#СМА #неврология #генная_терапия #Zolgensma #FDA #мошенничество

Спинальные мышечные атрофии (СМА ) — группа тяжелых неврологических расстройств, поражающих мотонейроны. Этиологией большинства СМА является нарушение в экспрессии гена SMN1 (полное отсутствие 7-го экзона (реже 8-го) в гомозиготном состоянии). В конце весны в США был зарегистрирован первый генотерапевтический препарат для полной коррекции генетического нарушения — онасемногена абепарвовек-xioi (Zolgensma). Важно помнить, что несмотря на многообещающие данные об эффективности, поскольку генетический дефицит устраняется только после рождения, пока неясно, как внутриутробный дефицит (с последующим его устранением) будет сказываться на функциональных возможностях в будущем. Более подробно см. на неврологическом канале @NrJClub # #спинальная_амиотрофия.

После того как препарат был одобрен, AveXis Inc., производитель Золджензмы, уведомил Администрацию по продуктам питания и лекарствам (FDA), что компания вскрыла манипуляцию результатами исследований на животных, проведенных одним из подрядчиков AveXis. Эти данные использовались для обоснования разработки процесса производства и были поданы в составе заявления о лицензировании биопрепарата (BLA).

Скорее всего, эти данные не влияют на конечную оценку клинической безопасности и эффективности, поскольку они использовались для инженерии процесса производства и не требовались для подтверждения эффективности как таковой. В связи с чем FDA пишет, что подобная манипуляция не изменяет положительное заключение Агентства, сформированное на основании проведенных клинических исследований на людях.

Вместе с тем FDA начала разбирательство, в том числе и по поводу того, что сведения о манипулировании были доведены до регулятора только после одобрения, хотя в AveXis знали о проблеме еще до принятия властями положительного решения. «Агентство воспользуется всеми своими полномочиями для принятия соответствующих мер, если они оправданны, которые могут включать гражданские иски или уголовное преследование».

#орфанный #регуляторика #RA #ЕС #регистрация #PharmAdvisor #лекарства

Базовый регламент Европейского союза по орфанным лекарственным препаратам в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Регламент (EC) № 141/2000 Европейского парламента и Совета от 16 декабря 1999 г. об орфанных лекарственных препаратах. Это ключевой документ, который закладывает основу для поддержки разработки и регистрации орфанных лекарственных препаратов, т. е. лекарственных препаратов для диагностики, профилактики или лечения редких заболеваний, поскольку в отсутствие стимулирующих мер разработка и выведение на рынок лекарств для этих заболеваний нередко экономически невыгодны.

Ознакомление с регламентом позволит понять подходы ЕС к поддержке разработчиков орфанных препаратов и увидеть, почему меры, содержащиеся в ФЗ-61 неэффективны, а именно: дано некорректное определение орфанного лекарственного препарата, отсутствуют меры научно-консультативной поддержки разработчиков, отсутствуют стимулирующие меры в виде программ финансирования разработок, отсутствуют меры стимулирования в виде исключительности данных (а это, согласно европейским регуляторам, самый эффективный инструмент поддержки) и т. д.

Следует обратить внимание, что отечественную меру «поддержки» в виде освобождения от необходимости локальных исследований правильнее рассматривать как создание еще более невыгодного положения для неорфанных лекарств, нежели стимулирующую меру для орфанных препаратов. Без мер, аналогичных европейским, вывод на наш рынок орфанных препаратов так и будет оставаться недостаточным.

Как всегда, полезно ознакомиться с преамбулой документа, в котором европейские власти излагают свое видение ситуации, стремления и чаяния для улучшения жизни пациентов с редкими заболеваниями путем поддержки разработки и вывода на рынок орфанных лекарственных препаратов. В частности, п. 2 преамбулы гласит:

«пациенты, страдающие от редких состояний, должны быть вправе на такое же качество лечения, что и другие пациенты; по этой причине необходимо стимулировать фармацевтическую отрасль на изыскания, разработку и выведение на рынок соответствующих лекарств; стимулирующие меры для разработки орфанных лекарственных препаратов существуют в Соединенных Штатах Америки с 1983 г., а в Японии — с 1993 г.».

Наконец, критерии номинации лекарственного препарата в качестве орфанного, изложенные в статье 3, лучше позволяют понять, какие цели преследует законодательство об орфанных лекарствах — повышение доступности лекарств, а не только помощь при орфанных заболеваниях, поскольку некоторые лекарства фактически являются орфанными (заброшенными) даже в случае болезней, которые не являются редкими.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#Attia #MDMA #Drive #Список_I

В понедельник к Питеру Атиа (поиск по Мета-Ф #Drive #Attia) приходил д-р Рик Доблин (Rick Doblin) — нейроученый и психиатр, занимающийся медицинским применением психоактивных веществ и борющийся за декриминализацию наркотических и психотропных веществ, включенных в регулируемые списки. В настоящее время д-р Доблин занимается оценкой эффективности MDMA (3,4-метилендиокси-N-метамфетамин, экстази; следует отличать от MDA).

Подобно другим психоактивным веществам, включенным в перечни, MDMA имеет достаточно интересную историю. Вместе с тем в отличие от многих других веществ его включение в список I (высокий риск злоупотребления + отсутствие показаний для медицинского применения) не обосновано, поскольку: (1) еще с 1970-80-х годов известно о его потенциальной пользе при посттравматическом стрессовом расстройстве, (2) его влияние на здоровье, риск злоупотребления и формирование зависимости, а также общественная опасность по сравнению с такими нерегулируемыми веществами, как алкоголь и никотин, гораздо меньше.

Интересна история о том, что от MDMA «садятся почки». Когда вещество стало популярно среди клубной молодежи в 1980-е годы, владельцы ночных клубов стали терпеть убытки, из-за того что резко снизился спрос на алкоголь (MDMA давал более мягкое опьянение с меньшим число нежелательных реакций). MDMA усиливает диурез, в результате чего повышается потребность в воде или напитках. Хотя бары и стали продавать бутилированную воду, люди просто стали ходить в туалет и пить воду бесплатно. Тогда некоторые владельцы клубов ограничили свободный доступ к воде в туалете, в результате возникло несколько случаев тяжелого обезвоживания, которым придали чрезмерное значение (на дворе стояла эпоха Рейгана).

Консервативное правительство быстро предложило начать регулировать вещество. Во время судебного процесса по отнесению MDMA к тому или иному перечню, когда практически состоялось его отнесение к перечню III, что позволило бы его использовать в медицинской практике, американская DEA (Drug Enforcement Agency), совместно с FDA регулирующая оборот наркотических и психотропных веществ, включенных в перечни, на основании ранее делегированных ей полномочий (отдельная «мутная» история), видя, что она проигрывает судебный процесс по отнесению MDMA к списку I, объявила чрезвычайное положения и в особом внесудебном порядке и без каких-либо объективных на то оснований включила его в список I.

Чтобы вещество исключить из этого перечня и перевести в менее строго регулируемый перечень, требуется доказать его клиническую пользу в рамках клинических исследований, которые для веществ из списка I достаточно сложно проводить, поскольку FDA неохотно согласует такие клинические исследования, постоянно оглядываясь на DEA. При этом DEA никоим образом не помогает ученым и исследователям оценить истинные свойства вещества, ее цель запретить, а не установление объективной правды. В этом отношении Питер Атиа даже отметил, что «складывается ощущение, что американские борцы с наркотиками сосредоточены исключительно на осложнении жизни другим людям и их вообще не заботят те сложности, которые возникают в связи с их нежеланием рассматривать объективные данные и вникать в ситуацию».

Невзирая на все эти сложности, MDMA в настоящее время изучается в клинических исследованиях III фазы (промежуточные данные обнадеживающие) и, возможно, в 2021 г. после формального признания FDA наличия у MDMA лекарственных свойств он может быть исключен из списка I и переведен в список III в США.

В подкасте продолжительностью 3 часа собеседники обсуждают многие другие интересные вопросы, включая лекарственные свойства MDMA, его профиль безопасности, регулирование наркотических и психотропных веществ, а также того, что необоснованно строгое регулирование в итоге приводит к страданию многих людей.

#биотехнология #биоаналоги #молекулярная_биология #CMC # Geigert

Читая третье издание The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals — книгу, написанную John Geigert (второе издание читал в 2015 г.), выяснил некоторые количественные характеристики, определяющие, почему каждый биологический препарат уникален с точки зрения своего состава.

Неточности в трансляции и транскрипции, многочисленные варианты посттрансляционных модификаций, условия процесса производства (в частности, условия культивирования) и работы с препаратом могут приводить к модификации отдельных молекул белка. Во время биосинтеза белка по завершении трансляции могут происходить различные модификации как с N-конца (например, циклизация глутамина в пироглутамат), так и C-конца (например, удаление лизиновых остатков) полипептидной цепи, а также внутри полипептидной цепи (например, гидролиз пептидной связи, окисление метионина, неправильное формирование дисульфидных связей между остатками цистеина, дезамидирование глутамина). Гликановые остатки, присоединяемые к различным участкам пептидной цепи, привносят значительную гетерогенность за счет различных моносахаридов, присоединяемых в разной последовательности, с разной длиной и ветвлением углеводных цепей. Более того, варианты структур более высокого порядка (начиная от димеров и видимых белковых агрегатов) дополнительно усложняют молекулярный состав рекомбинантных белков, включая моноклональные антитела. В совокупности такие модификации аминокислоты и гликановых структур могут приводить к образованию около 100 миллионов молекулярных вариантов моноклонального антитела (Kozlowski, S., and Swann P., Current and Future Issues in the Manufacturing and Development of Monoclonal Antibodies; Adv. Drug Deliv Rev. (2006) 58(5–6): 707–722).

В результате белковый препарат представляет собой смесь таких молекулярных вариантов. Интересно, что с регуляторной точки зрения, если модификация белка происходит на внутриклеточном этапе (включая гликозилирование), то все варианты собирательно составляют целевой продукт, если модификации происходит после выхода белка из клетки и приводят к образованию вариантов, схожих по профилю эффективности и безопасности (включая иммуногенность) с целевым продуктом, то такие варианты будут родственными веществами (не требующими нормирования или удаления). Если же образуемые под влиянием условий производства молекулярные варианты отличаются по профилю безопасности и эффективности от целевого продукта, то мы имеем дело с родственными примесями. Необходимо стремиться минимизировать содержание родственных примесей либо за счет оптимизации процессов культивирования, либо с помощью очистки.

Важно отметить, что многие варианты модификации первичной структуры не могут быть определены даже при использовании современной аналитической методологии, тогда как методы масс-спектрометрии, ВЭЖХ и капиллярного электрофореза позволяют определять все возрастающее число молекулярных вариантов, образуемых посредством других механизмов.

Все это важно как для оригинальных биомолекул, так и биоаналогов, когда задача производителя биоаналога состоит в максимальном воспроизведении вариантов, являющихся целевым продуктом. Очевидно, что поскольку целевой продукт — это миллионы молекулярных вариантов белковой молекулы, нельзя говорить о создании полных копий, ибо даже разные серии оригинального препарата не будут в точности повторять качественный и количественный профиль молекулярных вариантов целевого продукта, родственных веществ и родственных примесей от серии к серии. По этой причине некорректно говорить о копировании или создании генериков. Вместе с тем невозможность полностью скопировать профиль молекулярных вариантов не означает, что нельзя создать профиль, который позволял достигать тех же показателей безопасности и эффективности, хотя, конечно, нужно стремиться к минимальным отличиям между оригинальным биопрепаратом и биоаналогом. В связи с этим нельзя недооценивать важность оценки и обеспечения подлинности, чистоты и профиля родственных веществ и примесей биомолекул.

#сон #память #здоровье #работоспособность #настроение #долголетие #Walker #часть_I

После разговора Питера Атиа с Мэтью Уолкером о сне (поиск по Мета-Ф #сон), решил послушать его книгу Why We Sleep: Unlocking the Power of Sleep and Dreams (Почему мы спим: высвобождение силы сна и сновидений), а вчера закончил прослушивание. Matthew Walker — известный нейробиолог, изучающий проблемы сна и влияние недостаточного или некачественного сна на жизнь отдельных людей и общества в целом.

Автор начинает книгу с описания гипотетической ситуации. Врач сообщает роженице: «у вас родился прекрасный здоровый мальчик, и с ним все в порядке», и уже уходя добавляет: «но каждый день на протяжении всей жизни он будет терять сознание примерно на 8 часов в день, и мы не имеем ни малейшего представления, почему это происходит». Однако, по словам самого Уолкера, современные достижения в области нейробиологии позволяют нам несколько лучше понимать значение сна и важность полноценного сна для здоровья и благополучия человека.

Сон или его эквивалент есть у (почти) всех животных (Animalia), по меньшей мере начиная от насекомых и заканчивая китообразными. Он может происходить с разной продолжительностью и цикличностью. Рекордсменом является вид летучих мышей, которые спят около 19 часов в сутки. Китообразные спят, «отключая» половину коры головного мозга за эпизод сна. Продолжительность сна у человека в среднем составляет 8 часов. Эксперименты по изучению сна у животных заслуживают отдельного описания, но здесь приведены не будут 😊

Циркадные ритмы, т. е. смена циклов «сон — бодрствование», регулируются надперекрёстным (супрахиазмальным) ядром, в гипоталамусе (проецируется чуть переносицы). Инициатором начала подготовки ко сну является мелатонин, секреция которого и регулируется этим ядром и начинается с наступлением темноты (исчезновением коротких (синего цвета) волн из солнечного света, что происходит на закате). Интересно отметить, что мелатонин только сигнализирует, но не участвует нейробиологических процессах засыпания и поддержания сна («он словно выстреливающий на старте арбитр, сигнализирующий для бегунов начало забега, но сам не бежит»). Именно поэтому мелатонин является плохим снотворным, подвергается сомнению его влияние на качество сна. Вместе с тем он может быть полезен при джетлагах (десинхроноз), а также при некоторых формах бессонницы у людей пожилого возраста (предположительно компенсация дегенерации нейронов супрахиазмального ядра в преклонном возрасте).

Сам сон запускается за счет накопления аденозина во время бодрствования, который во все возрастающих количествах, воздействуя на аденозиновые рецепторы, запускает сон (при такой возможности), когда накоплена критическая масса аденозина в головном мозге. Во время сна количество аденозина снижается (клиренс), в результате к концу сна его становится мало (тогда же под воздействием освещения восходящего солнца прекращается синтез мелатонина), в результате наступает пробуждение (однако это не единственные механизмы прекращения сна/пробуждения).

Блокатором аденозиновых рецепторов является кофеин (он же триметилксантин). Не давая накопившемуся аденозину связаться с рецепторами, он прогоняет сон. Однако такое искусственное бодрствование создает лишь мнимое ощущение благополучия…

Продолжение следует

#сон #память #здоровье #работоспособность #настроение #долголетие #Walker #часть_II

Cон — естественный механизм восстановления работоспособности высшей нервной деятельности, включая консолидацию памяти, балансирование/настройку эмоций и т. д. Во время сна также происходят другие важные биохимические и физиологические процессы, включая иммунологический надзор, восстановление после стресса, рост и др. Устранение сонливости с помощью кофеина за счет блокады аденозиновых рецепторов не позволяет решить другие проблемы дефицита сна (например, снижение внимательности или способности усваивать новую информацию). Накопление аденозина все равно продолжается, поскольку кофеин лишь блокирует аденозиновые рецепторы, но не влияет на само содержание аденозина. Как только кофеин метаболизируется, обычно наступает еще более выраженная сонливость.

Здесь также следует учитывать индивидуальную чувствительность аденозиновых рецепторов к кофеину, вырабатываемое количество аденозина, активность фермента, метаболизирующего кофеин (это изофермент CYP1A2 печени). Интересно было узнать что указание «без кофеина» для кофейных напитков означает не полное отсутствие кофеина. В них обычно сохраняется до 15–30 % от обычной дозы, а не 0. Т. е. 3 порции кофе без кофеина позволяют получить столько же кофеина, сколько в обычном кофе с кофеином.

Также интересны были данные о совах и жаворонках. На сегодняшний день одна из теорий существования людей, (1) просыпающихся очень рано и ложащихся очень рано, (2) просыпающихся очень поздно и ложащихся очень поздно, и (3) находящихся в промежутке между 1 и 2, строится на эволюции человеческих сообществ в на ранних этапах антропогенеза. Смысл существования всех трех категорий в том, что сообщество нужно было охранять от хищников, агрессоров и других опасностей постоянно. Наличие сов и жаворонков, позволяло минимизировать время (глубокая ночь — раннее утро), когда группа людей в полном составе находилась без сознания из-за сна.

На сегодняшний день «совы» нередко страдают из-за их естественной предрасположенности к позднему пробуждению и засыпанию, поскольку наше общество во многом построено для удобства «жаворонков». Существование циркадных ритмов как бы игнорируется, также как и различие людей по этому признаку. По данным автора, ряд исследований свидетельствуют, что среди «сов», вынужденных жить не своем режиме, при прочих равных выше заболеваемость сердечно-сосудистыми, психическими и онкологическими заболеваниями. Вместе с тем в некоторых странах предпринимаются попытки по исправлению ситуации, однако это очень сложно в условиях крупных производств. Помимо личных проблем, это также и источник проблем для экономики из-за возникновения непроизводственных потерь вследствие использования труда не выспавшихся людей, т. е. людей, не способных работать и творить с полной отдачей.

На сегодняшний день более-менее четко установлены основные нейробиологические функции сна, в том числе на основании различных естественных и лабораторных экспериментов по лишению людей сна. Сон имеет 2 фазы: (1) без быстрого движения глаз (глубокий сон) и (2) с быстрым движением глаз (rapid eye movement, REM-сон; в это время снятся).

Обе фазы важны. Во время глубокого сна проходят основные процессы восстановления биохимических возможностей нейронов. Считается, что время глубокого (не-REM-сна) происходит консолидация декларативной памяти, человек находится в расслабленном состоянии, не парализован.

Однако ряд современных теорий предполагает, что интеллектуальные достижения человека во многом стали возможны благодаря REM-сну (во время которого в числе прочего происходит консолидация процедурной, пространственной и эмоциональной памяти). Ни у какого другого животного не отмечаются столь продолжительные эпизоды REM-сна.

Продолжение следует

#сон #память #тренировка #работоспособность #настроение #Walker #часть_III

Данные свидетельствуют, что REM-сон в последние 2 часа нормального 8-часового сна пробуждением являются наиболее критичными для укрепления и структурирования процедурной, пространственной и эмоциональной памяти, поэтому 6-часовой сон пусть и дает ощущение выспанности, не позволяет извлечь всю пользу 8-часового сна для высшей нервной деятельности. В исследованиях сообщалось, что 6-часовой сон вел к раздражительности, более низкому запоминанию учебного материала за предыдущий день, склонность к депрессии и тревоге.

Во время REM-сна наступает активный паралич мышц для того, чтобы не дать телу, которому снятся сны нанести себе ущерб вследствие бессознательных движений (во время не-REM-сна нет снов и нет движений, поэтому активный паралич не нужен). Считается, что возможность длительного REM-сна была приобретена после того, как предки человека спустились на землю, поскольку несмотря на паралич, обездвиживание не является на 100% эффективным, поэтому в случае сна на деревьях можно легко упасть и разбиться на смерть. Именно поэтому у других приматов (многие из них спят на деревьях) REM-сон значительно короче. Не исключено, что именно длительный REM-сон позволил человеку консолидировать и развить интеллектуальные способности, тем самым лишение REM-сна имеет негативные последствия в первую очередь для интеллектуальных способностей.

Еще одним интересным и важным аспектом является сон у детей и подростков. Сон у подростков вследствие «естественных эволюционных» механизмов сдвигается по сравнению со сном ребенка и взрослого человека (ложатся позже, но и просыпаются позже). Это не связано с ленью подростков, нежеланием учиться, поэтому целесообразно адекватно воспринимать такие изменения в циркадных ритмах (во взрослом состоянии, т. е. после 20–25–30 лет) ритм сдвинется обратно. Имея такой профиль сна, подростки не «теряют многое», как нередко думают о них родители/взрослые, которые успели позабыть, что их сон претерпел такие же изменения в подростковом возрасте.

Аналогично в случае младшей школьной группы. В крупных исследованиях показано, что начало учебного дня не с 8, а 9 утра существенно повышает среднюю успеваемость по школе по сравнению с учебными заведениями, в которых учатся с 8 утра. Один из создателей современного теста на IQ Джон Хорн ратовал за недопущение раннего начала уроков в школе. Именно поэтому не стоит будить детей и подростков, это негативно сказывается на их умственном развитии (как впрочем, вообще в идеале не стоит никого будить).

Последние исследования позволяют предположить, что сновидения направлены на успокоение и принятие эмоций, стимулирование креативности (REM-сон активен в последние 2 часа сна). Тогда как теория психоанализа, пусть и не была опровергнута, но никогда не была доказана, поэтому является ненаучной. Один ученый-сомнолог в беседе с субъектами исследования расспрашивал их о снах и говорил одно и то же: ваши сны свидетельствуют о мимолетности времени, что вы многое не успеваете и что надо уделять время главным в вашей жизни вещам, но вам это не удается. Этот ответ устраивал 70–80 % людей, поскольку является универсальным (высокая чувствительность, низкая специфичность). Между тем сон влияет не только на умственные способности, но и на физические. В частности, известно, что Усейн Болт спит (nap) перед своими выступлениями.

Недосып, особенно хронический, плохо влияет на умственные способности. Так сон в течение всего 4 часов в среднем эквивалентен легкому опьянению…

Продолжение следует

#сон #память #ординатура #пожилые #болезни #Walker #часть_IV

Развитие дорсолатеральной (заднебоковой) префронтальной коры у детей (см. также #Сапольски) происходит преимущественно ночью, активнее всего в REM-фазу.

А что у пожилых? Считается, что людям пожилого возраста нужно меньше времени на сон, поскольку они успевают быстрее восстановиться, однако основная действующая на сегодняшний день теория предполагает, что в пожилом возрасте продолжительность сна должна быть такая же, как у молодых людей, а снижение объясняется общей прогрессирующей возрастной дегенерацией структур головного мозга, включая супрахиазмальное ядро. Это лежит в основе склонности к более раннему пробуждению у людей пожилого возраста, а не потому что им хочется выбраться на улицу и всем насолить сутра пораньше. Вопрос «почему же они не спят рано утром?» — это вопрос непонимающей молодости. Не спят, потому что не могут.

Во время сна происходит укоренение навыков, полученных днем, поэтому нарушение сна после учебного крайне нежелательно. Что характерно: пока не совсем понятно, когда именно происходит усвоение, в ту же ночь или также и следующие. Вероятно, существует континуум ночной стабилизации памяти во время сна. Установлено, что запоминание учебного материала происходит лучше всего вечером перед сном, причем есть специальные приемы, которые позволяют лучше запоминать нужные вещи, например зрительные образы, формулы. Эти техники (наиболее эффективная: сопровождение зрительных образов простыми звуковыми дорожками с повтором дорожек ночью во время REM-сна) показали свои возможности в лабораторных условиях и могут быть использованы в образовательных целях. С помощью них также можно добиться забывания травматичных переживаний, что найдет применение в психотерапии. Однако это также и путь к манипулированию человеческой психикой на высоком уровне в злотворных целях.

Очевидно, что поскольку во сне мы проводим до трети нашей жизни, практически все основные биохимические и физиологические процессы модулируются сном. В этой связи неудивительно, что дефицит сна ассоциирован с сердечно-сосудистой патологией, иммунологическими нарушениями и канцерогенезом, что показано в различных исследованиях. Атеросклероз, диабет (дисрегуляция секреции инсулина и возникновение неадекватного чувства голода) и ожирение (нарушения обмена лептина и грелина) опосредуются нарушениями пищевого поведения и других метаболических процессов, тесно связанных с циклом «сон — бодрствование», на фоне дефиците сна, равно как и рака (меньшее подавление симпатических влияний из-за длительного бодрствования —> стресс, который угнетает иммунитет и противоопухолевый надзор; снижается аутофагия). Кроме того, дефицит сна связан с ментальными и психическими нарушениями. Связь нарушения сна/бессонницы с болезнью Альцгеймера практически не подвергается сомнению; эта патология одной из первых поражает зоны генерации сна.

Что нарушает сон? Алкоголь — один из мощнейших угнетателей РЕМ-сна, на его фоне ухудшается запоминание. Особенно пагубно влияние алкоголя в период учебы. Причем, как отмечалось выше, поскольку запоминание нелинейно, употребление алкоголя может негативно сказываться на запоминании, даже если обучение состоялось несколько дней назад. Тем же манером алкоголь снижает креативность.

Крайнее проявление лишения РЕМ-сна отмечается у людей с алкоголизмом — это белая горячка. Именно по этой причине употребление алкоголя на ночь гораздо деструктивнее для памяти и высшей нервной деятельности в целом, чем прием днем. Как ни парадоксально, но если есть нужда употребить алкоголь, то лучше в первую половину дня (это не повлияет на структуру сна и запоминания). Однако необходимо учитывать и другие негативные аспекты влияния алкоголя на поведение (вождение, выполнение рабочих обязанностей). Стоит отдельно отметить, что с точки зрения сна, памяти и ментальных способностей безопасной дозы алкоголя не существует.

Интересна история появления современных представлений о том, что во время ординатуры (residence) в США от ординатора ожидается почти постоянное присутствие в клинике, многократные ночные дежурства, 48-часовые бдения. Основателем такого подхода, широко поддержанного медицинским сообществом США, был Уильям Халстед (1852–1922), работавший в Гарварде. Будучи хирургом, он был очень трудолюбив и подолгу задерживался на работе, постепенно начав требовать того же от своих ординаторов. Даже после того как выяснилось, что он был кокаинистом, что объясняло его высокую переносимость лишения сна, а впоследствии стал морфинистом, лечился (но так и смог победить зависимость), медицинское сообщество не отменило такие бесчеловечные стандарты прохождения ординатуры. Причем даже несмотря на статистику смертности из-за медицинских ошибок, обусловленных в числе прочего нарушениями сна у врачей (в первую очередь хирургов, анестезиологов и других интервенционных специалистов), ординаторы в США вынуждены придерживаться этого графика, разрушая свое здоровье и являясь угрозой для своих пациентов.

Продолжение следует

(по ссылке небольшая рецензия на книгу от бывшего главреда BMJ)

#сон #память #качество_сна #приемы #Walker #часть_V

Как выяснить, есть ли недостаток сна? Одним из приемов является оценка того, хочется ли снова спать после пробуждения спустя несколько часов, например в 10 или 11 утра (без употребления кофе, чая или шоколада, которые содержат кофеин). Желание спать в это время свидетельствует о недостаточности сна (количественном или качественном). Ответ на вопрос: «Можете ли без кофе дожить до первой половины дня?» также будет характеризовать наличие недосыпа. Еще хорошими маркерами являются: (1) как долго вы еще можете проспать время подъема в отсутствие будильника? (2) есть ли у вас потребность перечитывать прочитанное, поскольку вы не уловили мысль? (3) помните свет последнего светофора?

Особо опасен недостаток сна при вождении, поскольку достаточно всего один раз ошибиться. Народные средства (открыть окно, включить громко музыку, разговаривать и т. п.) не действуют, поскольку в аварию люди попадают из-за короткого незаметного засыпания. Более того, эти ухищрения создают ложное ощущение контроля. Лучший вариант — поспать и не ехать. Крайний вариант: остановиться, поспать 20-30 минут и потом более не спать длительное время несмотря ни на какие позывы. Но лучше не рисковать. Сон на дороге — одна из основных причин ДТП. Недостаток сна сравним с вождением в состоянии опьянения.

Интересны данные про дневной сон. Все мы знаем, что многим людям после дневного приема пищи хочется спать, что мы находим довольно естественным, однако после завтрака или ужина обычно спать не хочется. Вероятно, мы имеем дело с еще одним эволюционным механизмом краткосрочного дневного сна, который сохранился почти у всех людей. Такой сон полезен, однако труднодостижим в условиях нашей жизни. Вместе с тем сиеста/фиеста есть в странах Средиземноморья. Причем, как писал Christakis (см. #Blueprint), отмена сиесты в Греции негативно сказалась на здоровье греков, переставших спать днем по сравнении с теми, кто сумел сохранить дневной сон. Вместе с тем для улучшения качества ночного сна, пишет Walker, нежелательно спать после 3 дня.

Что еще мы знаем о сне? Что помимо снижения голубого света, запускающего секрецию мелатонина, процессы сна начинаются при снижении температуры на несколько градусов в вечернее время. Подъем температуры утром знаменует прекращение сна (вместе с повышением освещенности). Такой температурный режим характерен для Субэкваториальной Африки, где некоторые племена до сих пор спят нагими, что сильно повышает чувствительность к изменению окружающей температуры. Оптимальная температура для сна 19–23 градуса. Необходимость прохлады объясняет, почему мы нередко высовываем кисти и стопы из-под одеяла или кладем кисти под подушку в прохладу.

Следует еще раз отметить, что недостаток сна снижает работоспособность, причем люди этого могут не замечать, поскольку привыкли к такому состоянию, однако исследования свидетельствуют, что улучшение сна способствует повышению качества выполняемой работы, тогда как недосып является не только причиной ошибок, но и недобросовестности, отлынивания, лени, легкотрудности и желании уединиться. Компании, которые давали своим работникам больше времени на сон неизменно выигрывали с экономической точки зрения.

Наконец, есть люди с очень редкой формой мутации в гене DEC2, им достаточно спать 5 часов в сутки, однако распространенность мутантного аллеля очень низкая, поэтому по умолчанию следует считать, что у вас нормальный ген и вам требуется по меньшей мере 8 часов сна.

Напоследок 12 советов от Matthew Walker’а, как повысить качество сна:

1. Режим сна (одинаковое время для засыпания и просыпания, независимо от выходных и праздников). Нужно поставить будильник на сон! Это самый важный из 12 советов.

2. Физические нагрузки (30 мин в день, но не позднее 2–3 ч до сна).

3. Избегать кофеина (за 8 часов до сна в среднем) и никотина.

4. Избегать алкоголь или по крайней мере во вторую половину дня.

5. Не переедать, не пить много жидкости (чтобы не просыпаться от желания сходить в туалет).

6. Избегать лекарств, нарушающих сон, перед сном.

7. Не спать после 3 часов дня (no napping after 3 pm).

8. Расслабиться перед сном (например, чтение; не читать электронную почту и сообщения).

9. Горячий душ (снижает температуру за счет запуска механизмов теплоотдачи).

10. Темная прохладная спальня без гаджетов и ТВ.

11. Правильная экспозиция освещения. Лампы сильно ухудшили качество сна начиная с конца XIX века, LED-свет еще сильнее его ухудшил (голубой свет). По этой причине на планшетах, телефонах, компьютерах, ноутбуках необходимо включить режим снижения голубого пробуждающего света (у меня телефон вообще черно-белый, айпады и компьютеры в 7 вечера включают ночной режим). Некоторые люди используют очки с фильтрами синего света после 7 часов вечера.

12. Не лежать в постели больше 20 минут, если не удается заснуть. Лучше встать, позаниматься своими делами и дождаться прихода сна.

#валидация #аналитика #регуляторика #RA #FDA #БЭ #PharmAdvisor #лекарства

Указания FDA для отрасли "Валидация биоаналатического метода" в открытом доступе на русском языке

Мы выложили в открытый доступ указания Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) для отрасли "Валидация биоаналитического метода", пересмотренная редакция которых утверждена агентством в мае 2018 г.

Документ является гораздо более детальным и понятным, нежели более знакомое отечественной отрасли одноименное руководство EMA. На наш взгляд, документ FDA лучше освещает важные аспекты разработки, валидации и анализа биоаналитических методов (как хроматографических, так и методов связания лиганда), нежели документ EMA, лежащий в основе требований ЕАЭС и руководства по экспертизе. Документ FDA также лучше объясняет, что должно храниться в аналитическом центре, включаться в отчет о валидации и аналитический отчет. По этой причины мы подумали, что будет полезно выложить его в открытый доступ.

Именно этот документ положен в основу документа ICH M10, посвященного валидации биоаналитических методов, который сейчас находится на рассмотрении Международного совета по гармонизации (ICH) и, возможно, будет одобрен в следующем году.

Перевод документа подготовлен совместно с Polina Gremyakova (Экзакте Лабс) и сотрудниками Биоаналитическая лаборатория ООО "Квинта-Аналитика Ярославль". Во время перевода и редактирования документа у нас возникали разногласия по поводу используемой терминологии, в итоге мы решили представить консенсусный вариант, подчеркнув, что документ является переводом и может не вполной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.

В будущем, когда настанет время обновления положений о валидации биоаналитических методов, содержащихся в Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов Евразийского экономического союза (приложение № 6) (оптимально -- после принятия ICH M10 в окончательной редакции), мы вернемся к детальному рассмотрению и согласованию биоаналитической терминологии.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биоаналитический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#PharmAdvisor #ФК #популяционная_ФК #FDA #мечты_сбываются

Указания FDA для отрасли «Популяционная фармакокинетика» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ указания Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) для отрасли "Популяционная фармакокинетика", принятые в 1999 г.

Популяционная фармакокинетика — это изучение источников и коррелятов вариабельности концентраций лекарства у индивидов, являющихся целевой популяцией пациентов, получающих клинически значимые дозы интересующего лекарства. Популяционная фармакокинетика стремится выявить измеримые патофизиологические факторы, вызывающие изменения зависимости «доза — концентрация» и степень таких изменений, чтобы, если такие изменения связаны с клинически значимыми сдвигами терапевтического индекса, можно было соответствующим образом модифицировать дозу.

Документ вводит понятийный аппарат, в частности, разъясняя такие термины, как фиксированные, случайные и смешанные эффекты, бутстрэппинг, несбалансированный дизайн и многие другие определения, необходимые для понимания ФК-моделирования и симуляций.

Давно хотел перевести этот документ, еще в 2012 г., когда впервые с ним познакомился. Мне он показался чрезвычайно важным: было понимание, что FDA составила указания по этому вопросу еще в 1999 г. в связи с важностью различий в фармакокинетике для дозирования в различных подгруппах популяции, у нас же и тогда и сейчас популяционная ФК при разработке (немногочисленных) отечественных новых лекарств не изучается, тем самым профиль безопасности/эффективности не характеризуется с этой немаловажной точки зрения. Кроме того, популяционная ФК является основой для моделирования и симуляций, без которых невозможно помыслить современную разработку.

С тех пор мечтал перевести и выложить этот документ в открытый доступ, однако мне не хватало специальных знаний в области математики, статистики, моделирования и симуляций. В результате обратившись к Маргарите Драницыной и Владимиру Арнаутову, нашел поддержку в их лице и документ удалось полностью вычитать и опубликовать в общем доступе. Особенно ценны оказались комментарии, замечания и правки Владимира в области моделирования и симуляций. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.

Забавно, что незадолго до того, как мы выложили документ в открытый доступ, FDA опубликовала проект пересмотра к указаниям, поэтому пересмотренный документ будет принят в 2020 или 2021 году. Мы, в свою очередь, постараемся побыстрее обновить перевод, не дожидаясь 20 лет с момента принятия 😊

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармакокинетический, модельно-симуляционный и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#регистрация_без_заявления #импорт_незарегистрированных #лекарства #ЕС #директива #статья_126a #реестр

Несмотря на всю мощь Европейского союза (ЕС), производители лекарственных препаратов не торопятся регистрировать свои продукты в каждом государстве — члене ЕС. В результате на рынке возникает дефицит нужных лекарств, как правило, применяемых мало или у очень узкой группы пациентов.

До 2004 г. лекарственные ведомства ЕС не могли повлиять на ситуацию, ибо «производитель препарата никогда не представлял его на регистрацию». Однако осознавая проблему выхода на рынок только по инициативе производителя, Европейским парламентом и Советом Европы при помощи Директивы 2004/27/EC в Директиву 2001/83/EC (основополагающего документа фармацевтического законодательства ЕС) были внесены поправки, поскольку «чтобы повысить доступность лекарственных препаратов, в частности на небольших рынках, должна быть возможность, если заявитель не подает заявление о регистрации в рамках процедуры взаимного признания в некотором государстве-члене, у такого государства-члене — в интересах здоровья населения — разрешить вывод на рынок требуемый лекарственный препарат».

В результате в Директиве 2001/83/EC появилась статья 126a, гласящая:

1. В отсутствии регистрации или рассмотрения заявления на лекарственный препарат, зарегистрированный в другом государстве-члене в соответствии с настоящей директивой, государство-член вправе в интересах здоровья населения разрешить вывод на рынок упомянутый лекарственный препарат.

2. Если государство-член использует такую возможность, оно обязано принять необходимые меры в целях обеспечения выполнения требований настоящей директивы, в частности, таковые, упомянутые в титулах V [Маркировка и листок-вкладыш[, VI [Условия отпуска], VIII [Рекламирование], IX [Фармаконадзор] и XI [Надзор и санкции]. Государства-члены вправе принять решение о неприменении статьи 63(1) и (2) [касательно языковых требований] в отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с параграфом 1.

3. Перед осуществлением такой регистрации государство-член:

(a) обязано уведомить держателя регистрации в государстве-члене, в котором зарегистрирован рассматриваемый лекарственный препарат, о предложении зарегистрировать рассматриваемый лекарственный препарат в соответствии с настоящей статьей;

(b) вправе запросить уполномоченный орган такого государства-члена предоставить копии экспертного отчета, упомянутого в статье 21(4), и действующую регистрацию на рассматриваемый лекарственный препарат. При таком запросе уполномоченный орган в таком государстве-члене обязан в течение 30 дней со дня получения запроса направить копию экспертного отчета и регистрации на рассматриваемый лекарственный препарат.

4. Комиссия обязана создать общедоступный реестр лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с параграфом 1. Государства-члены обязаны уведомлять Комиссию о каждом зарегистрированном на основании параграфа 1 лекарственном препарате и прекращении такой регистрации, включая имя или юридическое наименование и постоянный адрес держателя регистрации. Комиссия обязана вносить соответствующие изменения в реестр лекарственных препаратов и предоставить доступ к нему на своем веб-сайте.

Таким процессуальным образом была решена проблема отсутствия инициативы о регистрации со стороны производителя лекарственного препарата. Изучение реестра зарегистрированных таким образом лекарств заслуживает отдельного рассмотрения. Очевидно, что процедурой пользуются разные государства — члены ЕС, хотя превалируют Кипр и Мальта. Внедрение подобного административного режима могло бы позволить нам решить некоторые проблемы импорта незарегистрированных лекарств.

#PhED #биопрепараты #спецификация #Q6B #регистрация #ЕАЭС #ICH

Сегодня мы выпускаем раз, два, три и четыре новых видео (60 минут), посвященных составлению и обоснованию спецификаций на биопрепараты (лекарственное вещество и готовый препарат), к которым относятся биотехнологические препараты (включая моноклональные антитела), генотерапевтические и клеточные препараты, иммунологические препараты, препараты, получаемые из плазмы человека, и т. д. Этот блок видео основан на руководстве Международного совета по гармонизации (ICH) Q6B «Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости для биотехнологических / биологических препаратов», 1999 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Глоссарий руководства ICH Q6B
2. Принципы составления спецификаций, включая их место в общей стратегии контроля и связь с доклиническими и клиническими исследованиями
3. Обоснование спецификаций на биопрепараты
4. Спецификации на лекарственное вещество биологического происхождения
5. Спецификации на лекарственный препарат, содержащий лекарственное вещество биологического происхождения
6. Методы установления физико-химических характеристик и профилирования примесей

В отличие от веществ, получаемых путем химического синтеза, действующее вещество биопрепаратов представляет практически неразделимую смесь продуктов биосинтеза и посттрансляционных модификаций (собирательно называемых целевым продуктом), а также веществ, подвергшихся модификациям после выхода из клеток-продуцентов (родственные вещества и примеси). Помимо этого, наличие производственных примесей делает контроль качества биопрепаратов, в т. ч. составление спецификаций на них нетривиальной, но выполнимой задачей.

Видео представляют собой цитирование руководства ICH Q6B на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно логики составления спецификаций и их места в общей стратегии контроля. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества контроля биопрепаратов в нашем регионе.

Следует отметить, руководство ICH Q6B Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 6), поэтому данные видео помогут в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза.

#судебная_медицина #смерть #UK #Shepherd

В своей автобиографической книге Unnatural Causes (неестественные причины) один из ведущих патологов и судебных медицинских экспертов Соединенного Королевства — д-р Ричад Шеферд — рассказывает об особенностях профессии, ее влиянии на личную жизнь и психическое благополучие патолога.

Д-р Шеферд повествует о том, как расследование медицинских причин смерти позволяет помогать раскрывать преступления, успокаивать встревоженных родственников и через смерть приносить пользу обществу.

Судебному медику обычно приходится одному из первых выезжать на места, где предположительно произошла насильственная смерть человека. В частности, нужно обладать определенным складом личности, чтобы за драмой или трагедией смочь увидеть ход событий, приведших к необратимому финалу. Даже самым стойким иногда приходится тяжело, например в случае массового расстрела, техногенных катастроф или гибели детей и младенцев.

Кстати, именно судебные медики внесли большой вклад в опровержение синдрома внезапной смерти младенца: в подавляющем большинстве случаев смерть наступала насильственно (по неосторожности или умышленно) в связи с неправильным укладыванием ребенка, случайным раздавливанием или намеренным удушением. В ряде случае такой исход мог быть обусловлен послеродовым психозом матери.

Интересны и сами вопросы танатологии, например что последние секунды жизни, возможно, не столь болезненны даже в случае самых увечащих травм и поражений; что из-за расслабления мышц после смерти лицо всегда кажется благостным; что родственникам часто важно знать, мучился ли умерший перед смертью и информация, которую может донести патолог, способна сильно повлиять на переживания близких.

Отдельным аспектом работы судебного патолога является общение со следствием и судом. У следствия обычно всегда обвинительный уклон, им нередко достаточно поверхностного анализа ситуации с быстрым получением своего заранее сформированного предубеждения о вине предполагаемого преступника. Ричард Шеферд спас не одного человека, предоставляя опровержения быстро выстроенной теории следователей.

Вместе с тем все ошибаются, и автор не исключение. Один из таких случаев поставил его карьеру под удар и нанес сильный ущерб здоровью. Вместе с тем сама причина явно неправильного диагноза, который он отстаивал в суде, вероятно, была в медленном, длившемся десятилетиями снижении психического благополучия, закончившегося острым приступом посттравматического стрессового расстройства и нетрудоспособностью.

Наконец, поднимался вопрос снижения престижа профессии, нежелания новых поколений идти в нее, перевод на финансирование полицией (а не университетами) с утратой возможности вести научные изыскания и прочие негативные аспекты, негативно влияющие на объективность расследований.

Интересное произведение, прослушать которое мне рекомендовала Маргарита Драницына.

#биотехнология #биопрепараты #генная_терапия #клеточная_терапия #CMC #Geigert

Дочитал третье издание The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals (Трудности регуляторного CMC-соответствия в случае биопрепаратов), 2019 — книгу, написанную John Geigert (второе издание читал в 2015 г.): по главе на ночь, 15 ночей. Очень хорошая детальная книга, охватывающая все значимые аспекты установления характеристик, производства и контроля качества (CMC) всех групп биопрепаратов, но с фокусом на биотехнологию (моноклональные антитела, конъюгаты «антитело — лекарство»), генную и клеточную терапию, иммунологические препараты (в первую очередь вакцины) и препараты, получаемые из плазмы человека.

Книга хороша тем, что ее автор является практикующим специалистом по регуляторике биопрепаратов. Изложение теории он подкрепляет цитированием законодательных актов и регуляторных руководств, приводя их интерпретацию, подкрепленную реальными случаями, описанными FDA или EMA, касательно, к примеру, запаса главного банка клеток (узнал, что регуляторный минимум — 20 лет) или необходимости переделать всю разработку в связи с бессистемным и плохо документированным внесением изменений в процесс производства генотерапевтического препарата либо даже переделать генетическую разработку (то есть почти вообще начать с самого начала). Хотя такие крайности теперь, конечно, редки в связи с поэтапным научным консультированием.

Отдельную ценность представляет цитирование протоколов научного консультирования FDA (оказывается они выкладываются в открытый доступ!).

Еще узнал о существовании проблемы «low endotoxin recovery» (низкое извлечение эндотоксина): ситуация характерная для некоторых биологических препаратов, когда на этапе выпускающих испытаний остаточный эндотоксин не обнаруживается за счет его маскировки вспомогательными веществами. После некоторого хранения эндотоксин высвобождается из связанного состояния и становится доступным для обнаружения с помощью стандартных микробиологических испытаний. Эта проблема до сих пор до конца не решена, хотя ее острота снизилась, поскольку зарубежные биотехнологические компании теперь учитывают ее существование. Ассоциация парентеральных лекарств (Parenteral Drug Association, PDA) составила определенные методические документы на сей счет. Насколько мне известно, у нас этот вопрос нигде не поднимается, а значит наши пациенты снова менее защищены от пирогенных веществ в составе биопрепаратов.

Книга полезна для понимания того, чего хотят регуляторы от заявителя в контексте CMC-аспектов биопрепаратов. Она станет хорошим подспорьем для интерпретации Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в ЕАЭС.

#экспертиза_лекарств #MHRA #UK #ежегодный_отчет #Россия

Недавно лекарственный регулятор Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии — Агентство по регулированию лекарств и медицинских продуктов (MHRA) — опубликовал свой ежегодный отчет касательно работы консультативных органов, участвующих в принятии решений относительно регистрации или внесения существенных изменений в досье зарегистрированных лекарственных препаратов.

Консультативные органы во главе с Комиссией по лекарствам для медицинского применения (Commission on Human Medicines) — это внешние экспертные группы, которые на основании первичного заключения внутренних экспертов MHRA принимают решения о возможности/невозможности регистрации лекарства, любых существенных дополнительных пред- или пострегистрационных условиях и т. д. Помимо комиссии, к консультативным органам относятся многочисленные экспертные и рабочие группы. Большинство таких групп представляют отдельные клинические области (кардиология, неврология, онкология, инфекционные болезни и т. п.) и разделы медицины (педиатрия).

Однако среди них есть и токсикологические группы (например, по токсикологии на Danio rerio — zebra fish), группы по вопросам качества (включая биотехнологию), по отдельным классам лекарств (слабительным) и отдельным лекарствам (вальпроаты). Последние две является временными.

Группы формируются по профессиональному признаку. В них входят одни из самых заслуженных и уважаемых специалистов в UK: клиницистов, университетских работников, исследователей и т. д. Эти люди продолжают работать каждый в своей сфере, регулярно собираясь для решения экспертных проблем, связанных с регулированием лекарств. Именно они формируют окончательное решение, а не эксперты-служащие MHRA. При этом всегда уделяется должное внимание любым конфликтам интересов.

У нас же все происходит совсем по-другому: нет никаких внешних экспертов. Экспертизу проводят люди, которые либо вообще не имеют клинического опыта, либо завершили практиковать десятилетия назад, поэтому они не знают о текущих клинических проблемах. Аналогично в экспертизе доклинических исследований нет людей с ветеринарным образованием, многие никогда не работали в лабораториях и не делали гистологию — немыслимая ситуация для зарубежных регуляторов. Большинство экспертов по качеству не имеют никакого производственного или аналитического опыта работы на реальных предприятиях или лабораториях, проверяют ненужные документы, а нужные не оценивают.

Я сам был одним из таких экспертов, решавших судьбу лекарственных препаратов, имея за спиной фактически только теоретическую подготовку в медицине и клинической фармакологии. Лучшее, что я мог делать, — это опираться на мнение зарубежных регуляторов, причем нередко под постоянной угрозой, что нельзя оглядываться на EMA или FDA. Иногда помогали друзья разобраться в той или иной неврологической или психиатрической патологии (я отвечал за эту группу лекарств). Другие и того не делали и не делают. По этой причине в показаниях к применению какого-нибудь цианокобаламина до сих пор фигурирует болезнь Дауна. Сколько я не боролся с исключением хотя бы ее, до конца исправить ситуацию не удалось. Эти люди до сих продолжают работать и одобрять лекарства.

Внешних же экспертов у нас никогда не было (может быть, 1 или 2 раза).

#FDA #GMP #производство #качество #зрелость

Надлежащее производство лекарственного препарата должно обеспечивать (i) соответствие выводимого на рынок продукта таковому, безопасность и эффективность которого была подтверждена в доклинических и клинических исследованиях, а также (ii) отсутствие угроз для безопасности и эффективности препарата в силу промышленного характера производства. Это требуется выполнения соответствующего комплекса мероприятий. В этом случае можно констатировать соответствие производства надлежащей производственной практике (GMP).

Однако существует разница между «простым» соответствием GMP и зрелостью системы обеспечения качества. Именно этот аспект — зрелость — недавно рассматривался Администрацией по продуктам питания и лекарствам США (FDA) на одной из GMP-конференций. Зрелость системы обеспечения качества можно констатировать, если достигнуты следующие 10 метрик:

1. Документированы оптимизированные процедуры установки и очистки в качестве процесса лучшей практики с их внедрением на всем предприятии.

2. Большая доля оборудования в производственной зоне в настоящее время находится по статистическим контролем процесса.

3. В случае анализа первопричин фирма стандартизировала инструменты для получения более глубокого понимания факторов, влияющих на проблемы.

4. Цели и задачи производственного подразделения тесно связаны и согласуются с корпоративными задачами, а площадка имеет четкий фокус.

5. Производители имеют совместные с поставщиками программы по улучшению работы.

6. Идентифицированы все потенциальные узкие места в оборудовании, для которых поставляются дополнительные запасные части.

7. В случае переноса (трансфера) препарата и процесса между разными подразделениями или площадками существуют стандартизированные процедуры, обеспечивающие быструю, стабильную и соответствующую требованиям передачу знаний.

8. В производственной зоне вывешены для всеобщего обозрения графики, показывающие текущее состояние работы, как например процент брака и время нахождения в рабочем состоянии.

9. Компания регулярно выясняет требования заказчиков.

10. Компания ранжирует своих поставщиков и проводит квалификацию и аудиты поставщиков.

При этом давно работающий производитель необязательно значит зрелый, т. е. зрелости можно добиться и раньше при внедрении соответствующих подходов, которые превышают стандартные GMP-требования, являющиеся минимальными, а не оптимальными стандартами, о чем иногда забывают некоторые производители.

#черные_дыры #астрономия #монстры_Эйнштейна #Nature

В своей книге «Einstein's Monsters: The Life and Times of Black Holes» (Монстры Эйнштейна: жизнь и времена черных дыр) астрофизик Крис Импи (Chris Impey) на протяжении 8 часов рассказывает о сегодняшних знаниях о черных дырах — монстрах, существование которых предсказал Эйнштейн.

Книга состоит из двух частей: (i) описания истории и методологии поиска черных дыр и (ii) описания известных черных дыр, их свойств и характеристик, а также прошлого и будущего нашей вселенной с точки зрения их существования.

Интересно, что еще 40–50 лет назад существование черных дыр не имело физического подтверждения, однако современные методы оптики в различных диапазонах, включая использование таких техник, как измерение интерференции, позволяют обнаружить следы черных дыр. Сами же они не испускают энергию, которую мы могли бы уловить.

Интересен рассказ про сверхмассивные черные дыры, включая ту, что в центре Млечного пути, — Стрелец A. Самая большая из известных черных дыр имеет массу 40 млрд. Солнц, вся эта масса умещается (с точки зрения горизонта событий) в диаметре солнечной системы. Также интересно повествование о нейтронных звездах, пульсарах и квазарах. Интересно, что на нынешнем этапе эволюции Вселенной все основные астрономические явления уже произошли, в частности новых звезд образуется не более 5 % от ныне существующих.

Завершается произведение описанием того, когда и как произойдет столкновение Млечного пути с Андромедой с образованием Млокомеды, потенциальные последствия столкновения двух массивных черных дыр, а далее — про истощение энергетических запасов для образования и роста черных дыр, постепенное расширение Вселенной (в какой-то момент в будущем мы не будем видеть никаких звезд, кроме звезд Млокомеды, остальные будут за горизонтом событий). Черные дыры исчезнут самыми последними с наступлением полного равновесия не раньше, чем через 10 в сотой степени лет.

Интересная и легко слушающаяся книга 🙂

#СМА #неврология #генная_терапия #Zolgensma #FDA #мошенничество

Зачем было ждать три месяца для оповещения Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) о манипуляции с данными? Зачем ждать два месяца между документированием проблемы и началом расследования? И как сильно отреагирует FDA?

Продолжают накапливаться вопросы к недавно зарегистрированной генной терапии для лечения спинальной мышечной атрофии, разработанной AveXis (подразделение Novartis) (поиск по Мета-Ф #Zolgensma).

Кроме того, выяснилось, что есть расхождения между тем, что публично сообщил CEO Novartis Vasant Narasimhan, и тем, что опубликовала FDA в своей форме 483 (форма отчетности FDA по результатам инспектирования). В частности, FDA не нашла никаких признаков, что расследование началось в марте, когда впервые была обнаружена проблема. Первые признаки начала расследования датируются 15 мая.

В этой связи Конгресс выдвигает инициативы по ужесточению законодательства в области манипуляции данными о лекарственных препаратах, в том числе пересмотре финального правила FDA (включенного в титул 21 CFR), посвященного борьбе с фальсификацией данных.

Интересно отметить, что это не первый случай, когда у FDA возникают претензии к Novartis с точки зрения манипуляции данными исследований. В частности, были существенные вопросы в отношении достоверности клинических данных в исследовании III фазы средства для лечения рассеянного склероза сипонимод («усовершенствованная» версия финголимода).