7. Не спать после 3 часов дня (no napping after 3 pm).

8. Расслабиться перед сном (например, чтение; не читать электронную почту и сообщения).

9. Горячий душ (снижает температуру за счет запуска механизмов теплоотдачи).

10. Темная прохладная спальня без гаджетов и ТВ.

11. Правильная экспозиция освещения. Лампы сильно ухудшили качество сна начиная с конца XIX века, LED-свет еще сильнее его ухудшил (голубой свет). По этой причине на планшетах, телефонах, компьютерах, ноутбуках необходимо включить режим снижения голубого пробуждающего света (у меня телефон вообще черно-белый, айпады и компьютеры в 7 вечера включают ночной режим). Некоторые люди используют очки с фильтрами синего света после 7 часов вечера.

12. Не лежать в постели больше 20 минут, если не удается заснуть. Лучше встать, позаниматься своими делами и дождаться прихода сна.

#валидация #аналитика #регуляторика #RA #FDA #БЭ #PharmAdvisor #лекарства

Указания FDA для отрасли "Валидация биоаналатического метода" в открытом доступе на русском языке

Мы выложили в открытый доступ указания Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) для отрасли "Валидация биоаналитического метода", пересмотренная редакция которых утверждена агентством в мае 2018 г.

Документ является гораздо более детальным и понятным, нежели более знакомое отечественной отрасли одноименное руководство EMA. На наш взгляд, документ FDA лучше освещает важные аспекты разработки, валидации и анализа биоаналитических методов (как хроматографических, так и методов связания лиганда), нежели документ EMA, лежащий в основе требований ЕАЭС и руководства по экспертизе. Документ FDA также лучше объясняет, что должно храниться в аналитическом центре, включаться в отчет о валидации и аналитический отчет. По этой причины мы подумали, что будет полезно выложить его в открытый доступ.

Именно этот документ положен в основу документа ICH M10, посвященного валидации биоаналитических методов, который сейчас находится на рассмотрении Международного совета по гармонизации (ICH) и, возможно, будет одобрен в следующем году.

Перевод документа подготовлен совместно с Polina Gremyakova (Экзакте Лабс) и сотрудниками Биоаналитическая лаборатория ООО "Квинта-Аналитика Ярославль". Во время перевода и редактирования документа у нас возникали разногласия по поводу используемой терминологии, в итоге мы решили представить консенсусный вариант, подчеркнув, что документ является переводом и может не вполной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.

В будущем, когда настанет время обновления положений о валидации биоаналитических методов, содержащихся в Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов Евразийского экономического союза (приложение № 6) (оптимально -- после принятия ICH M10 в окончательной редакции), мы вернемся к детальному рассмотрению и согласованию биоаналитической терминологии.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биоаналитический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#PharmAdvisor #ФК #популяционная_ФК #FDA #мечты_сбываются

Указания FDA для отрасли «Популяционная фармакокинетика» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ указания Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) для отрасли "Популяционная фармакокинетика", принятые в 1999 г.

Популяционная фармакокинетика — это изучение источников и коррелятов вариабельности концентраций лекарства у индивидов, являющихся целевой популяцией пациентов, получающих клинически значимые дозы интересующего лекарства. Популяционная фармакокинетика стремится выявить измеримые патофизиологические факторы, вызывающие изменения зависимости «доза — концентрация» и степень таких изменений, чтобы, если такие изменения связаны с клинически значимыми сдвигами терапевтического индекса, можно было соответствующим образом модифицировать дозу.

Документ вводит понятийный аппарат, в частности, разъясняя такие термины, как фиксированные, случайные и смешанные эффекты, бутстрэппинг, несбалансированный дизайн и многие другие определения, необходимые для понимания ФК-моделирования и симуляций.

Давно хотел перевести этот документ, еще в 2012 г., когда впервые с ним познакомился. Мне он показался чрезвычайно важным: было понимание, что FDA составила указания по этому вопросу еще в 1999 г. в связи с важностью различий в фармакокинетике для дозирования в различных подгруппах популяции, у нас же и тогда и сейчас популяционная ФК при разработке (немногочисленных) отечественных новых лекарств не изучается, тем самым профиль безопасности/эффективности не характеризуется с этой немаловажной точки зрения. Кроме того, популяционная ФК является основой для моделирования и симуляций, без которых невозможно помыслить современную разработку.

С тех пор мечтал перевести и выложить этот документ в открытый доступ, однако мне не хватало специальных знаний в области математики, статистики, моделирования и симуляций. В результате обратившись к Маргарите Драницыной и Владимиру Арнаутову, нашел поддержку в их лице и документ удалось полностью вычитать и опубликовать в общем доступе. Особенно ценны оказались комментарии, замечания и правки Владимира в области моделирования и симуляций. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.

Забавно, что незадолго до того, как мы выложили документ в открытый доступ, FDA опубликовала проект пересмотра к указаниям, поэтому пересмотренный документ будет принят в 2020 или 2021 году. Мы, в свою очередь, постараемся побыстрее обновить перевод, не дожидаясь 20 лет с момента принятия 😊

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармакокинетический, модельно-симуляционный и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#регистрация_без_заявления #импорт_незарегистрированных #лекарства #ЕС #директива #статья_126a #реестр

Несмотря на всю мощь Европейского союза (ЕС), производители лекарственных препаратов не торопятся регистрировать свои продукты в каждом государстве — члене ЕС. В результате на рынке возникает дефицит нужных лекарств, как правило, применяемых мало или у очень узкой группы пациентов.

До 2004 г. лекарственные ведомства ЕС не могли повлиять на ситуацию, ибо «производитель препарата никогда не представлял его на регистрацию». Однако осознавая проблему выхода на рынок только по инициативе производителя, Европейским парламентом и Советом Европы при помощи Директивы 2004/27/EC в Директиву 2001/83/EC (основополагающего документа фармацевтического законодательства ЕС) были внесены поправки, поскольку «чтобы повысить доступность лекарственных препаратов, в частности на небольших рынках, должна быть возможность, если заявитель не подает заявление о регистрации в рамках процедуры взаимного признания в некотором государстве-члене, у такого государства-члене — в интересах здоровья населения — разрешить вывод на рынок требуемый лекарственный препарат».

В результате в Директиве 2001/83/EC появилась статья 126a, гласящая:

1. В отсутствии регистрации или рассмотрения заявления на лекарственный препарат, зарегистрированный в другом государстве-члене в соответствии с настоящей директивой, государство-член вправе в интересах здоровья населения разрешить вывод на рынок упомянутый лекарственный препарат.

2. Если государство-член использует такую возможность, оно обязано принять необходимые меры в целях обеспечения выполнения требований настоящей директивы, в частности, таковые, упомянутые в титулах V [Маркировка и листок-вкладыш[, VI [Условия отпуска], VIII [Рекламирование], IX [Фармаконадзор] и XI [Надзор и санкции]. Государства-члены вправе принять решение о неприменении статьи 63(1) и (2) [касательно языковых требований] в отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с параграфом 1.

3. Перед осуществлением такой регистрации государство-член:

(a) обязано уведомить держателя регистрации в государстве-члене, в котором зарегистрирован рассматриваемый лекарственный препарат, о предложении зарегистрировать рассматриваемый лекарственный препарат в соответствии с настоящей статьей;

(b) вправе запросить уполномоченный орган такого государства-члена предоставить копии экспертного отчета, упомянутого в статье 21(4), и действующую регистрацию на рассматриваемый лекарственный препарат. При таком запросе уполномоченный орган в таком государстве-члене обязан в течение 30 дней со дня получения запроса направить копию экспертного отчета и регистрации на рассматриваемый лекарственный препарат.

4. Комиссия обязана создать общедоступный реестр лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с параграфом 1. Государства-члены обязаны уведомлять Комиссию о каждом зарегистрированном на основании параграфа 1 лекарственном препарате и прекращении такой регистрации, включая имя или юридическое наименование и постоянный адрес держателя регистрации. Комиссия обязана вносить соответствующие изменения в реестр лекарственных препаратов и предоставить доступ к нему на своем веб-сайте.

Таким процессуальным образом была решена проблема отсутствия инициативы о регистрации со стороны производителя лекарственного препарата. Изучение реестра зарегистрированных таким образом лекарств заслуживает отдельного рассмотрения. Очевидно, что процедурой пользуются разные государства — члены ЕС, хотя превалируют Кипр и Мальта. Внедрение подобного административного режима могло бы позволить нам решить некоторые проблемы импорта незарегистрированных лекарств.

#PhED #биопрепараты #спецификация #Q6B #регистрация #ЕАЭС #ICH

Сегодня мы выпускаем раз, два, три и четыре новых видео (60 минут), посвященных составлению и обоснованию спецификаций на биопрепараты (лекарственное вещество и готовый препарат), к которым относятся биотехнологические препараты (включая моноклональные антитела), генотерапевтические и клеточные препараты, иммунологические препараты, препараты, получаемые из плазмы человека, и т. д. Этот блок видео основан на руководстве Международного совета по гармонизации (ICH) Q6B «Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости для биотехнологических / биологических препаратов», 1999 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Глоссарий руководства ICH Q6B
2. Принципы составления спецификаций, включая их место в общей стратегии контроля и связь с доклиническими и клиническими исследованиями
3. Обоснование спецификаций на биопрепараты
4. Спецификации на лекарственное вещество биологического происхождения
5. Спецификации на лекарственный препарат, содержащий лекарственное вещество биологического происхождения
6. Методы установления физико-химических характеристик и профилирования примесей

В отличие от веществ, получаемых путем химического синтеза, действующее вещество биопрепаратов представляет практически неразделимую смесь продуктов биосинтеза и посттрансляционных модификаций (собирательно называемых целевым продуктом), а также веществ, подвергшихся модификациям после выхода из клеток-продуцентов (родственные вещества и примеси). Помимо этого, наличие производственных примесей делает контроль качества биопрепаратов, в т. ч. составление спецификаций на них нетривиальной, но выполнимой задачей.

Видео представляют собой цитирование руководства ICH Q6B на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно логики составления спецификаций и их места в общей стратегии контроля. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества контроля биопрепаратов в нашем регионе.

Следует отметить, руководство ICH Q6B Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 6), поэтому данные видео помогут в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза.

#судебная_медицина #смерть #UK #Shepherd

В своей автобиографической книге Unnatural Causes (неестественные причины) один из ведущих патологов и судебных медицинских экспертов Соединенного Королевства — д-р Ричад Шеферд — рассказывает об особенностях профессии, ее влиянии на личную жизнь и психическое благополучие патолога.

Д-р Шеферд повествует о том, как расследование медицинских причин смерти позволяет помогать раскрывать преступления, успокаивать встревоженных родственников и через смерть приносить пользу обществу.

Судебному медику обычно приходится одному из первых выезжать на места, где предположительно произошла насильственная смерть человека. В частности, нужно обладать определенным складом личности, чтобы за драмой или трагедией смочь увидеть ход событий, приведших к необратимому финалу. Даже самым стойким иногда приходится тяжело, например в случае массового расстрела, техногенных катастроф или гибели детей и младенцев.

Кстати, именно судебные медики внесли большой вклад в опровержение синдрома внезапной смерти младенца: в подавляющем большинстве случаев смерть наступала насильственно (по неосторожности или умышленно) в связи с неправильным укладыванием ребенка, случайным раздавливанием или намеренным удушением. В ряде случае такой исход мог быть обусловлен послеродовым психозом матери.

Интересны и сами вопросы танатологии, например что последние секунды жизни, возможно, не столь болезненны даже в случае самых увечащих травм и поражений; что из-за расслабления мышц после смерти лицо всегда кажется благостным; что родственникам часто важно знать, мучился ли умерший перед смертью и информация, которую может донести патолог, способна сильно повлиять на переживания близких.

Отдельным аспектом работы судебного патолога является общение со следствием и судом. У следствия обычно всегда обвинительный уклон, им нередко достаточно поверхностного анализа ситуации с быстрым получением своего заранее сформированного предубеждения о вине предполагаемого преступника. Ричард Шеферд спас не одного человека, предоставляя опровержения быстро выстроенной теории следователей.

Вместе с тем все ошибаются, и автор не исключение. Один из таких случаев поставил его карьеру под удар и нанес сильный ущерб здоровью. Вместе с тем сама причина явно неправильного диагноза, который он отстаивал в суде, вероятно, была в медленном, длившемся десятилетиями снижении психического благополучия, закончившегося острым приступом посттравматического стрессового расстройства и нетрудоспособностью.

Наконец, поднимался вопрос снижения престижа профессии, нежелания новых поколений идти в нее, перевод на финансирование полицией (а не университетами) с утратой возможности вести научные изыскания и прочие негативные аспекты, негативно влияющие на объективность расследований.

Интересное произведение, прослушать которое мне рекомендовала Маргарита Драницына.

#биотехнология #биопрепараты #генная_терапия #клеточная_терапия #CMC #Geigert

Дочитал третье издание The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals (Трудности регуляторного CMC-соответствия в случае биопрепаратов), 2019 — книгу, написанную John Geigert (второе издание читал в 2015 г.): по главе на ночь, 15 ночей. Очень хорошая детальная книга, охватывающая все значимые аспекты установления характеристик, производства и контроля качества (CMC) всех групп биопрепаратов, но с фокусом на биотехнологию (моноклональные антитела, конъюгаты «антитело — лекарство»), генную и клеточную терапию, иммунологические препараты (в первую очередь вакцины) и препараты, получаемые из плазмы человека.

Книга хороша тем, что ее автор является практикующим специалистом по регуляторике биопрепаратов. Изложение теории он подкрепляет цитированием законодательных актов и регуляторных руководств, приводя их интерпретацию, подкрепленную реальными случаями, описанными FDA или EMA, касательно, к примеру, запаса главного банка клеток (узнал, что регуляторный минимум — 20 лет) или необходимости переделать всю разработку в связи с бессистемным и плохо документированным внесением изменений в процесс производства генотерапевтического препарата либо даже переделать генетическую разработку (то есть почти вообще начать с самого начала). Хотя такие крайности теперь, конечно, редки в связи с поэтапным научным консультированием.

Отдельную ценность представляет цитирование протоколов научного консультирования FDA (оказывается они выкладываются в открытый доступ!).

Еще узнал о существовании проблемы «low endotoxin recovery» (низкое извлечение эндотоксина): ситуация характерная для некоторых биологических препаратов, когда на этапе выпускающих испытаний остаточный эндотоксин не обнаруживается за счет его маскировки вспомогательными веществами. После некоторого хранения эндотоксин высвобождается из связанного состояния и становится доступным для обнаружения с помощью стандартных микробиологических испытаний. Эта проблема до сих пор до конца не решена, хотя ее острота снизилась, поскольку зарубежные биотехнологические компании теперь учитывают ее существование. Ассоциация парентеральных лекарств (Parenteral Drug Association, PDA) составила определенные методические документы на сей счет. Насколько мне известно, у нас этот вопрос нигде не поднимается, а значит наши пациенты снова менее защищены от пирогенных веществ в составе биопрепаратов.

Книга полезна для понимания того, чего хотят регуляторы от заявителя в контексте CMC-аспектов биопрепаратов. Она станет хорошим подспорьем для интерпретации Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в ЕАЭС.

#экспертиза_лекарств #MHRA #UK #ежегодный_отчет #Россия

Недавно лекарственный регулятор Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии — Агентство по регулированию лекарств и медицинских продуктов (MHRA) — опубликовал свой ежегодный отчет касательно работы консультативных органов, участвующих в принятии решений относительно регистрации или внесения существенных изменений в досье зарегистрированных лекарственных препаратов.

Консультативные органы во главе с Комиссией по лекарствам для медицинского применения (Commission on Human Medicines) — это внешние экспертные группы, которые на основании первичного заключения внутренних экспертов MHRA принимают решения о возможности/невозможности регистрации лекарства, любых существенных дополнительных пред- или пострегистрационных условиях и т. д. Помимо комиссии, к консультативным органам относятся многочисленные экспертные и рабочие группы. Большинство таких групп представляют отдельные клинические области (кардиология, неврология, онкология, инфекционные болезни и т. п.) и разделы медицины (педиатрия).

Однако среди них есть и токсикологические группы (например, по токсикологии на Danio rerio — zebra fish), группы по вопросам качества (включая биотехнологию), по отдельным классам лекарств (слабительным) и отдельным лекарствам (вальпроаты). Последние две является временными.

Группы формируются по профессиональному признаку. В них входят одни из самых заслуженных и уважаемых специалистов в UK: клиницистов, университетских работников, исследователей и т. д. Эти люди продолжают работать каждый в своей сфере, регулярно собираясь для решения экспертных проблем, связанных с регулированием лекарств. Именно они формируют окончательное решение, а не эксперты-служащие MHRA. При этом всегда уделяется должное внимание любым конфликтам интересов.

У нас же все происходит совсем по-другому: нет никаких внешних экспертов. Экспертизу проводят люди, которые либо вообще не имеют клинического опыта, либо завершили практиковать десятилетия назад, поэтому они не знают о текущих клинических проблемах. Аналогично в экспертизе доклинических исследований нет людей с ветеринарным образованием, многие никогда не работали в лабораториях и не делали гистологию — немыслимая ситуация для зарубежных регуляторов. Большинство экспертов по качеству не имеют никакого производственного или аналитического опыта работы на реальных предприятиях или лабораториях, проверяют ненужные документы, а нужные не оценивают.

Я сам был одним из таких экспертов, решавших судьбу лекарственных препаратов, имея за спиной фактически только теоретическую подготовку в медицине и клинической фармакологии. Лучшее, что я мог делать, — это опираться на мнение зарубежных регуляторов, причем нередко под постоянной угрозой, что нельзя оглядываться на EMA или FDA. Иногда помогали друзья разобраться в той или иной неврологической или психиатрической патологии (я отвечал за эту группу лекарств). Другие и того не делали и не делают. По этой причине в показаниях к применению какого-нибудь цианокобаламина до сих пор фигурирует болезнь Дауна. Сколько я не боролся с исключением хотя бы ее, до конца исправить ситуацию не удалось. Эти люди до сих продолжают работать и одобрять лекарства.

Внешних же экспертов у нас никогда не было (может быть, 1 или 2 раза).

#FDA #GMP #производство #качество #зрелость

Надлежащее производство лекарственного препарата должно обеспечивать (i) соответствие выводимого на рынок продукта таковому, безопасность и эффективность которого была подтверждена в доклинических и клинических исследованиях, а также (ii) отсутствие угроз для безопасности и эффективности препарата в силу промышленного характера производства. Это требуется выполнения соответствующего комплекса мероприятий. В этом случае можно констатировать соответствие производства надлежащей производственной практике (GMP).

Однако существует разница между «простым» соответствием GMP и зрелостью системы обеспечения качества. Именно этот аспект — зрелость — недавно рассматривался Администрацией по продуктам питания и лекарствам США (FDA) на одной из GMP-конференций. Зрелость системы обеспечения качества можно констатировать, если достигнуты следующие 10 метрик:

1. Документированы оптимизированные процедуры установки и очистки в качестве процесса лучшей практики с их внедрением на всем предприятии.

2. Большая доля оборудования в производственной зоне в настоящее время находится по статистическим контролем процесса.

3. В случае анализа первопричин фирма стандартизировала инструменты для получения более глубокого понимания факторов, влияющих на проблемы.

4. Цели и задачи производственного подразделения тесно связаны и согласуются с корпоративными задачами, а площадка имеет четкий фокус.

5. Производители имеют совместные с поставщиками программы по улучшению работы.

6. Идентифицированы все потенциальные узкие места в оборудовании, для которых поставляются дополнительные запасные части.

7. В случае переноса (трансфера) препарата и процесса между разными подразделениями или площадками существуют стандартизированные процедуры, обеспечивающие быструю, стабильную и соответствующую требованиям передачу знаний.

8. В производственной зоне вывешены для всеобщего обозрения графики, показывающие текущее состояние работы, как например процент брака и время нахождения в рабочем состоянии.

9. Компания регулярно выясняет требования заказчиков.

10. Компания ранжирует своих поставщиков и проводит квалификацию и аудиты поставщиков.

При этом давно работающий производитель необязательно значит зрелый, т. е. зрелости можно добиться и раньше при внедрении соответствующих подходов, которые превышают стандартные GMP-требования, являющиеся минимальными, а не оптимальными стандартами, о чем иногда забывают некоторые производители.

#черные_дыры #астрономия #монстры_Эйнштейна #Nature

В своей книге «Einstein's Monsters: The Life and Times of Black Holes» (Монстры Эйнштейна: жизнь и времена черных дыр) астрофизик Крис Импи (Chris Impey) на протяжении 8 часов рассказывает о сегодняшних знаниях о черных дырах — монстрах, существование которых предсказал Эйнштейн.

Книга состоит из двух частей: (i) описания истории и методологии поиска черных дыр и (ii) описания известных черных дыр, их свойств и характеристик, а также прошлого и будущего нашей вселенной с точки зрения их существования.

Интересно, что еще 40–50 лет назад существование черных дыр не имело физического подтверждения, однако современные методы оптики в различных диапазонах, включая использование таких техник, как измерение интерференции, позволяют обнаружить следы черных дыр. Сами же они не испускают энергию, которую мы могли бы уловить.

Интересен рассказ про сверхмассивные черные дыры, включая ту, что в центре Млечного пути, — Стрелец A. Самая большая из известных черных дыр имеет массу 40 млрд. Солнц, вся эта масса умещается (с точки зрения горизонта событий) в диаметре солнечной системы. Также интересно повествование о нейтронных звездах, пульсарах и квазарах. Интересно, что на нынешнем этапе эволюции Вселенной все основные астрономические явления уже произошли, в частности новых звезд образуется не более 5 % от ныне существующих.

Завершается произведение описанием того, когда и как произойдет столкновение Млечного пути с Андромедой с образованием Млокомеды, потенциальные последствия столкновения двух массивных черных дыр, а далее — про истощение энергетических запасов для образования и роста черных дыр, постепенное расширение Вселенной (в какой-то момент в будущем мы не будем видеть никаких звезд, кроме звезд Млокомеды, остальные будут за горизонтом событий). Черные дыры исчезнут самыми последними с наступлением полного равновесия не раньше, чем через 10 в сотой степени лет.

Интересная и легко слушающаяся книга 🙂

#СМА #неврология #генная_терапия #Zolgensma #FDA #мошенничество

Зачем было ждать три месяца для оповещения Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) о манипуляции с данными? Зачем ждать два месяца между документированием проблемы и началом расследования? И как сильно отреагирует FDA?

Продолжают накапливаться вопросы к недавно зарегистрированной генной терапии для лечения спинальной мышечной атрофии, разработанной AveXis (подразделение Novartis) (поиск по Мета-Ф #Zolgensma).

Кроме того, выяснилось, что есть расхождения между тем, что публично сообщил CEO Novartis Vasant Narasimhan, и тем, что опубликовала FDA в своей форме 483 (форма отчетности FDA по результатам инспектирования). В частности, FDA не нашла никаких признаков, что расследование началось в марте, когда впервые была обнаружена проблема. Первые признаки начала расследования датируются 15 мая.

В этой связи Конгресс выдвигает инициативы по ужесточению законодательства в области манипуляции данными о лекарственных препаратах, в том числе пересмотре финального правила FDA (включенного в титул 21 CFR), посвященного борьбе с фальсификацией данных.

Интересно отметить, что это не первый случай, когда у FDA возникают претензии к Novartis с точки зрения манипуляции данными исследований. В частности, были существенные вопросы в отношении достоверности клинических данных в исследовании III фазы средства для лечения рассеянного склероза сипонимод («усовершенствованная» версия финголимода).

#PharmAdvisor #биопрепараты #биотех #генная_терапия #клеточная_терапия #спецификация #ICH #ЕАЭС

Руководство ICH «Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости для биотехнологических/биологических препаратов» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) «Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости для биотехнологических/биологических препаратов», принятое в 1999 г. В нем освещаются требования и подходы к составлению спецификаций на биотехнологические препараты (включая моноклональные антитела), генотерапевтические и клеточные препараты, иммунологические препараты, препараты, получаемые из плазмы человека, и т. д. В документе детально рассматриваются:

– принципы составления спецификаций, включая их место в общей стратегии контроля и связь с доклиническими и клиническими исследованиями

– обоснование спецификаций на биопрепараты

– спецификации на лекарственное вещество биологического происхождения

– спецификации на лекарственный препарат, содержащий лекарственное вещество биологического происхождения

– методы установления физико-химических характеристик и профилирования примесей

Документ является системообразующим для контрольных испытаний биопрепаратов и до сих пор высоко актуален, без его знания, понимания и учета невозможно выстраивание ни одной стратегии контроля качества для любого биопрепарата.

Следует отметить, руководство ICH Q6B Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 6), поэтому данные видео помогут в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза.

Наконец, следует отметить, что это первый документ в серии ICH Q, который выложен в открытый доступ; дальше — больше.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 4 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Биотехнология
Shifting paradigms revisited: biotechnology and the pharmaceutical sciences
Комм.: хорошая статья о том, как изменились биотехнологии за 16 лет (первая была написана в 2003 г.). Расцвели моноклональные антитела, активно развиваются генная и клеточная терапия, появились квазибиологические препараты на основе РНК (антисмысловые олигонуклеотиды, РНК-интерференция). Наконец, интересно было узнать, что сейчас активно развиваются (и есть уже первые коммерческие предложения) по бесклеточному синтезу биомолекул. Для этого используются клеточные экстракты или фракции, осуществляющие биосинтез и посттрансляционную модификацию белков. В будущем это позволит избежать многих сложностей с вирусной безопасностью и очисткой белковых продуктов.

Proteolysis and oxidation of therapeutic proteins after intradermal or subcutaneous administration
Комм.: очень хороший обзор, почему биодоступность терапевтических белковых препаратов, вводимых подкожно или внутрикожно, ниже, чем при внутривенном введении. Играют роль межклеточные протеазы, клиренс на уровне лимфатической системы, деградация в коже и подкожных тканях и др.

#Медицинские_изделия
The brain hackers
Комм.: статья на тему интеграции компьютеров и головного мозга. Популярность к теме привлекли последние достижения И. Маска.

Next-generation interfaces for studying neural function
Комм.: еще одна статья, подобная предыдущей. Детально разбираются некоторые затруднения на пути создания интерфейсов. В соавторах наша соотечественница (или имеющая российское происхождение) Полина Аникеева.

The business of brain–computer interfaces
Комм.: и еще одна статья на эту тему.

#Ранняя_разработка
Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework
Комм.: обзорная статья 2014 г. на тему, как AZ оптимизировала разработку своих низкомолекулярных лекарств, сосредоточившись на 5 основных аспектах, которые необходимо сбалансировать (правильная мишень, правильная ткань, правильная безопасность, правильные пациенты, правильный коммерческий потенциал). Выполнение оптимизации оценивалось с точки зрения успешности ранней II фазы, поскольку для оценки с точки зрения III фазы у компании не хватает собственных данных.

Impact of a five-dimensional framework on R&D productivity at AstraZeneca
Комм.: вторая статья от 2018 по результатам оптимизации в AZ. Интересно отметить, что основное внимание компании пришлось сосредоточить на валидации мишени, поскольку именно этот аспект разработки был признан наиболее слабым звеном в поиске новых лекарств. Вторым по важности аспектом являлось ФК/ФД-моделирование.

Inter‐and intra‐subject variability of potential plasma and urine metabolite and protein biomarkers in healthy human volunteers
Комм.: статья о подходах к оценке безопасности для субъектов ранних КИ.

#Регуляторика
The INN global nomenclature of biological medicines: A continuous challenge
Комм.: обзор подходов к номенклатуре биопрепаратов, выполненный экспертами ВОЗ. Наших экспертов почему-то нет.

#Передовая_терапия
Downgrading of regulation in regenerative medicine
Комм.: японская статья на тему того, почему они отстают в области клеточной терапии, что сделано и что еще нужно сделать.

#Биофармацевтика
A proposal for an alternative approach to particle size method development during early stage small molecule pharmaceutical development
Комм.: хороший обзор о важности характеристики размера частиц и нормирования распределения частиц по размеру на раннем этапе разработки новых лекарств как критических показателей биодоступности.

#генная_терапия #США #передовая_терапия #ATMP #ЛППТ

Оперативная группа по редактированию генома Альянса регенеративной медицины (США) составила принципы по редактированию генома человека. «Подобно всем остальным прорывным биотехнологиям, мы должны проявлять осторожность и надлежащий контроль в наших практиках изысканий и разработки, а также обеспечивать выполнение работы по генетической модификации клеток в биоэтических рамках, устанавливаемых этими принципами», говорит Джанет Ламберт, CEO АРМ.

Сформулированы следующие принципы:

1. Мы поддерживаем изучение терапевтического применения редактирования генов соматических клеток…

2. Мы поддерживаем использование стандартов редактирования генов для содействия разработке безопасных и эффективных терапий для редактирования генома: мы признаем и поддерживаем активную работу Консорциума редактирования генома при NIST, Фармакопее США, Международной организации по стандартизации (ИСО) и других признанных организациях, разрабатывающих стандарты, по выработке стандартов редактирования генов, которые учитывают такие ключевые концепции, как внемишеневые эффекты и их влияние на опухолевые супрессоры и онкогены, а также по измерению и мониторингу мозаицизма генов.

3. Мы призываем к продолжению развития национальных и региональных регуляторных рамок, определяющих разработку технологий редактирования генов соматических клеток…

4. Мы настаиваем, что редактирование генов генеративных клеток в настоящее время является неподобающим в клинических условиях… Технологии редактирования генов пока недостаточно зрелы, чтобы можно было начать проводить исследования на человеке. Многие важные вопросы безопасности, этические, юридические и общественные аспекты, сопровождающие этот вид редактирования генов остаются неразрешенными.

5. Общее обязательство: до тех пор пока этические аспекты и потенциальные вопросы безопасности редактирования генов генеративных клеток не будут сняты должным образом, мы не поддерживаем редактирование генов генеративных клеток в клинических исследованиях на человеке или для имплантации человеку…

#PharmAdvisor #клиника #GCP #инспектирование #Евросоюз #Eudralex_Volume_10 #открытый_доступ #GMP

Документы, посвященные регламентации клинических исследований и GCP-инспекциям Европейского союза в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ все переведенные нами документы из тома 10 Правил регулирования лекарственных препаратов в Европейском союзе (Eudralex), 18 документов (+ 2 документа EMA). Документы тома 10 призваны урегулировать различные аспекты планирования, проведения и репортирования клинических исследований. Там разделен на 6 глав. Мы открываем доступ к следующим документам:

- глава 3 «Качество»: в ней к одному документу Вспомогательные лекарственные препараты в клинических исследованиях

- глава 4 «Инспекции»: доступ открыт ко всем 10 документам главы, посвященным планированию, проведению, в том числе к специфичным дополнениям (I, II, III, IV, VI, VII), и документированию GCP-инспекций, а также документу по координации GCP-инспекций между государствами — членами ЕС. Кроме того, мы также открываем доступ к двум комплементарным документам Европейского агентства по лекарствам (EMA), посвященным триггерам для внеплановых GCP-инспекций, включая триггеры инспекций исследований биоэквивалентности. Этот пласт работы мы сделали совместно с Дмитрием Мануиловым и Олегом Талибовым, которые помогли вычитать эти документы и согласовать QA-терминологию для клинических исследований

- глава 5 «Дополнительные документы»: в этой главе два документа, доступ к которым был открыт ранее. Это риск-пропорциональные подходы в клинических исследованиях (работали вместе с Романом Драем) и клинические исследования с участием несовершеннолетних (совместно с Сергеем Ломакиным и Кариной Аваковой). Кроме того, представленный в этой главе ICH E6(R2) доступен в документах под заголовком ICH\Эффективность

- глава 6 «Законодательство»: доступ открыт ко всем трем документам главы, а именно основополагающему Регламенту (EU) № 536/2014, который начнет всесторонне регулировать клинику в ЕС с 2020 г. Кроме того, там же содержится Исполнительный регламент (2017/556), задающий административные рамки для надлежащей клинической практике и GCP-инспекций. В развитие этого исполнительного регламента составлены документы главы 4 «Инспекции», являющиеся по сути его техническим продолжением. Наконец, там же содержится Делегированный регламент 2017/1569, регулирующий вопросы GMP исследуемых лекарственных препаратов и проведения GMP-инспекций производителей и импортеров исследуемых лекарственных препаратов.

Поскольку у многих работающих в нашей сфере разные взгляды на терминологию, что объясняется личной историей усвоения терминов, вкусов, предпочтений, большей или меньшей тропностью к англицизмам и т. п., во многих случаях в документах приведены консенсусные варианты, не являющиеся незыблемыми. Мы всегда открыты для пересмотра терминологии.

Если в таком объеме перенести систему в ЕАЭС (над этим ведется большая работа и часть документов уже перенесена), то можно было бы добиться существенного прогресса в этом направлении.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинико-регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#сложность #хаос #вариабельность #неопределенность #GreatCourses

В 6-часовом курсе «Understanding Complexity» (Понимание сложности) Scott E. Page — специалист в области сложных систем, политических и экономических наук — объясняет вопросы сложности взаимодействия элементов в системе, ее непредсказуемости, влиянии небольших колебаний для получения непредвиденных результатов.

Сложность начинается там, где есть определенное минимальное число взаимодействующих элементов, причем не все взаимодействующие элементы должны быть связаны друг с другом — в противном случае будет достигнуто равновесие. Если взаимодействий будет ниже критического значения, то можно констатировать отсутствие системы.

Сложность (теория хаоса) — одна из основных теорий 20-го века (наряду с теорией относительности и квантовой механикой), однако ей уделяется гораздо меньшее внимание, в связи с чем она менее понятна людям. Вместе с тем ее значение для повседневной жизни общества, для социодинамики гораздо выше.

Теория сложности объясняет организацию биологических организмов, социальных, экономических и политических процессов, а также развитие вселенной с позиций появления у системы новых свойств в результате взаимодействия ее элементов. Кислород и водород дают молекулу воды, при этом свойства одной молекулы воды не позволяют понять свойства множества молекул — эмерджентность (emergence) (например, жидкостность). Таким образом, взаимодействие элементов приводит к новым свойствам, которые в свою очередь генерируют новые свойства и т. д., что в конечном счете делает любое прогнозирование движения сложной системы тщетным.

Такую ситуацию автор называет танцующим ландшафтом, когда пики и низины постоянно изменяются, в результате чего, люди, которые взбирались вверх, сами того не зная, могут в действительности спускаться вниз и т. д. Прогнозирование возможно только в относительно простых условиях и при наличии одного субъекта. При наличии бесконечного множества субъектов достигается определенное равновесие, что предсказывает теория игр. Однако в реальных сложных системах элементы и их взаимодействия конечны, в результате чего почти невозможно предсказать состояние системы в определенный момент времени (взмах крыла бабочки…).

Работе автора интересна тем, что она в большей степени ориентирована на социальные процессы (но автор много прибегает к биолого-эволюционным заимствованиям). В частности, рассказывается о возникновении крупных конфликтов: вероятность их минимальна, однако разрушительность очень высокая («черные лебеди» по Талебу), о способах их минимизации и т. п. Избежать таких событий невозможно, ибо они непредсказуемы.

#сознание #свобода_воли #принятие_решений #панпсихизм #опыт #медитация #Харрис

В своей 2-часовой книге «Conscious: A Brief Guide to the Fundamental Mystery of the Mind» (В сознании: краткий гид по фундаментальному таинству разума) Аннака Харрис (жена Сэма Харриса) делится своими мыслями и современными взглядами на то, что есть сознание с субъективной точки зрения, т. е. с точки зрения переживающего объекта.

Современной науке пока не удается сформулировать общепризнанную теорию сознания, поскольку опыт, переживания, со-знание невозможно объективно измерить или сравнить. С другой стороны, мы знаем, что сознание существует по определению: поскольку мы знаем. Остальной мир может быть иллюзией, но даже в этом случае иллюзия заключена в сознании.

Очевидно, что поскольку мы обладаем сознанием, то это свойства материи. Более того, все остальные свойства материи мы познаем через сознание, используя аппарат математической физики. Вместе с тем современная физика феномен сознания всерьез как бы не рассматривает, в результате чего сознание мистифицируется, хотя все больше и больше ученых изучают его, во многом с помощью методов изучения головного мозга. Однако такие методы снова направлены на фиксацию внешних проявлений деятельности головного мозга, нежели фиксацию опыта («свет включен»).

С другой стороны, если сознание — есть свойство материи, то должны быть закономерности его возникновения, оно должно носить количественный характер. Последнее свойство в целом подтверждается научными данными о физиологии и патологии человека и животных, особенно млекопитающих. Наделение сознанием других людей и некоторых животных (например, собак) является в некоторой степени автоматизмом, поскольку робота мы с такой же легкостью не признавали бы как имеющим сознание (создай мы такового). Здесь же обсуждается панпсихизм — направление мысли, считающее, что у всего есть сознание.

Отдельно обсуждается разница между сознанием и волевыми действиями (а также отсутствием свободы воли). Сознание — созерцание и переживание воспринятого чувствами, «осмысление» реальности. Сознание всегда в прошлом, что объясняется особенностями обработки и интеграции поступающей в головной мозг информации и создания им картинки мира. Волевые решения — решения принятые на основании поступающей информации. Они необязательно связаны с сознанием. Свобода же воли вообще отсутствует, поскольку для нее просто нет места в биохимической системе работы головного мозга.

Несмотря на краткость, книга освещает основные проблемы понимания феномена сознания, Харри проработала и согласовала ее с ведущими нейроучеными, биологами, физиками и специалистами в области ИИ.

#прозрачность #публичность #регистрация #лекарства #гласность #ЕС #США #Россия #клиника #экспертиза

В последнее время активно обсуждается вопрос открытой доступности результатов экспертизы (оснований, критериев и обоснованности принятия решения о регистрации) и отчетов о клинических исследованиях. Открытость системы выгодна всем основным заинтересованным лицам: пациентам и потребителям, медицинским работникам, фармацевтической отрасли, уполномоченным органам и научным кругам.

Публичность данных о клинических исследованиях повышает доверие населения и медицинских работников к лекарственным препаратам, а также к экспертизе и регулированию обращения лекарственных средств. Научные учреждения также выиграют от открытости, поскольку она позволит повысить квалификацию подготавливаемых кадров.

Выгода уполномоченных органов заключается, в первую очередь, в систематизации области клинических исследований, видении системы целиком и в различных ее преломлениях; повысится преемственность и предсказуемость принимаемых решений, а также их продуманность с точки зрения влияния на здоровье населения. Уполномоченные органы смогут быстрее улавливать наметившиеся тенденции и направления движения, быстрее анализировать проблемы и оперативно реагировать на возникающие затруднения, принимая превентивные меры.

Однако основной выигравшей стороной окажется отечественная фармацевтическая отрасль. Быстрый открытый доступ к зарубежным практикам позволит не только существенно оптимизировать программы клинической разработки и отказаться от устаревших методов работы, дизайнов исследований, методов анализа и интерпретации данных, но также внедрить передовые методы планирования, проведения и анализа новых клинических исследований.

В 2017 г. мы написали статью на тему публичности и прозрачности результатов клинических исследований в связи с началом публикации Европейским агентством по лекарствам (EMA) результатов клинических исследований регистрируемых лекарственных препаратов. Кажется, что статья остается для нас актуальной, поэтому выкладываю ее здесь.

#прозрачность #публичность #регистрация #лекарства #ЕАЭС #экспертиза

Продолжая тему публичности критериев принятия решений о регистрации, следует отметить, что процедура регистрации лекарств по правилам Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) уже заработала, а значит в соответствии с пунктами 60, 63, 103, 104, 111, 136, 178 Правил регистрации и экспертизы должен предоставляться открытый доступ к публичному экспертному отчету, составленному в соответствии с приложением № 16 к Правилам.

На сегодняшний день в Едином реестре зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза состоит 3 лекарственных препарата. К примеру, в карточке препарата Триумек (перейти в подраздел «Нормативные документы») доступен экспертный отчет об оценке безопасности, эффективности и качества, подготовленный уполномоченным органом Казахстана.

Экспертный отчет в целом составлен по шаблонам Европейского союза, но с учетом локальных регуляторных аспектов. Поскольку Россия также уже начала экспертизу нескольких препаратов по правилам ЕЭК, то в будущем можно ожидать, что экспертные отчеты, подготовленные Минздравом России, будут опубликованы в скором времени.

#стоицизм #Эпиктет #Аврелий #философия #буддизм #современность

Прочитав Уэста (см. #West), писал, что, вероятно, следует глубже изучить стоиков: их подходы к восприятию себя в этом мире. По рекомендации Савелия Бащинского прослушал Massimo Piglucci (Массимо Пильюччи), How to Be a Stoic: Using Ancient Philosophy to Live a Modern Life («Как быть стоиком: использование античной философии, чтобы жить современной жизнью»).

Автор освещает идеи Стои, в первую очередь, анализируя труды Эпиктета, в свете современных научных знаний и научного мировоззрения. Это касается понимания преходящей природы и конечности нашей жизни, невозможности или очень ограниченной возможности влиять на происходящее, на других людей — этика стоицизма.

Из этого следует необходимость принятия того, что конечны не только вещи, но и люди, в том числе близкие, поэтому их уход целесообразно воспринимать в качестве естественного порядка вещей вне нашего контроля, чтобы излишне не переживать по этому поводу. Поскольку мы не можем повлиять, остается только принять и смотреть (здесь есть пересечение с буддизмом). Аналогично понимание и принятие сложности мира позволяет прийти к пониманию, что наши действия, как правило, незначительны на глобальном уровне, поэтому переживания по поводу своей беспомощности или малозначимости также беспочвенны (глубоко и более научно эти идеи развиты в теории хаоса).

Эмоции часто приносят ненужные переживания, ведут к принятию опрометчивых решений, нередко себе во вред. Поскольку человек является существом социальным, даже вред обществу в итоге мыслится стоиками как вред себе. Опять же идеи пагубности неконтролируемых или недостаточно контролируемых эмоций хорошо проработаны современной нейробиологией.

Наряду с этим стоики подчеркивают необходимость признания субъектности других людей, то есть их независимости от наших желаний и чаяний. Все живут своей жизнью, поэтому принятие этого факта также позволяет излишне не волноваться, если кто-то, особенно близкий человек, ведет себе не по нашему сценарию.

В произведении, безусловно, гораздо больше идей и мыслей, чем в этой короткой заметке. Например, оказывается еще древние греки отмечали, что человек иногда способен принимать рациональные решения, а не является постоянно рациональным (а это важный вывод для понимания отсутствия свободы воли и ограниченной способности к принятию сознательных решений). Узнал, что в дополнение к атеизму существуют секулярный гуманизм и секулярный буддизм в качестве нерелигиозного мировоззрения.

В целом же показалось, что книга достаточно короткая (6,5 часов прослушивания), чтобы глубже осветить и объяснить целесообразность стоического мировоззрения для счастливой жизни с точки зрения современных научных знаний.

#PharmAdvisor #КИ #отчетность #ICH #E3 #ЕАЭС #это_первый

Руководство ICH E3 «Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) «Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях», принятое в 1995 г. В нем освещаются требования, предъявляемые к составлению отчетов об опорных (т. е. регистрационных) клинических исследованиях. В случае исследований других видов (например, ФК, биомаркерных, FIH, поиска диапазона доз и т. п.) документ устанавливает только общие рекомендации, но не содержит детализированные требования к описанию результатов выработки или тестирования гипотезы (или гипотез).

Что касается безопасности, то документ содержит достаточно подробные сведения применительно почти к любым исследованиям, за исключением, пожалуй, таковых, в которых сбор данных о часто встречающихся изученных нежелательных явлениях/реакциях может быть сокращен ввиду избыточности этих сведений.

Следует отметить, что дополнительная интерпретация документа представлена в другом руководстве ICH — E3 ВиО, который содержит важные пояснения касательно формирования отчетов.

В свое время это был первый документ, который я перевел, когда моя работа в области регулирования лекарств только начиналась (это был 2012 г.). Мы опубликовали перевод ICH E3 (вычитанный некоторыми моими коллегами и с добавлением свадебных генералов в авторский коллектив составителей) в составе руководства по экспертизе, том 1 (глава 6). Если сейчас посмотреть перевод и сравнить с оригинальным англоязычным текстом, то можно будет увидеть очень много неточностей, связанных, в первую очередь, с непониманием того, что хотели сказать разработчики документа, и слабым на тот момент пониманием того, что есть полноценно составленный отчет о клиническом исследовании.

Именно поэтому перевел документ заново, сделав его именно переводом, а не нашей интерпретацией под локальные недостаточно проработанные регуляторные подходы. Только так можно идти в направлении развития, а не пытаться упрощать сложную систему под текущие реалии.

Поскольку это первый перевод, то и отношение к нему соответствующее. Однако важнее то, что ICH E3 — это одна из основ надлежащего регулирования лекарств, поскольку документ устанавливает способы подачи информации о наиболее критичной стадии разработки — клинических исследованиях.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.