям и регуляторной классификации (химия, био и т. п.), возможности использования суррогатных конечных точек и биомаркеров, достаточности данных с регуляторной точки зрения, возможности использования специальных процедур (ускоренных, сокращенных, расширенных и т. п.).

В CDER за инновационные лекарства отвечают сразу несколько офисов: основной — Офис новых лекарств (OND). Именно он подвергается наиболее сильному реформированию. В нем было 19 подразделений, отвечающих за клиническую экспертизу, станет 27. Число доклинических (фармако-токсикологических) подразделений возрастет до 6. В центре также функционирует Офис трансляционных наук (OTS) и Офис фармацевтического качества (OPQ). Первый сосредоточен на научном сопровождении раннего перехода к оценке клинической эффективности по влиянию на биомаркеры, включая генные. Второй оценивает вопросы качества и производства, причем основная работа идет в рамках оценки документации (разработка, синтез/биосинтез, чистота и примеси, валидация производства, создание стратегии контроля качества и стабильность). OPQ также сообщил о переходе на новую систему проведения экспертизы: "поддерживаемая знаниями экспертиза и структурированные досье" (knowledge-aided assessment & structured applications, KASA).

Биостатистическом подразделении OND около 200 человек (включая несколько десятков фармакометриков). Отдельно работает Офис клинической фармакологии (OCP), служащие которого сосредоточены на данных, получаемых на ранних фазах, и на иммуногенности.

Эти изменения связаны с новыми научными вызовами, число которых только продолжает возрастать, поскольку разработка реально эффективных и безопасных лекарств становится все сложнее.

Кратко о том, что у нас в экспертизе:

(1) число научных подразделений, оценивающих лекарства, в центре, который несколько аналогичен CDER (т. н. ЦЭК ГЛС), снизилось с 4 до 2, причем в них оцениваются как инновационные лекарства, так и генерики; разделение по клиническим направлениям практически перестало существовать. Суммарно таких универсальных людей человек 40 (сорок). В CDER генерики оцениваются в отдельном Офисе воспроизведённых лекарств (около 1000 экспертов). Биостатистическая экспертиза отсутствует, поскольку закон запрещает трудоустраивать в качестве экспертов с людей с математическим/статистическим образованием;

(2) доклиническую оценку проводят около 4–5 экспертов, среди них нет ветеринаров; гистопатологические заключения не перепроверяются, что говорит, к примеру, о фактическом отсутствии токсикологической оценки;

(3) экспертиза качества сосредоточена на лабораторной оценке (в мире предрегистрационная оценка качества образцов практически не проводится из-за бессмысленности). Если посмотреть последнюю статью зам. директора ЦЭК ГЛС, отвечающего за качество, опубликованную в журнале «GXP: Лекарственные средства и надлежащие практики», то можно увидеть на что обращают внимание при экспертизе качества: совпадение/несовпадение названий на титульных листах документов (причем один из основных документов, с которым работают эти люди — НД, — в мире не существует), на рисунки на упаковках и т. п. В мире же сейчас очередная проблема — нитрозамины в ранитидине, тогда как у нас химическая экспертиза путей синтеза лекарств вообще не проводится, также как и не оценивается валидация очистки от генотоксичных примесей.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 4 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Регуляторика
Are EMA, FDA and other international regulators talking to each other?
Комм.: обсуждение того, как EMA и FDA постоянно координируют и согласовывают (до известного предела) свои заключения и решения по поводу безопасности и эффективности регистрируемых лекарств. Для этого проводятся почти ежедневные совещания друг с другом (разные подразделения).

FDA’s new pharmaceutical quality initiative: Knowledge-aided assessment & structured applications
Комм.: новая система экспертизы качества в FDA. Поскольку большая часть экспертизы основана на оценке документации по разработке и производству, FDA начинает переходить на структурированные досье, сильно ограничивая чтение одних только текстов. Структурированные досье позволяют (1) прослеживать жизненный цикл и видеть тенденции, (2) сопоставлять с аналогами, (3) собирать статистику по однородным лекарствам, (4) улучшать компьютерную обработку данных.

#Биотехнология
Physicochemical stability of monoclonal antibodies: a review
Комм.: важная тема, поскольку на стабильность белков влияют не только характеристики формуляции, но и первичная структура и условия культивирования, т. е. поздно обнаруженная нестабильность может потребовать возврата на стадию генетической разработки (в самое начало).

Bispecific Antibodies in the Treatment of Hematologic Malignancies
Комм.: биспецифичные антитела пока все же не оправдали тех надежд, которые мы на них возлагали.

#Клинические_исследования
Adaptive platform trials: definition, design, conduct and reporting considerations
Комм.: в статье Nature обсуждаются современные дизайны со скользящим включением субъектов для выработки и тестирования нескольких гипотез на непрерывной основе. Суть таких дизайнов — сумма платформенных исследований (много лекарств и (или) много показаний) и исследований с адаптивным дизайном (модификация дизайна на основании промежуточного анализа).

Drug‐placebo additivity in randomized clinical trials
Комм.: о более сложном влиянии плацебо на анализ результатов клинических исследований. Сложности объясняются неоднородным влиянием знания или незнания приема плацебо, а также разным влиянием плацебо на различные патологические состояния.

Sharing Historical Trial Data to Accelerate Clinical Development
Комм.: еще одна инициатива по открытым данным, теперь от самой TransCelerate. Суть: открытие данных о прошлых исследованиях позволило бы эффективнее планировать будущие для разработки новых лекарств и их последующей оптимизации.

#Клиническая_фармакология
How Transporters Have Changed Basic Pharmacokinetic Understanding
Комм.: белки-переносчики резко ворвались в клиническую фармакологию и теперь будут всегда с нами. Теперь для понимания всех кинетических процессов и их количественной характеристики и прогнозирования необходимо учитывать действующие апикальные и базолатеральные белки-переносчики, активно (или облегченно) влияющих на перенос масс.

Retrospective Analysis of Bioanalytical Method Validation Approaches in Biosimilar Biological Product Development
Комм.: еще один хороший анализ по поводу валидации биоаналитических методов при разработке биоаналогов.

Pharmacogenomics in Practice
Комм.: об использовании достижений фармакогеномики в современной клинической практике: индивидуализация лекарственных назначений, подверженных взаимодействию на уровне метаболизирующих ферментов или белков-переносчиков.

#Гены_клетки
Sub-visible particulate contamination in cell therapy products – Can we distinguish?
Комм.: очень интересная статья про контроль механических включений в клеточных препаратах, которые сами являются механическими включениями. Как всегда в подобных случаях возможен только контроль процесса и исходных/сырьевых материалов. Выпускающий контроль бессилен (привет НД).

#Качество_биофармацевтика
Product Development, Manufacturing, and Packaging of Solid Dosage Forms Under QbD and PAT Paradigm: DOE Case Studies for Industrial Applications
Комм.: хороший обзор статей с разбором кейсов по использованию подхода проектирования качества и технологии анализа процессов при разработке и производстве твердых форм дозирования — система дизайна экспериментов (DoE).

Integrating drug- and formulation-related properties with gastrointestinal tract variability using a product-specific particle size approach: case example ibuprofen
Комм.: хороший кейс по сложности взаимодействия характеристик лекарства, формуляции и желудочно-кишечного окружения с прицельным манипулированием одним из наиболее критичных показателей качества для лекарств, требующих предварительного растворения на границе разделения сред, — распределение частиц действующего вещества по размеру.

#Фармакология
Muscarinic receptors in energy homeostasis: Physiology and pharmacology
Комм.: хороший разбор холинорецепторов и их участия в регулировании массы тела. Интересно было ознакомиться со статьей, поскольку для многих фармакология начинается именно с изучения м- или н-холинорецепторов. У меня — 16 лет назад.

#Доклиника
Nonclinical safety of tildrakizumab, a humanized anti–IL-23p19 monoclonal antibody, in nonhuman primates
Комм.: интересная статья по регуляторной доклинике моноклональных антител. Фактически описана программа доклинической разработки (2 исследования общетоксических свойств — 3 и 9 месяцев на приматах, 2 исследования репродуктивной токсичности; токсикокинетика во всех 4 исследованиях).