#прорывная_терапия #условная_регистрация #ЕС #опорные_исследования #нужды_здравоохранения #RegulatoryAffairs

Процессуальный регламент Европейского союза, упорядочивающий процедуру регистрации на основании неполных данных (условная регистрация), на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Регламент Еврокомиссии (EC) № 507/2006 от 29 марта 2006 г. об условной регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения, входящих в сферу применения Регламента (EC) № 726/2004 Европейского парламента и Совета.

Условная регистрация — это допуск лекарственного препарата на рынок «авансом», то есть без получения разработчиком опорных данных об эффективности и безопасности лекарства. В ЕС такое возможно, если (1) лекарственный препарат нацелен на серьезно инвалидизирующие или жизнеугрожающие заболевания, (2) лекарство будет применяться в случае эпидемий или биотеррористической угрозы, либо (3) в лекарство номинирвоано в качестве орфанного.

При этом должны соблюдаться определенные условия: (i) предварительный баланс пользы и риска должен быть положительным, (ii) должна быть возможность получения опорных данных (в противном случае может применяться процедура «исключительные обстоятельства»), (iii) должны быть удовлетворены неудовлетворенные нужды (то есть процедура не распространяется на аналоги), (iv) польза от предоставления быстрого доступа на рынок должна перевешивать риски отсутствия опорного доказательства безопасности и эффективности.

Регламент небольшой, структурный и понятный. Поскольку в России также появился интерес к условной регистрации, то он может быть полезен для бенчмаркинга. Процедуру условной регистрации необходимо отличать от процедуры регистрации в исключительных обстоятельствах (exceptional circumstances) и регистрации на условиях (authorisation subject to conditions). К сожалению, в Правилах ЕАЭС произошла путаница на этом уровне, в результате все 3 процедуры перемешались и теперь требуют исправления и упорядочивания.

Наконец, следует отметить, что в связи с последними поправками в Регламент (EC) № 726/2004 (см. новую статью 14-a), регламентирующий централизованную процедуру регистрации, ключевые положения условной регистрации перенесены в основной регламент, поэтому 507/2006 в скором времени утратит силу и будет заменен новым исполнительным регламентом Еврокомиссии.

#генерики #США #FDA #качество #ОТД #прямота

Чем мне нравятся американцы в регулировании лекарств, так это своей прямотой и исключением всего ненужного. В июне 2019 г. FDA опубликовала указания по подготовке регистрационного досье на генерики, в которых не упомянула 3 подраздела досье в формате общего технического документа (ОТД, CTD): разделы 2.4 «Доклинический обзор», 2.5 «Клинический обзор» и 2.6 «Доклинические резюме».

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО И КАК У НАС?

Это важно потому, что регулятор тем самым освобождает производителя воспроизведенного (генерического) лекарственного препарата от ненужной работы по составлению обзора литературы для доказывания или повторения давно известных (особенно самому регулятору) фактов. FDA требует от разработчиков генериков сосредоточиться на действительно важных вещах: подтверждении качества / фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, и старается не плодить бюрократию ради бюрократии.

У нас же по российским национальным правилам нередко требуется предоставить не только обзор доклинических данных, но и провести доклинические исследования на животных. Законом это не требуется, но печалит радение отдельных наших экспертов. В результате внимание и ресурсы наших разработчиков и производителей отвлекаются на бессмысленную работу и исследования, которая к тому же влекут за собой необоснованное истребление лабораторных животных. Такие ненужные исследования стоят от нескольких сотен тысяч рублей, и, конечно, их стоимость в итоге перекладывается на потребителей.

Почему это у нас происходит, неужели эксперты не знают, что в мире эти данные не требуют? Кто-то знает, кто-то нет. Кто-то требует по старой памяти («у нас всегда так было»). Однако нельзя исключить и сговора с исследователями. В России центры доклинических исследований во многом держатся на финансировании доклинических исследований генериков. Проводить отечественным центрам качественные нужные доклинические исследования безопасности мешает отсутствие GLP. Правда, тут образуются несостыковки, ибо токсикологические исследования генериков должны, по идее, также соответствовать GLP, потому какова достоверность данных?

В ЕАЭС ситуация лучше, ибо Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС не требуют проведения доклинических исследований. Вместе с тем досье на генерики должно все же содержать модули 2.4 и 2.5 (здесь мы копируем опыт Европы), что возлагает на производителей бремя по написанию обзоров (время и деньги), которые либо вообще не будут прочитаны, либо будут прочитаны и забыты, поскольку все внимание будет сосредоточено на биоэквивалентности (модули 2.7 и 5).

Именно поэтому американцы выглядят честнее, чем европейцы (и мы в придачу) по отношению к производителям генериков и с точки зрения облегчения генерической конкуренции. Бритва Оккама в действии.

#образование #биохимия #биология #термодинамика #кинетика #аналитика #обновление

Закончил просмотр увлекательного курса по биохимии для обновления некоторых базовых знаний в этой области. Курс размещен на edX, читается преподавателем MIT Michael Yaffe. Большое удовольствие смотреть образовательный курс, когда делом занимаются профессионалы, которым нравится их работа: энтузиазм прямо витает в воздухе и заражает слушателя, отчего просмотр становится вдвойне приятен.

Курс посвящен базовым концепциям и начинается со структурной биохимии, которая много заимствует из органической химии. Например, объясняется, почему пептидная связь полностью находится на одной плоскости, как образуются углы фи и пси между соседними альфа-атомами полипептида, как это влияет на образование разных вариантов вторичных структур.

Помимо структурности, конечно, уделяется внимание термодинамике, которая диктует конформацию. Она зависит как от свойств полипептида, так и окружения, потому что «все биохимические реакции протекают в среде с 55,55 моль воды!» (в пересчете на литр). Вспомнил и понял (или повторно понял) уравнение Гендерсона-Гассельбаха для определения pH или концентрации ионов и т. п., а это уже близко к биофармацевтике, т. е. поведению лекарств в желудочно-кишечном тракте.

Катализ тоже рассматривался (правда, не так подробно, как в курсе биохимии Гарварда, который я смотрю сейчас). Вместе с тем стандартные вопросы термодинамики и кинетики катализа объясняются очень хорошо. Помнится, нам на биохимии говорили, что фермент и субстрат подходят друг другу, как ключ и замок. Это предположение высказал Эмиль Фишер еще в 1894 г., однако эта теория не подтвердилась и уже в середине XX века более распространенной стала теория индуцированного соответствия (просмотрев треть гарвардского курса, могу сказать что структурная биология глубже рассматривается в нем, а не в курсе MIT).

На курсе MIT также довольно неплохо объясняются основные аналитические методологии и методы, важные в биохимии белков: стал лучше понимать некоторые вопросы хроматографии, разных видов детектирования, электрофореза (например, почему белки лучше в ПААГ, а ДНК в агарозном геле), рентгеновской кристаллографии. Хотя более детально эти сведения можно почерпнуть из курса Токийского университета по аналитическим методам.

Наконец, детальнейший разбор химизма переноса кислорода гемоглобина и катализа химотрипсином соответствующих реакций гидролиза пептидных связей интереснее любой художественной литературы 😊 и очень хорошо позволяет проникнуться теми процессами, которые протекают в нашем теле и на которые мы стараемся влиять различными способами, включая лекарства.

#MHRA #пациенты #участие #инклюзивность #прозрачность # ориентированность_на_пациента

Лекарственный регулятор Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии — MHRA — анонсировал кампанию по привлечению пациентов и представителей общества к процессу принятия Агентством решений в области регулирования лекарств и медицинских изделий.

Этот шаг MHRA согласуется с общим курсом Европейского союза на активное привлечение к принятию решений тех, кому предназначены лекарства, поскольку такая мера позволяет лучше учитывать чаяния пациентов, ухаживающих лиц и медицинских работников. Эта тенденция подхвачена и другими: подобные взаимодействия есть в США (FDA), Канаде (HC), Японии (PMDA), Австралии (TGA) и других государствах — членах ЕС.

Наиболее активно эта активность протекает в Европейском агентстве по лекарствам (EMA), в котором создано две рабочие группы: пациентов и медицинских работников. Более того, представители пациентов входят в ряд научных комитетов, принимающих решения: Комитет по орфанным лекарственным препаратам (COMP) и Педиатрический комитет (PDCO) и даже в Правление EMA. Без участия пациентов не проходит ни одного научного заседания EMA, на котором рассматриваются вопросы безопасности и эффективности.

Движение в этом направлении логично и оправдано, поскольку позволяет из первых рук узнать, чего реально хотят пациенты и медицинские работники от регулятора. Прошли времена, когда регулятор воспринимался в качестве ареопага седых мудрецов, выносящих взвешенные решения (хотя никакого всезнающего ареопага никогда и не было). Очевидно, что закрытость наносит урон и ведет к деградации, измельчанию, архаичности, нежеланию принимать новое и агрессивному реагированию даже на намеки на критику. Но еще важнее то, что в отсутствие контакта с теми, ради кого затевался весь процесс, ведет к отрыву регулирования от реальных целей и задач, превращаясь в процесс в себе.

По этой причине и нам нужно двигаться в этом направлении, открыв двери пациентам, медицинским работникам и вообще новым людям и идеям, что позволит нам быстро преобразиться и не отставать от других.

#PhED #генная_терапия #доклиника #клиника #мутагенез #биораспределение #EMA

Сегодня мы выпускаем вторые раз, два, три, четыре и пять новых видео (75 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам генотерапевтических лекарственных препаратов. Это второй блок видео, основанных на руководстве Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Качество, доклинические и клинические аспекты генотерапевтических лекарственных препаратов», 2018 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Доклинические аспекты
1.1. общие вопросы доклинической разработки
1.2. доклиническая фармакология и фармакокинетика
1.3. доклиническая токсикология и лекарственные взаимодействия
2. Клинические аспекты
2.1. общие принципы клинической разработки
2.2. фармакокинетические и фармакодинамические исследования
2.3. выбор дозы и режима дозирования, иммуногенность
2.4. оценка клинической эффективности и безопасности
2.5. фармаконадзор
3. Глоссарий руководства

Генотерапевтические лекарственные препараты являются биологическими, поэтому на них распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).

Вместе с тем существуют и особенности, как то: необходимость оценки вставочного мутагенеза, биораспределения и персистенции, эффектов трансгенного продукта и выделения в окружающую среду (ГМО-вирусы и бактерии), в связи с чем ГТЛП могут представлять опасность для окружающих.

Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования генной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.

Вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации генной терапии в нашей стране.

#языки #антропология #эволюция #культура #разнообразие

В серии Great Courses есть замечательный курс Language Families of the World (Семейства языков мира) лингвиста Джона МакУортера (John McWhorter), в котором он на протяжении 34 лекций (16 часов) рассказывает об особенностях, становлении, эволюции, расцвете и упадке различных семейств языков во всех уголках мира.

Считается, что язык возник около 100 000 лет назад в Африке (некоторые теории предполагают, что еще раньше — до 300 000 лет назад). Языки Африки сложны как грамматически, так и фонетически. Например, в этих языках есть щелчки (клики), которые практически исчезли при выходе людей их Африки. В одном языке может быть до нескольких десятков разных видов щелчков (дополнительно к привычным гласным и согласным). Один из самых сложных языков в мире, по мнению МакУортера, — фула. В фуле несколько десятков разных родов (т. е. способов группировки существительных). Автор считает, что по сложности с ним могут тягаться разве что славянские языки, причем самый сложный из них — польский, — пожалуй, уступит фуле первенство.

Говоря о индоевропейских языках (славянские, включая русский, германские, включая английский, романские, включая испанский, персидский и языки Индии, основанные на санскрите), то они, вероятно, берут свое начало на юге Украины около 6000 лет назад. Забавно, что русское «колесо», греческое «galaxias» и латинское «colon» (толстая кишка) имеют одно происхождение. По другим данным, индоевропейские языки могли зародиться на территории современной Турции.

Вторым по величине семейством языков в Европе являются уральские (финский, эстонский, венгерский, карельский, марийский, мордовский, саамский). У них самая сложная флексивность — до 18 падежей, подряд могут идти 3 гласные, оттого языки тягучие.

Наконец, есть баскский, который не принадлежит ни одному семейству и является изолятом. По одной из теорий, это остаток древнейших языков Европы во время первой волны ее заселения, произошедшей 40 000 лет назад.

Семитские языки красивы и интересны, их история — во многом история нашей цивилизации (земли плодородного полумесяца). Сейчас наиболее употребимы арабский и еврейский языки. Но заслуживают внимания и другие афро-азиатские языки.

Многим из нас знакома жесткость кавказских языков, относительно небольшое число гласных в них. Это может объясняться горной местностью, где воздух разрежен, поэтому согласные гораздо эффективнее гласных. На этом небольшом клочке земли соседствуют несколько абсолютно разных семейств. МакУортер восхищался грузинским. В абхазском только одна гласная «а», которая облигатно превращается в «о» только после «б» и «п».

От разбора и сложности китайских языков любой получит удовольствие. Их много, в них много тонов, до 8 и даже 12. Появление тонов объясняется необходимостью уместить смысл в односложные слова при ограниченном наборе согласных и гласных. Сложность не только в наличии тонов, не только в их соединении (и распевании), но и в том, что носители иногда могут их терять. Но стоит человеку, только изучающему китайский, попробовать не придать тон, как он тут же попадет в нелепую ситуацию.

Полинезийская группа — самая последняя с эволюционной точки зрения (несколько тысяч лет). В ней мало звуков (примерно 5 гласных, 14 согласных), нет тонов и щелчков, упрощенная грамматика, но это компенсируется длиной слов и предложений для передачи смысла. Вероятно от этого семейства берет начало японский язык, который затем подвергся сильному влиянию корейского и алтайской группы языков. Корейская и японская грамматика почти идентичны, но лексика и фонетика полностью отличаются, что свидетельствует об их разном происхождении, но сильном влиянии одного на другой. При этом на сам корейский оказывали влияние алтайские языки (тюркская, монгольская и тунгусская группы).

Турецкой группе характерны расположение глагола в конце (подлежащее — дополнение — сказуемое, SOV), тогда как индоевропейским (подлежащее — сказуемое — дополнение, SVO). Агглютинативность, то есть передача смыслов через прибавление суффиксов и гармония гласных. Эти языки еще называют языками Шелкового пути. Они были близки с уральскими языками (я по-фински «мина», по-татарски «мин», ты — «сина» и «син»). Будучи билингвой, особо не задумывался, что русский и татарский два абсолютно разных языка, почти не имеющих ничего общего, но говорить на обоих легко из-за ранней экспозиции. Примерно в 6–7 лет человек теряет возможность владения новым языком на уровне носителя, поэтому начинать учить детей английскому и китайскому надо до этого возраста (английский захватил мир, а китайский, возможно, сделает это в будущем 😊).

Очень много языков в Сибири и на Дальнем Востоке. Все они принадлежат алтайскому семейству. Забавно, что некоторые языки в низовьях Енисея могут быть родственными языкам коренных американцев. Так прослеживается связь между кетским языком и языком племени Навахо. Родство языков коренных американцев с языками алтайской группы почти не подвергается сомнению. Язык Навахо интересен тем, что в нем все глаголы неправильны, поэтому нужно учить спряжение каждого из них индивидуально. Примечательно, что язык Навахо использовался американцами для шифровки разговоров военных во время II мировой войны, отчего у японцев, славившихся способностью расшифровать любую кодировку, возникала сильная паника.

В заключение: великолепное аудио-издание о многообразии способов общения людей друг с другом. Эти способы диктовались не только культурными особенностями, но и окружающей средой, разобщенностью сообществ людей (на островах Новой Гвинее с населением 4,5 млн человек от 750 до 1000 языков при том что в мире их насчитывается всего 6000 или 7000 тысяч). Изложение дружелюбно-ироничное и самоироничное. Заметка не позволяет упомянуть птичьи и креольские языки, письменность, многие африканские языки, языки Индокитая, Австралии, Южной Америки. Учить новый язык полезно для головного мозга, однако это может быть еще и увлекательно, особенно если учить язык другого семейства, в котором иная логика передачи смысла.

#генная_терапия #EMA #PhA #открытый_доступ #RegulatoryAffairs #CMC #доклиника #клиника

Руководство EMA по генотерапевтическим лекарственным препаратам на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам генотерапевтических лекарственных препаратов Европейского агентства по лекарствам (EMA), которое содержит описание требований, предъявляемых к объему данных и исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье бесклеточных генотерапевтических лекарственных препаратов. Документ пересмотрен в 2018 г.

В соответствии с законодательством Евросоюза генотерапевтический лекарственный препарат (ГТЛП) — это биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:

(a) содержит действующее вещество, имеющее в составе или состоящее из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой у человека или вводимой ему в целях регулирования, репарации, замены, добавления или удаления генетической последовательности;

(b) терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие которого напрямую обусловлено последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которую он содержит, или продуктом генетической экспрессии такой последовательности.

Генотерапевтические лекарственные препараты не включают вакцины для профилактики инфекционных заболеваний.

В руководстве рассматриваются:
– вирусные векторы
– ДНК-векторы, например плазмидная ДНК, хромосомные векторы, например iBAC, S/MAR и транспозоновые векторы
– бактериальные векторы, например модифицированные Lactococcus sp, Listeria sp и Streptococcus sp.

В числе прочих документ затрагивает разработку продуктов на основе подходов редактирования генома, таких как CRISPR-Cas, TALEN, цинк-пальцевые нуклеазы и др.

Помимо собственно требований, документ отсылает к многочисленным документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения ГТЛП.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#EMA #научное_консультирование #лекарства #омбудсмен #конфликт_интересов

В 2017 г. Европейским омбудсмен инициировал оценку правомерности консультирования Европейским агентством по лекарствам (EMA) разработчиков лекарственных препаратов касательно программ разработки. Суть проблемы, по мнению омбудсмена, состояла в том, что те же эксперты, которых EMA привлекает для оценки, выработки или согласования программы разработки новых лекарств, впоследствии принимают участие в экспертизе, тем самым привнося конфликт интересов и вольно или невольно снижая беспристрастность, соблюдение которой закреплено в законодательстве.

EMA признает потенциальное существование проблемы, поэтому принимает меры по повышению прозрачности своих процедур научного консультирования. Агентство подчеркивает, что научное консультирование позволяет оптимизировать процесс разработки, ускорить изучения важных аспектов безопасности и эффективности лекарств, а также минимизировать затрачиваемые ресурсы за счет широкого привлечения экспертов со всех уголков Европы (и не только) для решения научных проблем каждой конкретной программы разработки.

Следует отметить, что в качестве экспертов EMA приглашает не только служащих национальных уполномоченных органов, отвечающих за лекарства (и называемых у нас экспертами, а в Европе assessor’ами), но и экспертов (experts) из академических учреждений и отрасли для предоставления максимально полезной и релевантной консультации. Аналогично в экспертизе участвуют не только служащие национальных уполномоченных органов, но и эксперты из отрасли (которые могут и не работать в национальных уполномоченных/экспертных органах), поскольку многие эксперты должны работать по основному месту и быть специалистами в своей области, тогда как служащие экспертных учреждений должны лишь координировать их работу.

В рамках процесса рассмотрена EMA сообщило, что оно всегда старается разделять процессы консультирования и экспертизы так, чтобы люди, участвующие в этих процессах для одного и того же препарата, не пересекались, что снижает риск конфликта интересов с этой точки зрения. Вместе с тем существует пласт научных проблем, в первую очередь лежащих в плоскости орфанных лекарственных препаратов, где специалистов достаточно мало, в результате чего EMA вынуждено использовать одних и тех людей в обоих процессах.

Рассмотрев за 2 года текущую ситуацию, включая объяснения Агентства, европейский омбудсмен подготовил следующие рекомендации по совершенствованию:

(1) EMA обязано стараться максимально разделять лиц, отвечающих за научное консультирование разработчика лекарства, от людей, отвечающих за экспертизу заявлений о регистрации (ЗоР) на то же лекарство.

(2) При назначении докладчиков для экспертизы ЗоР Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения EMA обязан учитывать участие людей в качестве координаторов при предоставлении научной консультации для того же лекарства на предрегистрационном этапе.

(3) Если в исключительных случаях EMA не имеет иной возможности, кроме как назначить в качестве докладчика эксперта, который играл важную роль в научном консультировании для того же лекарства в предрегистрационную фазу, Агентство обязано документировать причины такого решения. Оно обязано публиковать эти сведения в европейском публичном экспертном отчете (EPAR).

(4) EMA обязано обеспечивать, чтобы по меньшей мере два докладчика не играли какую-либо важную роль в рамках предрегистрационной активности для рассматриваемого лекарства.

(5) EMA обязано приобщать к EPAR подробный журнал всех релевантных предрегистрационных событий, включая имена задействованных экспертов.

EMA уже выразило готовность подробно проанализировать их и начать претворять в жизнь.

#FDA #Индия #уничтожение_документов #предупреждение #GMP

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) вынесла индийскому производителю воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) Strides Pharma предупреждение в связи с несоблюдением надлежащей производственной практики (GMP), которое заключалось в неконтролируемом уничтожении (шреддинге) документов и недостаточном расследовании результатов испытаний, которые не соответствовали спецификации (OOS).

В письме FDA говорится, что инспекторы обнаружили агрессивное уничтожение неконтролируемых документов, включая «несколько мешков с бесконтрольных cGMP-документами с цветовой кодировкой, обозначающей, что они касаются производства, качества и лабораторных операций», которые ожидали уничтожения, а также папку документов по анализу серий, которые были выброшены.

«Наш инспектор также обнаружил папку документов по cGMP, включая документацию на серии лекарственных препаратов для рынка США, выброшенную на свалку», далее пишет FDA, отмечая, что некоторые документы в выброшенной папке были составлены всего за неделю до начала инспекции.

FDA также отметила отсутствие достаточного научного анализа при расследовании результатов испытаний активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), не соответствующих спецификациям. В частности, отмечает Агентство, компания начала расследование неизвестной примеси и просто указала, что это «старый реагент», который используется в производстве. При этом компания изучила не первый невыдержавший испытаний образец, а новый свежеприготовленный образец АФИ.

В ответ компания пообещала устранить все нарушения (поиск по Мета-Ф #ложь).

#FDA #NGS #противовирусные #прогресс #регуляторика

На днях Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовала указания для отрасли «Технические спецификации: предоставление данных о секвенировании следующего поколения в подразделение по противовирусным препаратам». Указанное подразделение FDA, как следует из названия, занимается оценкой клинической и микробиологической эффективности противовирусных лекарств, входя в Офис новых лекарств Центра экспертизы и изучения лекарств. Последним руководит непотопляемая Janet Woodcock, которая выступает с личными докладами в Конгрессе, т. е. помимо руководителей FDA на слушания пригашают и лично ее, руководители других центров: CBER, CFSAN, CDRH и др. редко удостаиваются такой чести.

Смысл документа даже не столько в том, что разработчики обязаны предоставлять FDA данные о секвенировании геномов патогенных вирусов, против которых разрабатываются новые противовирусные лекарства, а в том, как они обязаны это делать. Это еще один из признаков того, как ведется разработка на современном уровне, и как дела обстоят у нас. Важно подчеркнуть, что создание стандартизирующего документа означает, что само требование о предоставлении данных NGS не является новым, наоборот, накоплен существенный опыт, которого оказалась достаточно для инициирования процедур стандартизации.

Для сравнения поищите в государственном реестр лекарственных средств «мед» (мёд). Путь введения заслуживает отдельного внимания/удивления.

#FDA #онкология #инновация #регуляторика #OCE #

FDA одобрила первое заявление на новое лекарство (NDA) в рамках пилотной экспертизы онкопрепарата в реальном времени (Real-Time Oncology Review, RTOR)

FDA одобрила алпелисиб (Новартис) для лечения рака молочной железы в комбинации с фулвестрантом и сопутствующим диагностикумом на 3 месяца раньше срока благодаря программам RTOR и «Помощь в оценке» (Assessment Aid, AAid).

RTOR открывает для FDA доступ к ключевым данным до официальной подачи заявления об одобрении (NDA), позволяя команде экспертов приступить к экспертизе раньше и начать диалог с заявителем до фактической подачи заявления.

Пилотная AAid же основана на шаблоне междисциплинарной экспертизы, разделенном на две части: позицию заявителя и оценку FDA. Цель — сосредоточить письменную экспертизу FDA на критическом мышлении и согласованности, а также снижении времени, затрачиваемого на административные задачи, например форматирование. Заполнение шаблона начинается на этапе клинической разработки (IND).

Эти два подхода является новыми регуляторными инструментами, созданными в относительно недавно организованном в FDA Онкологическом центре совершенства (Oncology Center of Excellence, OCE). Возможно, в будущем в таком процессе экспертизы смогут участвовать разработчики и других групп лекарств.

Тем самым все сильнее размывается граница между задачами разработчика и задачами регулятора. При правильной организации это может позволить сэкономить на транзакционных издержках, ускорив выход новых лекарств.

#edX #биохимия #Гарвард #глицин #головной_мозг #лекарства

Заканчиваю смотреть второй курс по биохимии, свободно доступный на edX (поиск по Мета-Ф #биохимия), который ведет Ален Виль (Alain Viel). В отличие от курса биохимии MIT, это классический университетский курс биохимии. Структура курса очень похожа на то, что преподавали нам (у меня биохимия была в 2002–2003 гг.). Однако гарвардский курс гораздо более полный и глубокий, в том числе в связи с большими достижениями в области биохимии, которые произошли за истекшие 16–17 лет.

Особо интересными и полезными показались две лекции, посвященные биохимии глицина в головном мозге, 4.3.2 и 4.3.3:

Поскольку глицин является нейромедиатором в ЦНС, его содержание в нейронах строго регулируется. Глицин, наряду с другими небольшими нейтральными аминокислотами, такими как аланин, пролин и серин, не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ): пассивная диффузия невозможна из-за их полярности, переносчики для различных вариантов активного или облегченного транспорта отсутствуют. Небольшие нейтральные аминокислоты, включая глицин, являющиеся заменимыми, переносятся аланин-предпочитающим белком-переносчиком (A-типа). Белок-переносчик A-типа отсутствует на поверхности эндотелиоцитов ГЭБ со стороны просвета кровеносного сосуда, т. е. механизм активного транспорта глицина сквозь ГЭБ в нейроны отсутствует.

В противоположность этому белок-переносчик A-типа располагается на мембране эндотелиоцита со стороны нейронов, принимая глицин и другие небольшие нейтральные аминокислоты со стороны нейронов и перенося их внутрь эндотелиоцита и далее выводя в кровь. Такие системы переносчиков активно участвуют в регулировании концентрации аминокислот в межклеточной жидкости и особенно важны для поддержания низких концентраций аминокислот-нейромедиаторов, таких как глутамат, аспарат и глицин.

Для использования в качестве медиатора и для синтеза белка нейроны используют глицин, синтезируемый астроцитами (глиальные клетки, питающие нейроны) из серина путем деметилирования последнего. Реакция катализируется серингидроксиметилтрансферазой, коферментом которой является тетрагидрофолат, акцептирующий метиленоксидную группу серина. Поскольку серин также практически не проникает из кровеносного русла через ГЭБ, он синтезируется de novo из 3-фосфоглицерата, являющегося предшественником фосфоенолпирувата в гликолитическом цикле, т. е. в большом количестве присутствующем в клетках, включая астроциты.

Таким образом, базовая биохимия показывает, почему глицин, поступающий с пищей или в составе принимаемых внутрь #лекарств, не проникает через ГЭБ, а синтезируется в ЦНС заново, чтобы обеспечить строгое регулирование его содержания в нейронах.

Отличный курс, позволяющий, в числе прочего, лучше разбираться в лекарствах и псевдолекарствах.

#лекарства #дети #Евросоюз #доступность #регламент #комитет

Низкая доступность лекарств для детей (отсутствие нужных действующих веществ, форм дозирования, формуляций и дозировок) не только наша проблема — она носит глобальный характер. Однако за рубежом на протяжении многих лет существует законодательство, обязывающее разработчиков лекарственных препаратов в соответствующих случаях разрабатывать лекарства для детей. Такая т. н. педиатрическая разработка, как правило, начинается еще на этапе основной клинической разработки лекарственного препарата (примерно на 2-й фазе) и предполагает дополнительное изучение режима дозирования у детей в зависимости от их возраста, а также создание удобных форм дозирования и дозировок, чтобы не возникало сложностей, к примеру, с делением крупных таблеток или чтобы не было токсичных для детей (особенно маленьких детей) вспомогательных веществ и т. п.

Интересен опыт Европейского союза, в фармацевтическом законодательстве которого есть Регламент (EC) № 1901/2006 о лекарственных препаратах для детской популяции. Он не только подробно регулирует многие процессуальные аспекты разработки и вывода на рынок лекарств для детей, но и создает соответствующую инфраструктуру, в частности Педиатрический комитет (PDCO) в составе Европейского агентства по лекарствам (EMA). Однако сегодня мне хотелось бы остановиться на другом.

Переводя этот регламент и готовя его к опубликованию в открытом бесплатном доступе, меня привлек 32-й пункт преамбулы, который гласит:

«Педиатрический комитет после консультации с Комиссией, государствами-членами и заинтересованными сторонами обязан сформировать перечень терапевтических нужд детской популяции, который должен подвергаться регулярному обновлению. Указанный перечень должен содержать существующие лекарственные препараты, применяемые в детской популяции, и освещать терапевтические нужды такой популяции, а также приоритеты по изысканиям и разработке. Тем самым он должен позволять компаниям легко находить направления для развития бизнеса, давать Педиатрическому комитету возможность лучше определять нужность лекарственных препаратов и исследований при оценке проектов планов исследования у детей, освобождений и отсрочек, а также служить медицинским работникам и пациентам в качестве источника сведений, доступных для поддержки принятия ими решений при выборе лекарственных препаратов».

На основании этого пункта преамбулы регламента сформулирована статья 43, 2-й параграф которой гласит: «При составлении перечня терапевтических нужд необходимо учитывать распространенность состояний в детской популяции, серьезность состояния, доступность и пригодность альтернативных вмешательств при состоянии в детской популяции, включая эффективность и профиль нежелательных реакций таких вмешательств, в том числе все характерные для детей аспекты безопасности, а также все результаты исследований, полученные в третьих странах».

А вот здесь, на сайте EMA, уже находится сам перечень, точнее, система документов, составляющих перечень.

Хорошо, когда бюрократическая система поддерживает здравоохранение, поддерживает пациентов и особенно наиболее уязвимые категории, включая детей. Именно поэтому мне приятно читать европейское или американское законодательство о лекарствах, поскольку оно логично и системно, а также посвящено светлому.

Сам же регламент достаточно большой, к тому же в его развитие принят целый комплекс подзаконных актов и разъяснительных документов. Только такой системный подход позволяет двигаться в сторону доступности лекарств для детей, тогда как декларативные или несистематизированные обрывочные меры всегда обречены на провал. Законодательство о лекарствах является одним из самых сложных потому, что эта сфера одна из самых комплексных в общественной жизни, поэтому простых решений здесь быть не может, должны постоянно работать большие коллективы людей, чтобы у нас были хорошие лекарства.

#нейробиология #когнитивная_психология #бихевиоризм #Kahneman #часть1

В своем Behave (поиск по Мета-Ф #Behave) Роберт Сапольски несколько раз упоминал труд Даниэля Канемана «Thinking, Fast and Slow» (Мышление: быстрое и медленное, хотя переведенная на русский язык книга имеет заглавие «Думай медленно… решай быстро»). После того как Канеман побывал у Сэма Харриса в подкасте Making Sense, понял, что книгу надо прочитать. Пожалуй, я впервые прочитал труд лауреата Нобелевской премии в области экономики (хотя на мой взгляд, это работа в области биологии 🙂).

Книга посвящена процессам мышления и принятия решений. Несмотря на то что в ней отводится лишь небольшое место первопричинам мыслительных процессов у человека, описываемые в книге закономерности очень хорошо и понятно усваиваются после нейробиологии Роберта Сапольски. Действительно, особенности нашего мышления имеют нейробиологическую и эволюционную природу и не могут рассматриваться в отрыве от них. В результате прослушивание книги было не чем-то новым и неизведанным, а, скорее, осознанием и более глубоким пониманием тех процессов, которые лежат в основе принятия людьми решений.

В произведении Канеман выделяет две системы, вносящие вклад в принятие решений. Система 1 — решения принимаются быстро, по внешним признакам («то, что видишь, то и есть»), на основании запомнившихся событий, предлагаются простые быстрые «очевидные» решения и т. д. С точки зрения нейробиологии системе 1 соответствуют лимбическая система, вентролатеральная префронтальная кора, островковая доля и др., то есть все, кроме дорсолатеральной (заднебоковой) префронтальной коры. Система 1 быстро определяет выражение эмоций на лице, «помнит» о плохом и болезненном опыте.

Система 2, которая по сути является эквивалентом дорсолатеральной префронтальной коры, отвечает за «классическое» мышление, расчеты, продумывание. Система ленива (процесс энергозатратен, определяется индивидуальными особенностями анатомии коры) и часто «прислушивается» к системе 1. Однако она не только продумывает правильные решения в конкретной ситуации, что требует времени и волевых усилий, но и нередко рационализирует упрощения, оправдывает свое неправильное поведение («я съем этот десерт, потому что заслужил», хотя по логике никто не заслуживает пустых калорий и диабета) или находит им объяснения и доказывает себе правильность, нежели действительно критикует предложения системы 1.

Система 1 всегда имеет готовые мнения, быстро, с первого взгляда, не задумываясь предлагает алгоритмы действий, не устает. В частности, она ведет постоянный анализ окружения, всё ли в порядке / не в порядке. Быстро предлагает системе 2 варианты развития событий, поскольку в обычных условиях исполнительный контроль принадлежит системе 2, однако он утрачивается в различных неблагоприятных условиях (стресс, перегрузка, голодание дорсолатеральной префронтальной коры, снова см. #Behave).

Система 2 принимает решения долго, отвлекая большие ресурсы (иногда с трудом). В это время могут расширяться зрачки (адреналин, краткосрочный стресс), возникает отсутствующий взгляд. Если вы шли и вам задали вопрос, сколько будет 17*24, вы (если не знаете ответ), скорее всего, остановитесь и начнете вспоминать правила умножения с необходимостью сохранения в оперативной памяти промежуточных значений. Эта нетривиальная в повседневной жизни многих людей задача требует 100%-ного внимания. Как только решение найдено или решено, что задачу решить невозможно в настоящее время, стресс проходит, зрачки сужаются, «возвращается сознание», можно возобновить прерванную деятельность. Еще одним примером является остановка или замедление, когда люди читают текстовые сообщения, особенно важные.

Продолжение следует…

#нейробиология #когнитивная_психология #бихевиоризм #Kahneman #часть2

В начале книги Thinking, fast and slow, давая вводное описание системе 1 и системе 2, Канеман констатирует, что люди являются хорошими интуитивными филологами: уже в 4-летнем возрасте дети автоматически усваивают правила грамматики родного языка. Это объясняется тем, что речь во многом находится в ведении системы 1. Однако без хорошей тренировки люди — плохие интуитивные статистики, поскольку за статистическую обработку информации отвечает система 2, а она требует напряжения, быстро истощается, «ленива». Даже профессиональные статистики обычно являются плохими интуитивными статистиками, то есть чаще всего в обыденной жизни они полагаются на «решения, подсовываемые» системой 1, нежели решения, выверенные системой 2. По аналогии с владением языком, люди также обычно хорошо определяют по мимике эмоции, краткосрочные намерения, прямые угрозы — это область ответственности системы 1.

Одним из примеров негативных сторон принятия решений на основе системы 1 является гало-эффект. Система 1 на основании небольшого числа признаков делает далеко идущие выводы. Например, люди склонны больше доверять симпатичным менеджерам по продажам, поскольку внешняя красота экстраполируется на остальные человеческие качества (честность, порядочность, правдивость, профессионализм), однако это может не иметь место. Этим давно пользуются компании, «выставляя на витрины» красивых людей, чтобы заставить систему 1 принять, порой, неоправданное решение. Действительно ли девушки в автосалонах хорошо разбираются в автомобилях?

Поддаться гало-эффекту — все равно, что сделать заключение на основании малой выборки. Малые выборки иногда могут иметь резко выделяющиеся значения (выбросы), которые могут некорректно характеризовать генеральную совокупность, в результате возникает смещение (систематическая ошибка, bias). Именно поэтому данные на малых выборках («британские ученые на 20 или даже 200 добровольцах показали, что…») нередко недостоверны (но могут быть и достоверны). И именно поэтому принимать решения на основании оценки малой выборки нередко ведет к ошибкам.

Еще одним автоматизмом в принятии решений является наше желание видеть закономерности там, где их нет. Это очередной эволюционный механизм: «львы бегут в мою сторону — они бегут за мной — надо спасаться». В целом этот механизм был направлен на защиту (хотя львы могли бежать по другим причинам). В жизни не все события имеют причинно-следственную связь для субъекта принятия решений, а могут быть случайными событиями, совпадениями. Показано, что в исследованиях показано биржевые трейдеры, консультанты и аналитики, как правило, (почти) не оказывают никакого влияния на успешность компаний на фондовых рынках, однако многие компании боятся себе в этом признаться, боятся утратить "чувство контроля" (которого нет).

Аналогично принятие решений на основании эмоций нередко необоснованно. Например, люди больше бояться умереть в автокатастрофе или от урагана, нежели от инсульта или бронхиальной астмы, в связи с непропорционально большим освещением катастроф и катаклизмов в СМИ, тогда как редко можно увидеть/услышать статистику смертности от инсульта или астмы, хотя от этих заболеваний умирают в несколько раз чаще, чем от аварий и катастроф. Эмоциональные решения — система 1.

Еще одним важным вариантом заблуждений, описываемым в книге, является ориентированность на репрезентативность, нежели базовую частоту. Приводится такой пример: «молодой человек, угрюмый, замкнутый, любит уединенность». Насколько вероятно, что он библиотекарь, программист, врач, работник социальной сферы… Многие респонденты отвечали «библиотекарь или программист», ориентируясь только на типичную характеристику библиотекарей и программистов, не беря в расчет их распространенность в популяции, в которой больше врачей и работников социальной сферы, то есть игнорировалась базовая частота распространенности признака (base rate). Однако она в большинстве случаев важнее распространенности. В медицинском вузе редким заболеваниям, порой, уделяется непропорционально большее внимание — в ущерб традиционным «убийцам».

Смещение системы 1 возникает еще и потому, что решения, предлагаемые ей, основываются на том, что «она видит», или что легко извлекается из памяти либо основано на личном опыте, но это может не согласовываться с базовой частотой или реальным положением вещей. Например, известно, что в памяти гораздо лучше откладываются негативные события, пиковые эффекты и последние зафиксированные ощущения.

Эксперимент: людям предлагали опустить руку в холодную воду и выдержать 60 с (длительность не сообщали); субъекты испытывали определенный дискомфорт. Спустя 7 минут эксперимент повторяли, но на 61-й секунде температуру повышали на 1 градус (с 14 до 15). Второй эпизод с водой в сумме длился 90 с (длительность эпизода не сообщали). В результате у многих возникал положительный настрой из-за улучшения состояния. Затем людям предлагали выбрать, какой из эпизодов повторить. Многие выбирали второй с «улучшением», хотя реально страдали они меньше в первом, но он запомнился как менее приятный. Для многих распавшийся брак запоминается последними негативными событиями, хотя в нем было и много хороших эпизодов (как правило).

Именно поэтому нужен самоконтроль. Нужно усилием воли пытаться проанализировать ситуацию с разных сторон, тщательно обдумать ее, прежде чем принять решение, а для этого надо попытаться остановить систему 1 от быстрого реагирования на основании только того, что видно.

Продолжение следует…

#нейробиология #когнитивная_психология #бихевиоризм #врачи #Kahneman #часть3

Мы везде автоматически ищем причины, поскольку система 1 эволюционно заточена находить причинно-следственные связи (закономерности в возникновении разных событий), но она тяжело воспринимает случайные стохастические события, поэтому здесь нужна помощь системы 2 (дорсолатеральной префронтальной коры). Из-за плохого автоматического понимания случайности некоторых событий нам тяжелее понимать регрессию к среднему (у высоких родителей с большей вероятностью родится ребенок ростом ниже них, и наоборот у низкорослых родителей обычно рождаются более высокие дети). Нам легче понимать истории, нежели описание несвязанных событий.

Из-за особенностей работы системы 1 мы подвержены хайндсайту (hindsight, «надо было поступить по-другому»): наше мнение изменяется в зависимости от возникшей ситуации и заставляет быстро забыть прошлое противоположное мнение (в частности, прошлые противоположные мнения кажутся почти нереальными). От хайндсайта страдают многие, в том числе врачи. Например, если после хирургической операции, имевшей низкий риск, возник плохой исход и был подан судебный иск, то судебное жюри нередко начинает поддаваться хайндсайту, рассуждая на тему, что нужно было сделать сверх того, что сделано, вместо того чтобы рассматривать правильность процесса принятия решений. «Это словно написать на доске невидимыми чернилами, которые проявляются по прошествии времени и ругать людей за то, что они сразу не увидели написанное». Больше всего от hindsight’а страдают люди/профессии, принимающие решения за других, включая врачей и консультантов. При этом успехи ценятся невысоко, опять же из-за смещения в сторону запоминания плохих событий, нежели хороших.

В ситуациях, подобных неуспешной хирургической операции с низким риском, врачи — для защиты себя — назначают больше анализов и обследований. В результате повышенная ответственность может приводить к необоснованным затратам для перестраховки, что также ложится на плечи пациентов и систем здравоохранения, ибо ведет к перераспределению ресурсов для страхования небольших рисков.

Восприятие мира через систему 1 заставляет думать, что мир прост, понятен, предсказуем, основывается на историях, однако мир не создан для понимания его приматами, много основано на случайности/удаче. Такое восприятие нередко формирует иллюзию контроля над ситуацией, которая успокаивает тревогу. Однако важно помнить, что «успех — старания и удача, большой успех — чуть большие старания и очень большая удача», т. е. случайность. Именно так надо воспринимать большинство успешных людей (ученых, специалистов, бизнесменов, политиков, артистов, экспертов и т. д.).

Когнитивная иллюзия (игнорирование регрессии к среднему и стохастичности большинства сложных явлений) заставляет думать, что успех объясняется профессионализмом, нежели удачей/случайностью, особенно в таких областях, как финансовые рынки. При неуспешном предсказании новых событий эксперты ведут себя раздраженно, находя множество «разумных» объяснений, почему они ошиблись (например, ошиблись по срокам, но были правы в остальном, либо возникло непредвиденное событие или же было определено правильное направление и т. п.), необоснованно принимая на свой счет провальность прогноза.

В книге много места отведено вопросу интуиции, которая хорошо работает только в высокоупорядоченных регулярных сферах (пожары, сестринский уход за тяжелобольными пациентами). Однако интуиция практически не работает в непредсказуемых сферах (финансовые рынки, политика, долгосрочное прогнозирование клинических исходов для отдельного человека, будущие цены на товары). В упорядоченных сферах простые алгоритмы принятия решений (пока) уступают решениям, принимаемым профессионалами, тогда как в неупорядоченных сферах простые алгоритмы гораздо эффективнее экспертов. Например, шкала Апгар для оценки будущих медицинских осложнений у новорожденного позволяет с высокой эффективностью определять надвигающиеся проблемы. Аналогично 5-разрядная шкала определения цены вина Бордо с 90%-ной успешностью прогнозирует цену на этот напиток (он торгуется в качестве атрибута роскоши), тогда как эксперты несмотря на все тонкости и ухищрения способны определять цену примерно с 50%-ной эффективностью.

Интересно, что интуиция хорошо работает в области анестезиологии. Если анестезиолог «шестым чувством почуял неладное, то операционной бригаде надо приготовиться, ибо что-то пошло не так, что еще не осознал сам анестезиолог, но его системы тревоги уже успели сработать». Краткосрочное предсказание в относительно упорядоченной среде с хорошей обратной связью обычно эффективно. В противоположность этому интуиция/прогнозирование у радиологов менее эффективны, поскольку ориентированы на долгосрочные временные горизонты, при этом имеет место слабая обратная связь от пациентов.

Наконец, интересно обсуждение влияния опыта и памяти на принятие решений. Опыт уступает памяти, то есть формируется смещение (bias, систематическая ошибка). Решения принимаются на основании воспоминаний (а хорошо запоминаются плохие, пиковые и последние переживания). Более того, решения о будущих действиях направлены на максимизацию приятных воспоминаний, а не опыта. Т. н. тирания запоминающего «я». Так например, некоторые люди при планировании отпуска стараются выбрать места, чтобы сфотографировать и рассказать, запомнить, а не реально пережить ощущения. Аналогична ситуация с записыванием зрителями концерта или выступления на телефон.

Интересен эксперимент по выбору между амнезией и анестезией. Людей спрашивали, что вы выберете: подвергнуться крайне болезненной операции, но полностью забыть о ней, приняв лекарство, либо быть в сознании, но под анестезией. Большинство людей выбирали пережить болезненный опыт, но забыть о нем, нежели помнить об операции, пусть и без боли. Это с интересной стороны характеризует наше восприятие.

Данные три поста получились относительно несистемными и обрывочными, но книга (20 часов прослушивания) очень логична и систематизирована. Она определенно заслуживает внимания, в том числе медиков, а не только псхологов, экономистов и финансистов. Однако, как отмечал до этого, ее лучше читать после хорошего погружения в нейробиологию.

#UK #MHRA #статистика #регистрация #экспертиза #сроки

В рамках политики прозрачности Агентство по лекарствам и медицинским продуктам Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии (MHRA) опубликовала очередные статистические данные с июня 2018 по июнь 2019 гг., на этот раз речь о статистике по срокам (i) начала и (ii) завершения экспертизы, а также (iii) принятия решений по заявлениям:

- о регистрации — чисто национальные процедуры

- регистрации — децентрализованная процедура, в качестве референтного государства-члена (РГЧ)

- регистрации — децентрализованная процедура, в государства признания

- внесении (a) изменений II типа / основных групп изменений; (b) незначимых изменений / неосновных групп изменений — чисто национальные процедуры и в качества РГЧ в децентрализованной процедуре.

Что меня заинтересовало:

Регистрация по национальной процедуре: в 50 % случаев первый эксперт приступает к экспертизе в течение 20–50 дней после успешной валидации, в 90 % случаев — в течение 70–100 дней. То есть эксперты начинают проверку документов не тотчас (в России также).

Сроки завершения экспертизы незначимых/второстепенных изменений (т. е. IA, IA с немедленным уведомлением, IB и группы незначимых изменений не старше IB) выдерживаются — 30 дней как в национальной процедуре, так и децентрализованной, когда MHRA действует в качестве национального уполномоченного органа (НУО) РГЧ.

Сроки завершения экспертизы значимых/основных изменений (т. е. II типа и группы изменений с по меньшей мере одним изменением II типа) в целом выдерживались — 90 дней. Однако MHRA один раз сорвала сроки в национальной процедуре, и дважды в децентрализованной процедуре (НУО РГЧ).

Сроки завершения экспертизы заявлений о регистрации в целом выдерживались. Целевой срок для национальной процедуры — 150 дней (в среднем экспертиза завершалась в течение 100 дней), целевой срок для НУО РГЧ — 70 дней в децентрализованной процедуре.

Общие сроки принятия решения по заявлению (с момента успешной валидации до выдачи решения без учета остановки сроков течения для ответа заявителей на запрос)

- по 90 % заявлений о внесении изменений II типа и групповых изменений, национальные процедуры — 140–380 дней (лимит — 90 дней)

- по 90 % заявлений о внесении изменений II типа и групповых изменений, НУО РГЧ — 60–240 дней (лимит — 90 дней)

- по 90 % заявлений о регистрации, национальные процедуры — 250–650 дней (лимит — 210 + 30 дней)

- по 90 % заявлений о регистрации, НУО РГЧ — 240–250 дней (лимит — 210 + 30 дней)

- по 90 % заявлений о регистрации, НУО государство признания — 240–250 дней (лимит — 210 + 30 дней)

Выводы: действуя в рамках общих процедур с другими государствами ЕС (децентрализованная процедура) всегда укладывалась в установленные законом сроки, тогда как в рамках чисто национальной процедуры по сложным изменениям и регистрации MHRA не выдерживала общий срок, равный 210 + 30 дней.

Важно учитывать, что по национальным процедурам проходят только относительно простые препараты: либо давно зарегистрированные, либо генерики и простые гибриды, хорошо изученные лекарства, гомеопатия и растилка. Сложные препараты — централизованная процедура.

Все это важно потому, что в России сроки сильно занижены, что ведет к принятию некачественных решений о регистрации. Не соблюсти срок у нас нельзя, накажут, а у них можно, если вопрос важный.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биофармацевтика #токсикология 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 3 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.

#генная_и_клеточная_терапия
Optimizing oncolytic virotherapy in cancer treatment
Комм.: хороший обзор по текущей обстановке в этой области. Препараты медленно, но регистрируются, генетическая модификация сильно повышает специфичность.

#производство
Why We Need Continuous Pharmaceutical Manufacturing and How to Make it Happen
Комм.: очень хорошая заметка о важности непрерывного производства. Сейчас оно в начале своего пути, но когда оно будет внедрено в полную силу, современная фармацевтика сильно изменится. Многие сегодняшние специалисты потеряют работу из-за полной автоматизации, производства могут быть возвращены в такие страны, как США и государства — члены ЕС, поскольку дешевая рабочая сила более не будет требоваться. Жаль, что мы в отстающих.

#биотехнология_и_биоанализ
Compensated Hydroxyl Radical Protein Footprinting Measures Buffer and Excipient Effects on Conformation and Aggregation in an Adalimumab Biosimilar
Комм.: и снова о важности мельчайших нюансов в конформации и коллоидной стабильности белковых препаратов, включая антитела; новые технологии позволяют еще глубже характеризовать различия. Пример с биоаналогом адалимумаба.

Evaluating a Multiscale Mechanistic Model of the Immune System to Predict Human Immunogenicity for a Biotherapeutic in Phase 1
Комм.: поскольку иммуногенность является серьезной проблемой в разработке белковых препаратов, активно ведется работа по переносу оценок на более ранние этапы с подключением моделирования. В данной работе показаны возможности комбинирования ранних исследований с in silico моделированием.

TCPro: an In Silico Risk Assessment Tool for Biotherapeutic Protein Immunogenicity
Комм.: еще одна статья по компьютерному моделированию иммуногенности на биотерапевтики.

How logically impossible patents block biosimilars
Комм.: о необходимости наведения порядка в патентном законодательстве США, чтобы оригинаторы не могли злоупотреблять монопольным положением на рынке.

Choice of parvovirus model for validation studies influences the interpretation of the effectiveness of a virus filtration step
Комм.: подписался на новый журнал по биопрепаратам, Biologicals. Статьи интересные. Валидация вирусной безопасности — один из важнейших этапов производства биопрепаратов. У нас почти не проводится. В случае бактериальных клеток должна быть валидация отсутствия фагов и т. п.

Quality Controls in Ligand Binding Assays: Recommendations and Best Practices for Preparation, Qualification, Maintenance of Lot to Lot Consistency, and Prevention of Assay Drift

#биофармацевтика
Compounded Topical Pain Creams to Treat Localized Chronic Pain
Комм.: в Европе и США популярны официнальные лекарственные препараты, т. е. изготовляемые в аптеках. В случае противовоспалительных кремов показано, что из-за отсутствия надлежащей разработки и стандартизации технологии биодоступность таких приготовленных в аптеке кремов была нулевой.

Quantitative Structure–Property Relationship Approach in Formulation Development- an Overview
Комм.: делаются попытки оценки количественной зависимости «структура — свойства» в области разработки формуляций. Новые подходы стали доступны благодаря улучшению аналитических возможностей, вычислительных мощностей и накоплению данных о простых бинарных зависимостях. Новые инструменты моделирования позволяют с определенной надежностью предсказывать биофармацевтические характеристики создаваемых формуляций, а также предлагать оптимальные комбинации характеристик для создания новых формуляций с оптимальной биодоступностью.