#PharmAdvisor #биопрепараты #биотех #генная_терапия #клеточная_терапия #спецификация #ICH #ЕАЭС

Руководство ICH «Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости для биотехнологических/биологических препаратов» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) «Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости для биотехнологических/биологических препаратов», принятое в 1999 г. В нем освещаются требования и подходы к составлению спецификаций на биотехнологические препараты (включая моноклональные антитела), генотерапевтические и клеточные препараты, иммунологические препараты, препараты, получаемые из плазмы человека, и т. д. В документе детально рассматриваются:

– принципы составления спецификаций, включая их место в общей стратегии контроля и связь с доклиническими и клиническими исследованиями

– обоснование спецификаций на биопрепараты

– спецификации на лекарственное вещество биологического происхождения

– спецификации на лекарственный препарат, содержащий лекарственное вещество биологического происхождения

– методы установления физико-химических характеристик и профилирования примесей

Документ является системообразующим для контрольных испытаний биопрепаратов и до сих пор высоко актуален, без его знания, понимания и учета невозможно выстраивание ни одной стратегии контроля качества для любого биопрепарата.

Следует отметить, руководство ICH Q6B Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 6), поэтому данные видео помогут в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза.

Наконец, следует отметить, что это первый документ в серии ICH Q, который выложен в открытый доступ; дальше — больше.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 4 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Биотехнология
Shifting paradigms revisited: biotechnology and the pharmaceutical sciences
Комм.: хорошая статья о том, как изменились биотехнологии за 16 лет (первая была написана в 2003 г.). Расцвели моноклональные антитела, активно развиваются генная и клеточная терапия, появились квазибиологические препараты на основе РНК (антисмысловые олигонуклеотиды, РНК-интерференция). Наконец, интересно было узнать, что сейчас активно развиваются (и есть уже первые коммерческие предложения) по бесклеточному синтезу биомолекул. Для этого используются клеточные экстракты или фракции, осуществляющие биосинтез и посттрансляционную модификацию белков. В будущем это позволит избежать многих сложностей с вирусной безопасностью и очисткой белковых продуктов.

Proteolysis and oxidation of therapeutic proteins after intradermal or subcutaneous administration
Комм.: очень хороший обзор, почему биодоступность терапевтических белковых препаратов, вводимых подкожно или внутрикожно, ниже, чем при внутривенном введении. Играют роль межклеточные протеазы, клиренс на уровне лимфатической системы, деградация в коже и подкожных тканях и др.

#Медицинские_изделия
The brain hackers
Комм.: статья на тему интеграции компьютеров и головного мозга. Популярность к теме привлекли последние достижения И. Маска.

Next-generation interfaces for studying neural function
Комм.: еще одна статья, подобная предыдущей. Детально разбираются некоторые затруднения на пути создания интерфейсов. В соавторах наша соотечественница (или имеющая российское происхождение) Полина Аникеева.

The business of brain–computer interfaces
Комм.: и еще одна статья на эту тему.

#Ранняя_разработка
Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework
Комм.: обзорная статья 2014 г. на тему, как AZ оптимизировала разработку своих низкомолекулярных лекарств, сосредоточившись на 5 основных аспектах, которые необходимо сбалансировать (правильная мишень, правильная ткань, правильная безопасность, правильные пациенты, правильный коммерческий потенциал). Выполнение оптимизации оценивалось с точки зрения успешности ранней II фазы, поскольку для оценки с точки зрения III фазы у компании не хватает собственных данных.

Impact of a five-dimensional framework on R&D productivity at AstraZeneca
Комм.: вторая статья от 2018 по результатам оптимизации в AZ. Интересно отметить, что основное внимание компании пришлось сосредоточить на валидации мишени, поскольку именно этот аспект разработки был признан наиболее слабым звеном в поиске новых лекарств. Вторым по важности аспектом являлось ФК/ФД-моделирование.

Inter‐and intra‐subject variability of potential plasma and urine metabolite and protein biomarkers in healthy human volunteers
Комм.: статья о подходах к оценке безопасности для субъектов ранних КИ.

#Регуляторика
The INN global nomenclature of biological medicines: A continuous challenge
Комм.: обзор подходов к номенклатуре биопрепаратов, выполненный экспертами ВОЗ. Наших экспертов почему-то нет.

#Передовая_терапия
Downgrading of regulation in regenerative medicine
Комм.: японская статья на тему того, почему они отстают в области клеточной терапии, что сделано и что еще нужно сделать.

#Биофармацевтика
A proposal for an alternative approach to particle size method development during early stage small molecule pharmaceutical development
Комм.: хороший обзор о важности характеристики размера частиц и нормирования распределения частиц по размеру на раннем этапе разработки новых лекарств как критических показателей биодоступности.

#генная_терапия #США #передовая_терапия #ATMP #ЛППТ

Оперативная группа по редактированию генома Альянса регенеративной медицины (США) составила принципы по редактированию генома человека. «Подобно всем остальным прорывным биотехнологиям, мы должны проявлять осторожность и надлежащий контроль в наших практиках изысканий и разработки, а также обеспечивать выполнение работы по генетической модификации клеток в биоэтических рамках, устанавливаемых этими принципами», говорит Джанет Ламберт, CEO АРМ.

Сформулированы следующие принципы:

1. Мы поддерживаем изучение терапевтического применения редактирования генов соматических клеток…

2. Мы поддерживаем использование стандартов редактирования генов для содействия разработке безопасных и эффективных терапий для редактирования генома: мы признаем и поддерживаем активную работу Консорциума редактирования генома при NIST, Фармакопее США, Международной организации по стандартизации (ИСО) и других признанных организациях, разрабатывающих стандарты, по выработке стандартов редактирования генов, которые учитывают такие ключевые концепции, как внемишеневые эффекты и их влияние на опухолевые супрессоры и онкогены, а также по измерению и мониторингу мозаицизма генов.

3. Мы призываем к продолжению развития национальных и региональных регуляторных рамок, определяющих разработку технологий редактирования генов соматических клеток…

4. Мы настаиваем, что редактирование генов генеративных клеток в настоящее время является неподобающим в клинических условиях… Технологии редактирования генов пока недостаточно зрелы, чтобы можно было начать проводить исследования на человеке. Многие важные вопросы безопасности, этические, юридические и общественные аспекты, сопровождающие этот вид редактирования генов остаются неразрешенными.

5. Общее обязательство: до тех пор пока этические аспекты и потенциальные вопросы безопасности редактирования генов генеративных клеток не будут сняты должным образом, мы не поддерживаем редактирование генов генеративных клеток в клинических исследованиях на человеке или для имплантации человеку…

#PharmAdvisor #клиника #GCP #инспектирование #Евросоюз #Eudralex_Volume_10 #открытый_доступ #GMP

Документы, посвященные регламентации клинических исследований и GCP-инспекциям Европейского союза в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ все переведенные нами документы из тома 10 Правил регулирования лекарственных препаратов в Европейском союзе (Eudralex), 18 документов (+ 2 документа EMA). Документы тома 10 призваны урегулировать различные аспекты планирования, проведения и репортирования клинических исследований. Там разделен на 6 глав. Мы открываем доступ к следующим документам:

- глава 3 «Качество»: в ней к одному документу Вспомогательные лекарственные препараты в клинических исследованиях

- глава 4 «Инспекции»: доступ открыт ко всем 10 документам главы, посвященным планированию, проведению, в том числе к специфичным дополнениям (I, II, III, IV, VI, VII), и документированию GCP-инспекций, а также документу по координации GCP-инспекций между государствами — членами ЕС. Кроме того, мы также открываем доступ к двум комплементарным документам Европейского агентства по лекарствам (EMA), посвященным триггерам для внеплановых GCP-инспекций, включая триггеры инспекций исследований биоэквивалентности. Этот пласт работы мы сделали совместно с Дмитрием Мануиловым и Олегом Талибовым, которые помогли вычитать эти документы и согласовать QA-терминологию для клинических исследований

- глава 5 «Дополнительные документы»: в этой главе два документа, доступ к которым был открыт ранее. Это риск-пропорциональные подходы в клинических исследованиях (работали вместе с Романом Драем) и клинические исследования с участием несовершеннолетних (совместно с Сергеем Ломакиным и Кариной Аваковой). Кроме того, представленный в этой главе ICH E6(R2) доступен в документах под заголовком ICH\Эффективность

- глава 6 «Законодательство»: доступ открыт ко всем трем документам главы, а именно основополагающему Регламенту (EU) № 536/2014, который начнет всесторонне регулировать клинику в ЕС с 2020 г. Кроме того, там же содержится Исполнительный регламент (2017/556), задающий административные рамки для надлежащей клинической практике и GCP-инспекций. В развитие этого исполнительного регламента составлены документы главы 4 «Инспекции», являющиеся по сути его техническим продолжением. Наконец, там же содержится Делегированный регламент 2017/1569, регулирующий вопросы GMP исследуемых лекарственных препаратов и проведения GMP-инспекций производителей и импортеров исследуемых лекарственных препаратов.

Поскольку у многих работающих в нашей сфере разные взгляды на терминологию, что объясняется личной историей усвоения терминов, вкусов, предпочтений, большей или меньшей тропностью к англицизмам и т. п., во многих случаях в документах приведены консенсусные варианты, не являющиеся незыблемыми. Мы всегда открыты для пересмотра терминологии.

Если в таком объеме перенести систему в ЕАЭС (над этим ведется большая работа и часть документов уже перенесена), то можно было бы добиться существенного прогресса в этом направлении.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинико-регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#сложность #хаос #вариабельность #неопределенность #GreatCourses

В 6-часовом курсе «Understanding Complexity» (Понимание сложности) Scott E. Page — специалист в области сложных систем, политических и экономических наук — объясняет вопросы сложности взаимодействия элементов в системе, ее непредсказуемости, влиянии небольших колебаний для получения непредвиденных результатов.

Сложность начинается там, где есть определенное минимальное число взаимодействующих элементов, причем не все взаимодействующие элементы должны быть связаны друг с другом — в противном случае будет достигнуто равновесие. Если взаимодействий будет ниже критического значения, то можно констатировать отсутствие системы.

Сложность (теория хаоса) — одна из основных теорий 20-го века (наряду с теорией относительности и квантовой механикой), однако ей уделяется гораздо меньшее внимание, в связи с чем она менее понятна людям. Вместе с тем ее значение для повседневной жизни общества, для социодинамики гораздо выше.

Теория сложности объясняет организацию биологических организмов, социальных, экономических и политических процессов, а также развитие вселенной с позиций появления у системы новых свойств в результате взаимодействия ее элементов. Кислород и водород дают молекулу воды, при этом свойства одной молекулы воды не позволяют понять свойства множества молекул — эмерджентность (emergence) (например, жидкостность). Таким образом, взаимодействие элементов приводит к новым свойствам, которые в свою очередь генерируют новые свойства и т. д., что в конечном счете делает любое прогнозирование движения сложной системы тщетным.

Такую ситуацию автор называет танцующим ландшафтом, когда пики и низины постоянно изменяются, в результате чего, люди, которые взбирались вверх, сами того не зная, могут в действительности спускаться вниз и т. д. Прогнозирование возможно только в относительно простых условиях и при наличии одного субъекта. При наличии бесконечного множества субъектов достигается определенное равновесие, что предсказывает теория игр. Однако в реальных сложных системах элементы и их взаимодействия конечны, в результате чего почти невозможно предсказать состояние системы в определенный момент времени (взмах крыла бабочки…).

Работе автора интересна тем, что она в большей степени ориентирована на социальные процессы (но автор много прибегает к биолого-эволюционным заимствованиям). В частности, рассказывается о возникновении крупных конфликтов: вероятность их минимальна, однако разрушительность очень высокая («черные лебеди» по Талебу), о способах их минимизации и т. п. Избежать таких событий невозможно, ибо они непредсказуемы.

#сознание #свобода_воли #принятие_решений #панпсихизм #опыт #медитация #Харрис

В своей 2-часовой книге «Conscious: A Brief Guide to the Fundamental Mystery of the Mind» (В сознании: краткий гид по фундаментальному таинству разума) Аннака Харрис (жена Сэма Харриса) делится своими мыслями и современными взглядами на то, что есть сознание с субъективной точки зрения, т. е. с точки зрения переживающего объекта.

Современной науке пока не удается сформулировать общепризнанную теорию сознания, поскольку опыт, переживания, со-знание невозможно объективно измерить или сравнить. С другой стороны, мы знаем, что сознание существует по определению: поскольку мы знаем. Остальной мир может быть иллюзией, но даже в этом случае иллюзия заключена в сознании.

Очевидно, что поскольку мы обладаем сознанием, то это свойства материи. Более того, все остальные свойства материи мы познаем через сознание, используя аппарат математической физики. Вместе с тем современная физика феномен сознания всерьез как бы не рассматривает, в результате чего сознание мистифицируется, хотя все больше и больше ученых изучают его, во многом с помощью методов изучения головного мозга. Однако такие методы снова направлены на фиксацию внешних проявлений деятельности головного мозга, нежели фиксацию опыта («свет включен»).

С другой стороны, если сознание — есть свойство материи, то должны быть закономерности его возникновения, оно должно носить количественный характер. Последнее свойство в целом подтверждается научными данными о физиологии и патологии человека и животных, особенно млекопитающих. Наделение сознанием других людей и некоторых животных (например, собак) является в некоторой степени автоматизмом, поскольку робота мы с такой же легкостью не признавали бы как имеющим сознание (создай мы такового). Здесь же обсуждается панпсихизм — направление мысли, считающее, что у всего есть сознание.

Отдельно обсуждается разница между сознанием и волевыми действиями (а также отсутствием свободы воли). Сознание — созерцание и переживание воспринятого чувствами, «осмысление» реальности. Сознание всегда в прошлом, что объясняется особенностями обработки и интеграции поступающей в головной мозг информации и создания им картинки мира. Волевые решения — решения принятые на основании поступающей информации. Они необязательно связаны с сознанием. Свобода же воли вообще отсутствует, поскольку для нее просто нет места в биохимической системе работы головного мозга.

Несмотря на краткость, книга освещает основные проблемы понимания феномена сознания, Харри проработала и согласовала ее с ведущими нейроучеными, биологами, физиками и специалистами в области ИИ.

#прозрачность #публичность #регистрация #лекарства #гласность #ЕС #США #Россия #клиника #экспертиза

В последнее время активно обсуждается вопрос открытой доступности результатов экспертизы (оснований, критериев и обоснованности принятия решения о регистрации) и отчетов о клинических исследованиях. Открытость системы выгодна всем основным заинтересованным лицам: пациентам и потребителям, медицинским работникам, фармацевтической отрасли, уполномоченным органам и научным кругам.

Публичность данных о клинических исследованиях повышает доверие населения и медицинских работников к лекарственным препаратам, а также к экспертизе и регулированию обращения лекарственных средств. Научные учреждения также выиграют от открытости, поскольку она позволит повысить квалификацию подготавливаемых кадров.

Выгода уполномоченных органов заключается, в первую очередь, в систематизации области клинических исследований, видении системы целиком и в различных ее преломлениях; повысится преемственность и предсказуемость принимаемых решений, а также их продуманность с точки зрения влияния на здоровье населения. Уполномоченные органы смогут быстрее улавливать наметившиеся тенденции и направления движения, быстрее анализировать проблемы и оперативно реагировать на возникающие затруднения, принимая превентивные меры.

Однако основной выигравшей стороной окажется отечественная фармацевтическая отрасль. Быстрый открытый доступ к зарубежным практикам позволит не только существенно оптимизировать программы клинической разработки и отказаться от устаревших методов работы, дизайнов исследований, методов анализа и интерпретации данных, но также внедрить передовые методы планирования, проведения и анализа новых клинических исследований.

В 2017 г. мы написали статью на тему публичности и прозрачности результатов клинических исследований в связи с началом публикации Европейским агентством по лекарствам (EMA) результатов клинических исследований регистрируемых лекарственных препаратов. Кажется, что статья остается для нас актуальной, поэтому выкладываю ее здесь.

#прозрачность #публичность #регистрация #лекарства #ЕАЭС #экспертиза

Продолжая тему публичности критериев принятия решений о регистрации, следует отметить, что процедура регистрации лекарств по правилам Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) уже заработала, а значит в соответствии с пунктами 60, 63, 103, 104, 111, 136, 178 Правил регистрации и экспертизы должен предоставляться открытый доступ к публичному экспертному отчету, составленному в соответствии с приложением № 16 к Правилам.

На сегодняшний день в Едином реестре зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза состоит 3 лекарственных препарата. К примеру, в карточке препарата Триумек (перейти в подраздел «Нормативные документы») доступен экспертный отчет об оценке безопасности, эффективности и качества, подготовленный уполномоченным органом Казахстана.

Экспертный отчет в целом составлен по шаблонам Европейского союза, но с учетом локальных регуляторных аспектов. Поскольку Россия также уже начала экспертизу нескольких препаратов по правилам ЕЭК, то в будущем можно ожидать, что экспертные отчеты, подготовленные Минздравом России, будут опубликованы в скором времени.

#стоицизм #Эпиктет #Аврелий #философия #буддизм #современность

Прочитав Уэста (см. #West), писал, что, вероятно, следует глубже изучить стоиков: их подходы к восприятию себя в этом мире. По рекомендации Савелия Бащинского прослушал Massimo Piglucci (Массимо Пильюччи), How to Be a Stoic: Using Ancient Philosophy to Live a Modern Life («Как быть стоиком: использование античной философии, чтобы жить современной жизнью»).

Автор освещает идеи Стои, в первую очередь, анализируя труды Эпиктета, в свете современных научных знаний и научного мировоззрения. Это касается понимания преходящей природы и конечности нашей жизни, невозможности или очень ограниченной возможности влиять на происходящее, на других людей — этика стоицизма.

Из этого следует необходимость принятия того, что конечны не только вещи, но и люди, в том числе близкие, поэтому их уход целесообразно воспринимать в качестве естественного порядка вещей вне нашего контроля, чтобы излишне не переживать по этому поводу. Поскольку мы не можем повлиять, остается только принять и смотреть (здесь есть пересечение с буддизмом). Аналогично понимание и принятие сложности мира позволяет прийти к пониманию, что наши действия, как правило, незначительны на глобальном уровне, поэтому переживания по поводу своей беспомощности или малозначимости также беспочвенны (глубоко и более научно эти идеи развиты в теории хаоса).

Эмоции часто приносят ненужные переживания, ведут к принятию опрометчивых решений, нередко себе во вред. Поскольку человек является существом социальным, даже вред обществу в итоге мыслится стоиками как вред себе. Опять же идеи пагубности неконтролируемых или недостаточно контролируемых эмоций хорошо проработаны современной нейробиологией.

Наряду с этим стоики подчеркивают необходимость признания субъектности других людей, то есть их независимости от наших желаний и чаяний. Все живут своей жизнью, поэтому принятие этого факта также позволяет излишне не волноваться, если кто-то, особенно близкий человек, ведет себе не по нашему сценарию.

В произведении, безусловно, гораздо больше идей и мыслей, чем в этой короткой заметке. Например, оказывается еще древние греки отмечали, что человек иногда способен принимать рациональные решения, а не является постоянно рациональным (а это важный вывод для понимания отсутствия свободы воли и ограниченной способности к принятию сознательных решений). Узнал, что в дополнение к атеизму существуют секулярный гуманизм и секулярный буддизм в качестве нерелигиозного мировоззрения.

В целом же показалось, что книга достаточно короткая (6,5 часов прослушивания), чтобы глубже осветить и объяснить целесообразность стоического мировоззрения для счастливой жизни с точки зрения современных научных знаний.

#PharmAdvisor #КИ #отчетность #ICH #E3 #ЕАЭС #это_первый

Руководство ICH E3 «Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) «Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях», принятое в 1995 г. В нем освещаются требования, предъявляемые к составлению отчетов об опорных (т. е. регистрационных) клинических исследованиях. В случае исследований других видов (например, ФК, биомаркерных, FIH, поиска диапазона доз и т. п.) документ устанавливает только общие рекомендации, но не содержит детализированные требования к описанию результатов выработки или тестирования гипотезы (или гипотез).

Что касается безопасности, то документ содержит достаточно подробные сведения применительно почти к любым исследованиям, за исключением, пожалуй, таковых, в которых сбор данных о часто встречающихся изученных нежелательных явлениях/реакциях может быть сокращен ввиду избыточности этих сведений.

Следует отметить, что дополнительная интерпретация документа представлена в другом руководстве ICH — E3 ВиО, который содержит важные пояснения касательно формирования отчетов.

В свое время это был первый документ, который я перевел, когда моя работа в области регулирования лекарств только начиналась (это был 2012 г.). Мы опубликовали перевод ICH E3 (вычитанный некоторыми моими коллегами и с добавлением свадебных генералов в авторский коллектив составителей) в составе руководства по экспертизе, том 1 (глава 6). Если сейчас посмотреть перевод и сравнить с оригинальным англоязычным текстом, то можно будет увидеть очень много неточностей, связанных, в первую очередь, с непониманием того, что хотели сказать разработчики документа, и слабым на тот момент пониманием того, что есть полноценно составленный отчет о клиническом исследовании.

Именно поэтому перевел документ заново, сделав его именно переводом, а не нашей интерпретацией под локальные недостаточно проработанные регуляторные подходы. Только так можно идти в направлении развития, а не пытаться упрощать сложную систему под текущие реалии.

Поскольку это первый перевод, то и отношение к нему соответствующее. Однако важнее то, что ICH E3 — это одна из основ надлежащего регулирования лекарств, поскольку документ устанавливает способы подачи информации о наиболее критичной стадии разработки — клинических исследованиях.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#Южная_Корея #социальное_обеспечение #налоги #пенсия

Я проработал в Южной Корее по приглашению их Минздрава с 2017 по 2019 гг. (с перерывами). В 2018–2019 гг. действовал постоянный контракт, длительность которого превысила 12 месяцев. Работая там, я платил налоги корейскому государству (благодаря соглашению об избежании двойного налогообложения, дополнительно здесь налоги платить не надо).

Поскольку продолжительность контракта была больше 12 месяцев, корейское правительство открыло отдельный пенсионный счет и стало зачислять на него часть уплачиваемых налогов. Эффективная налоговая ставка составляла около 35 %. Из них часть (около трети) уходила на личный пенсионный счет.

Из этих денег в дальнейшем выплачивается пенсия гражданам Южной Кореи. Поскольку я не гражданин, то после прекращения действия контракта, все эти деньги мне были возвращены (в размере примерно чуть меньше одной среднемесячной зарплаты). Возврат был оформлен в течение 3 недель после разрыва контракта.

#PhED #биопрепараты #банк_клеток #клеточная_линия #Q5D #ЕАЭС #ICH

Сегодня мы выпускаем раз, два, три и четыре новых видео (50 минут), посвященных созданию клеточных линий, формированию банков клеток, установлению их характеристик и испытаниям в целях наработки клеточных субстратов для биосинтеза биологических молекул, используемых в качестве лекарственных веществ в составе лекарственных препаратов. Клеточные субстраты используются для получения большинства терапевтических биомолекул, поэтому создание и поддержание банков клеток и получение клеточных субстратов являются одними из самых критичных стадий биотехнологического производства. Этот блок видео основан на руководстве Международного совета по гармонизации (ICH) Q5D «Получение и установление характеристик клеточных субстратов, используемых в производстве биотехнологических/биологических препаратов», 1997 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Глоссарий руководства ICH Q5D
2. Научное обоснование и сферу применения
3. Источник, историю и наработку клеточного субстрата
4. Формирование банка клеток: систему и процедуры
5. Общие принципы установления характеристик и испытания банков клеток: подлинность, чистоту, стабильность, кариологию и туморогенность
6. Субстраты из первичных клеток

ICH Q5D содержит принципы, лежащие в основе создания и испытаний клеточных субстратов для производства лекарственных препаратов для медицинского применения. Хорошо документированная разработка и всесторонние испытания позволяют подтвердить качество сформированного банка клеток и доказать возможности компании производить лекарственный препарат высокого воспроизводимого качества на постоянной основе. Несмотря на то что документ принят 22 года назад, его актуальность не только не снижается, но и повышается в связи с увеличением роли биотехнологий в медицине.

Видео представляют собой цитирование руководства ICH Q5D на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно современных регуляторных требований, предъявляемых к банкам клеток. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества биотехнологических производств в нашем регионе.

Следует отметить, что руководство ICH Q5D вошло в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 1), поэтому данные видео помогут в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза и подготовке заявлений о регистрации.

#UK #MHRA #сборы #пошлины #лекарства #научное_консультирование

Начал переводить Регламенты о лекарствах (препараты для медицинского применения) (сборы) от 2016 г. Это нормативно-правовой акт Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии, устанавливающий размер сборов и пошлин, уплачиваемых разработчиками, производителями, дистрибьюторами держателями разрешений на продажу лекарств для медицинского применения за научное консультирование, инспектирование, экспертизу и т. д.

Документ устанавливает принцип взимания платы за реальные трудовые затраты при выполнении британским регулятором (MHRA) соответствующей работы, то есть на основании размеров сборов можно понять, насколько сложен и трудоемок конкретный процесс, например экспертиза лекарственного препарата, содержащего новое действующее вещество, воспроизведенного препарата, выдача разрешения на производство или научное консультирование по доклиническим аспектам.

Дифференциальное взимание платы проработано столь детально, что документ занимает 80 страниц текста (в России соответствующий раздел Налогового кодекса занимает от силы пару страниц), включая детализацию случаев, когда плата может быть снижена, отсрочена или отменена.

Все сборы разделены на два основных вида: капитальные и регулярные. Капитальные сборы уплачиваются за однократное действие регулятора: например, экспертизу, лицензирование, инспектирование или консультирование. Регулярные сборы уплачиваются ежегодно для поддержания разрешений на продажу (регистраций), разрешений на производство или импорт (лицензий) и др. в действительном состоянии, чтобы регулятор мог компенсировать свои затраты на постоянный мониторинг соблюдения условий разрешений.

Из интересного:

– выдача разрешения на продажу лекарственного препарата, содержащего новое действующее вещество, когда UK является референтным государством-членом, стоит £121 664 (курс фунта стерлингов сегодня 80,5 ₽, стоимость такой регистрации в рублях равна 9,8 млн.)

– выдача разрешения на продажу воспроизведенного лекарственного препарата, когда UK является референтным государством-членом, стоит £15 659 (1,25 млн. ₽)

– перевод с рецептурного статуса на безрецептурный — £11 992 (1 млн. ₽)

– выдача разрешения на производство — £3143, на оптовую торговлю — £1803 (оборот превышает £35 000 в год)

– выдача разрешения на проведение клинического исследования — £3060

– выдача разрешения на продажу лекарств в интернете — £100

– внесение изменений (в зависимости от сложности и др. условий) от £277 до £36 724

– научное консультирование: только качество или только безопасность — £2201, клиническая разработка — £2763, все вместе — £4487. Также предусматривается консультирование по вопросу рецептурного статуса (до £3624), вопросам рекламы лекарства — £2201, фармаконадзора — £3061, вопросам маркировки и листка-вкладыша — £2201, регуляторное консультирование — £2763, по другим вопросам (клиника, производство и др.) — £4451

– плата за возможность дать устные объяснения по замечаниям экспертов в рамках процедуры выдачи разрешения на продажу (процедуры регистрации) составляет £10 000. Сумма полностью возмещается, если заявитель успешно снимет все замечания и препарат будет одобрен

– выездные инспекции (GMP, GCP, GVP): £2655 за первый день, далее по £1328 за каждые 3,5 часа (половина рабочего дня одного инспектора); камеральные инспекции — £1863 в день. Проезд и проживание компенсируются отдельно

Ежегодные платежи за поддержание разрешения на продажу от £76 (гомеопатия или традиционный растительный препарат) до £9710 (новое действующее вещество), за поддержание разрешения на производство — £468. Плата за поддержание разрешения на импорт зависит от объема импорта, колеблясь от £130 до £155 742 в год.

Важно, что Регламенты предусматривают возможность полного освобождения от уплаты любых сборов по решению регулятора, если это в интересах здоровья населения, как в случае дефицитных препаратов. Также предусмотрена система скидок и отсрочек для предприятий малого и среднего бизнеса. Кроме того, действует система возмещений в случае отзыва заявлений о выдаче разрешений, в том числе если отзыв произошел во время экспертизы.

В целом очень интересный документ, позволяющий увидеть затратную и финансовую составляющие работы системы регулирования лекарств в ЕС/UK. В других государствах — членах ЕС ситуация схожая.

#PharmAdvisor #PhED #биопрепараты #банк_клеток #клеточная_линия #Q5D #ЕАЭС #ICH

Руководство ICH Q5D «Получение и установление характеристик клеточных субстратов, используемых в производстве биотехнологических/биологических препаратов» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5D «Получение и установление характеристик клеточных субстратов, используемых в производстве биотехнологических/биологических препаратов», принятое в 1997 г. В нем освещаются требования, предъявляемые к созданию клеточных линий, формированию #банков клеток, установлению их характеристик и испытаниям в целях наработки клеточных субстратов для биосинтеза биологических молекул, используемых в качестве лекарственных веществ в составе лекарственных препаратов. Клеточные субстраты используются для получения большинства терапевтических биомолекул, поэтому создание и поддержание банков клеток и получение клеточных субстратов являются одними из самых критичных стадий биотехнологического производства.

ICH Q5D содержит принципы, лежащие в основе создания и испытаний клеточных субстратов для производства лекарственных препаратов для медицинского применения. Хорошо документированная разработка и всесторонние испытания позволяют подтвердить качество сформированного банка клеток и доказать возможности компании производить лекарственный препарат высокого воспроизводимого качества на постоянной основе. Несмотря на то что документ принят 22 года назад, его актуальность не только не снижается, но и повышается в связи с увеличением роли биотехнологий в медицине. Это одно из главных регуляторных руководств в медицинской #биотехнологии.

Руководство ICH Q5D вошло в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 1, что отражает его значимость), поэтому открытый доступ к тексту поможет в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза и подготовке заявлений о регистрации, в том числе и потому, что переводе главы 1 были допущены некоторые неточности, которые могут искажать смысл требований, приведенных в документе ЕАЭС.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#лекарства #регуляторика #ЕС #последовательность #системность #предсказуемость #работа_с_проблемами

Пока наши высокопоставленные чиновники рассказывают о планируемых новшествах, многие из которых являются либо неожиданными, либо ожидаемыми, но сформулированными за закрытыми дверями без широкого общественного обсуждения, сырыми/непроработанными, Европейская комиссия опубликовала информационные материалы по результатам очередного, 83-го (!) заседания Фармацевтического комитета (Human Pharmaceutical Committee).

Комитет учрежден в 1975 г. (Решение Совета Европы 75/320/EEC) и собирается 2 раза в год. Задача комитета состоит в рассмотрении всех вопросов, касающихся применения фармацевтических нормативно-правовых актов, поднимаемых его председателем как по его собственной инициативе, так и по запросу представителя государства-члена, а также любых других вопросов в области лекарственных препаратов, поднимаемых его председателем как по его собственной инициативе, так и по запросу представителя государства-члена.

Европейская комиссия обязана консультироваться с Комитетом при подготовке проектов законов в области лекарственных препаратов и, в частности, при рассмотрении всех поправок к действующим законам (директивам, регламентам и решениям).

На последнем заседании, состоявшемся 11 июля, рассматривались:

– вызовы и затруднения действующего фармацевтического законодательства в свете новых достижений научного и технического прогресса (машинное обучение, ИИ, данные реального мира, редактирование генома, etc.), орфанные и детские лекарства (продолжается оценка правоприменительной практики)

– лекарственные препараты передовой терапии (ЛППТ): подготовлен проект руководств по GCP для ЛППТ (будет отдельный пост)

– очередное обсуждение в рамках STAMP (безопасный и своевременный доступ пациентов к лекарствам). Основный обсуждаемый на протяжении ряда заседаний вопрос — перепрофилирование изученных и одобренных лекарств на новые мишени/показания

– начался опрос среди государств-членов (инициатор — Бельгия) по терапевтическому применению бактериофагов. Обсуждаемые вопросы: подпадают ли БФ под определение лекарства, если подпадают, то требуют ли они регистрации или возможен их вывод из сферы применения общесоюзного фармацевтического законодательства; как работают уполномоченные органы в сфере ГМО с продуктами БФ, которые подвергаются генетической модификации; в каком режиме проводятся клинические исследования и др.

Такой систематизированный подход к рассмотрению проблем, изучению текущей практики в государствах-членах, рассмотрению поступающих предложений, последующей выработке проектов документов и их активное открытое рассмотрение с привлечением всех заинтересованных сторон и взвешенный учет мнений вносит существенный вклад в устойчивость систему регулирования лекарств в ЕС.

#GCP #ATMP #гены #клетки #ткани #ЕС #клиника #регуляторика

На 83-м заседании Фармацевтического комитета Европейской комиссии (см. вчерашний пост) был представлен проект руководств по надлежащей клинической практике в отношении лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMP; клеточные разновидности ЛП передовой терапии в России необоснованно и неправильно называют БМКП). Еще в 2007 г., принимая регламент о лекарственных препаратах для передовой терапии (№ 1394/2007), европейский законодатель определил, что эта категория лекарственных препаратов требует особых подходов к соблюдению надлежащей клинической практики (GCP) при проведении клинических исследований ЛППТ, поэтому на Европейскую комиссию была возложена обязанность составить отдельное руководство по GCP для ЛППТ.

Спустя 12 лет Европейская комиссия наконец выработала проект документа. Столь длительный срок потребовался регуляторам для того, чтобы понять в чем состоят отличия ЛППТ от других лекарств с точки зрения GCP и для согласования и гармонизации GCP-требований, которые должны предъявляться к ЛППТ, между государствами — членами ЕС.

Представленный проект документа оказался достаточно лаконичным — всего 15 страниц, в отличие от руководств по GMP ЛППТ, которые занимают 90 страниц. Кроме того, проект руководства по GCP является комплементарным по отношению к базовому документу GCP — ICH E6(R2) и другим документам, составляющим свод указаний по GCP. Тогда как руководства по GMP ЛППТ создают альтернативный административный GMP-режим производства и испытаний для ЛППТ.

Наконец, документ по меньшей мере наполовину является регуляторным, а не процедурным, поскольку уделяет много внимания вопросам производства, доклинических исследований, использованию плацебо и т. п., нежели GCP-специфичным аспектам, как например мониторингу, работе с исследуемым лекарственным препаратом или процессу информированного согласия. Вместе с тем это объяснимо высокой универсальностью принципов GCP применительно к регулированию клинических экспериментов, в связи с чем потребовался лишь небольшой документ, разъясняющий некоторые специфичные аспекты. С другой стороны, документ пока не принят в окончательной редакции, поэтому он может претерпеть изменения.

#Upheaval #кризис #государства #Diamond #Harris

Несколько месяцев назад на подкаст Making Sense Сэма Харриса приходил Джаред Даймонд (Jared Diamond), являющийся одним из выдающихся американских мыслителей современности. Интересно, что профессиональная карьера Даймонда началась с физиологии, перешла в эволюционную биологию, далее биогеографию. Сфера его интересов — нынешние проблемы, которые стоят перед разными странами и миром в целом. В своей последней книге Upheaval: Turning Points for Nations in Crisis (Потрясение: поворотные моменты для наций в состоянии кризиса) автор на примере 7 наций/стран описывает, как те столкнулись с экзистенциальными кризисами и какой ценой и как решали их. Такими нациями являются:

(1) Финляндия, экзистенциальный кризис для которой возник в 1939 г. из-за угрозы быть аннексированной СССР, но благодаря национальному единству и четкой стратегии она осталась независимой, хотя это ей дорого далось. Чтобы сохранить суверенитет стране пришлось непрерывно доказывать восточному соседу, начиная со Сталина, что страна не представляет угрозы, хотя де факто она может являться плацдармом для вторжения с северо-запада. В этот период пусть страна и сохранила независимость и даже признавалась либеральной демократией, она была вынуждена принимать недемократические и антилиберальные меры в отношениях СССР: покупала некачественную советскую технику (была даже шутка про западные кабриолеты и бездонные москвичи: отсутствие дна у москвича считалось удобством, поскольку можно было толкать постоянно ломавшуюся машину ногами), отказывалась от осуждающей риторики и т. д. Сталин даже удостоил руководителей Финляндии той эпохи комплиментами по поводу их комплаентной внешней политики. Национальная идея страны строилась вокруг необходимости независимости, что требовало повсеместной финляндизации для сохранения финского языка и либеральных ценностей. Страна при поддержке западных соседей сделала рывок и из аграрной страны стала индустриально развитой; страна лишилась Карелии и после II Мировой войны на нее больше никогда не претендовала.

(2) Индонезия, которая де юре не существовала до 1949 г. (падение колониального правления Нидерландов), а де факто не была инкорпорирована до 1910 г. Основной кризис для страны возник на этапе выбора направления развития: коммунизм или капитализм. Коммунистический переворот был успешно подавлен военными, по итогам которого установился авторитарно-тоталитарный режим с запретом Коммунистической партии Индонезии и убийством около 500 000 ее сторонников — собственных граждан. Этот аспект истории до сих пор не преподают в Индонезийских учебных заведениях, тогда как до сих пор отдается дань памяти 7 генералам, погибшим при подавлении переворота. Авторитарный правитель генерал Сухарто, правивший на протяжении 30 лет, известен своим высказыванием, что он является чуть ли не единственным человеком, понимающим чаяния 260-миллионной нации, и что сами люди не способны управлять собой. В этот период страна была поражена невиданной коррупцией, причем основными ее зачинщиками были члены семьи генерала. Вместе с тем за это время в целом удалось создать индонезийскую нацию, распространить индонезийский язык (bahasa Indonesia — один из самых простых языков в мире, сносно говорить на котором можно научиться за несколько месяцев [см. также #языки]), расширить территории.

(3) Республика Чили, пережившая с 1970 по 1987 гг. неожиданный для всех режим Аугусто Пиночета, пришедшего к власти в результате антикоммунистического военного переворота. В результате левого крена в 1960-е годы, который поддерживался половиной страны, но не поддерживался другой половиной, страна начала быстро двигаться по пути коммунизации, однако военный переворот не просто прервал это движение, но и пошел гораздо дальше: левые движения были запрещены, а их последователи посажены в тюрьмы или убиты. Все ожидали, что правление военных будет временным, но это не оправдалось. Пиночет создал мощную спец. службу, которой все было дозволено и которая этим активно пользовалась, в том числе пытая (и придумывая новые пытки) и убивая любых людей, которые ей не нравились. Врагов режима Пиночет преследовал не только дома, но и за рубежом, устраивая террористические акты в странах Южной Америки, Европе и США. На все руководящие должности, включая все вузы страны, назначались люди из соображений лояльности Пиночету. Режим пал из-за экономических проблем, с которыми столкнулась страна, не способная адекватно реагировать на внешние угрозы и вызовы. Чилийцы тяжело переживают свое наследие, некоторые до сих пор оправдывают Пиночета, хотя общие настроения сильно изменились, когда были выпущены узники режима, начавшие рассказывать о пережитых ужасах.

#Upheaval #кризис #государства #Diamond #Германия #Япония #Австралия

(4) Германия (ФРГ), которая осознала, что вина за ужасы фашизма лежит не на отдельных личностях (кстати, один из наиболее сильных на сегодняшний день подходов к анализу исторических событий отрицает главенствующую роль личности в истории; скорее, исторические события являются результатом комплексного влияния различных событий и ситуаций, включая настроения, ожидания и готовность различных групп людей к соответствующим изменениям, на фоне которых могут выделяться отдельные личности), а на (практически) всей немецкой нации. Это осознание, принятие вины и раскаяние произошли в эпоху правления Вилли Брандта, который известен тем, что в Польше упал на колени перед поляками и публично покаялся в содеянном немецким народом. Также в период его правления ФРГ приняла потерю немецкой территории и решила двигаться дальше, развиваться и ждать возможностей для улучшения/изменения ситуации, которая представилась в конце 1980-х, когда началось падение восточных режимов. Такая политика позволила заслужить прощение и двигаться дальше, а также осознать территориальные особенности Германии, находящейся в центре Европы, т. е. уязвимость со всех фронтов в случае попыток агрессии в определенном направлении.

(5) Далее Даймонд рассматривает Японию эпохи Мейдзи (1853–1912). Это период осознания японцами своего технологического отставания от западных держав и принятия решения об ускоренной модернизации по западному образцу, чтобы не пасть жертвой аналогично ряду провинций Китая. В это время происходит активное заимствование правовых моделей управления государством и гражданским процессом, технологически усовершенствования. При этом благодаря широкому процессу обсуждения получилось, с одной стороны, внедрить современные подходы, а с другой стороны, сохранить ряд исконно японских особенностей, включая письменность. Сначала Япония была на правах «младшего брата», которая в отношениях со странами Запада ущемлялась в правах, однако быстрое продуманное развитие страны в политическом (либеральная демократия), экономическом (капитализм), технологическом (научный подход) и военном направлениях давали свои плоды. Япония вела себя осмотрительно и использовала все шансы для своего укрепления. Победа над Россией в 1905 г. представила Японию как самостоятельную сильную державу, с которой все стали считаться. Далее начались успешные завоевания окружающих территорий для расширения ресурсной базы. Однако то, благодаря чему Япония смогла преодолеть отсталость — критическое мышление, осознание отставания, умение правильно использовать выпадающие шансы, — было утрачено в период Второй мировой: в частности, игнорировались рекомендации военных экспертов, которые предупреждали о несопоставимости военных возможностей Японии и США. Новому поколению политиков и военных, выросших на триумфах государства, казалось, что страна непобедима, поэтому они одновременно начали боевые действия по многим фронтам, что в итоге привело сокрушительному поражению и утрате почти всего, что было завоевано.

Даймонд уделяет Японии больше внимания (2 главы), в т. ч. потому, что его жена — этническая японка. В частности, он рассматривает три современные проблемы Японии: (1) непризнание японской агрессии в период Второй мировой и выставления себя в качестве жертвы, что до сих пор не позволяет наладить отношения с Кореями и Китаем; (2) восприятие исключительности своей нации, что сильно ограничивает миграцию, в результате чего Япония не в состоянии восполнить стремительно сокращающиеся трудовые ресурсы; (3) сильная дискриминация женщин, которые рассматриваются исключительно в качестве инструмента рождения и воспитания детей, а также заботы о пожилых родителях мужа (помимо собственных детей женщины), что ведет к нежеланию японок выходить замуж и заводить детей, а также к невозможности замужних японок вернуться на рынок труда. Последние два фактора привели к сильному сокращению рождаемости, что, однако, может быть не так плохо для почти 130-миллионной нации, которая вынуждена полагаться на импорт продовольствия и других ресурсов. Сокращение населения до 80–100 миллионов может быть не так плохо и не означает снижение роли Японии на мировой арене. Так, в самой крупной стране ЕС — Германии — всего 80 млн. жителей, но это не говорит о незначимости этой страны. Большая численность населения не является неоспоримым преимуществом.