#ВОЗ #лекарства #валидация #GMP #растворимость #признание

В июне, как обычно после Всемирной ассамблеи здравоохранения, Экспертный комитет по спецификациям на лекарственные препараты ВОЗ опубликовал очередной (53-й) технический доклад в области оценки и подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарств.

Данный экспертный комитет занимается преимущественно низкомолекулярными и другими небиологическими препаратами, тогда как второй комитет — по биологической стандартизации — готовит аналогичный доклад, публикуя его осенью (поиск по Мета-Ф #ВОЗ).

Приложениями к такому докладу являются руководства, направленные на стандартизацию, урегулирование и предоставление рекомендаций в области тех или иных аспектов жизненного цикла лекарственных препаратов. Нынешний технический доклад содержит 6 приложений (меньше, чем обычно, но они объемные):

Приложение 1. Процедура по разработке Всемирной организацией здравоохранения руководств по обеспечению качества (этот документ было бы неплохо положить в основу работы в ЕАЭС, поскольку порой приходится сталкиваться с ненужными сложностями, обусловленными тем, что некоторые участники рабочей группы пытаются сохранить старые необоснованные подходы).

Приложение 2. Руководства по системам обогрева, вентиляции и кондиционирования воздуха: часть 2 — интерпретация. Основной документ находится на этапе принятия в ЕАЭС, но было бы здорово сразу добавить интерпретацию.

Приложение 3. Надлежащие производственные практики: руководства по валидации. Приложение состоит из основного текста и 7 дополнений, регламентирующих (обновляющих) вопросы валидации (1) систем обогрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, (2) систем водоподготовки для воды фармацевтического назначения, (3) очистки, (4) аналитических методик [приняли в ЕАЭС, но уже пора обновлять], (5) компьютеризированных систем [в ЕАЭС пока нет, но лучше руководство PIC/S], (6) руководства по квалификации, (7) валидации нестерильных процессов. Все это важные и нужные документы, принципы которых требуют реализации почти на любом фармацевтическом производстве. Хотелось бы внедрить в ЕАЭС.

Приложение 4. Протокол проведения экспериментов по оценке равновесной растворимости в целях классификации активных фармацевтических ингредиентов для биовейверов на основе биофармацевтической классификационной системы. Важный аспект БКС-биовейверов, поскольку нередко литературных данных по растворимости действующих веществ может быть недостаточно.

Приложение 5. Руководства по процедурам импорта медицинской продукции. Тоже важный документ, поскольку эта область у нас регламентирована только в рамках общих таможенных правил, однако она нуждается и в специальных подходах, основанных на особенностях лекарств и медицинских изделий.

Приложение 6. Надлежащие практики национальных регуляторных органов по выполнению совместных процедур регистрации медицинской продукции. Новая порция документов, регламентирующих вопросы упрощения регистрации лекарственных препаратов и медицинских изделий, если они были зарегистрированы ведущими регуляторами (такими как Европейское агентство по лекарствам). Это хорошая процедура, которая позволяет экономить экспертные ресурсы и направлять их в более проблемные сферы. Наличие такой системы у нас могло в определенной степени снять нагрузку с перегруженных экспертов.

#Сапольски #биология #приматология #нейробиология #поведение #эволюция #часть_I

В своем самом последнем и монументальном труде один из наиболее мной ценимых ученых за вклад в науку и острый ум — Роберт Сапольски — обобщил современные знания в области нейробиологии поведения человека. Книга Behave: The Biology of Humans at Our Best and Worst («Вести себя: биология людей в ее лучшем и худшем проявлениях») занимает 800 страниц или 26 часов аудио-прослушивания. Изданная в 2017 г., она уже переведена на русский язык, правда, название не сильно соответствует оригиналу (Биология добра и зла. Как наука объясняет наши поступки).

В книге сделана попытка выработать методологию анализа различных поступков людей во всем их многообразии исходя из предпосылок для таких поступков. Основной постулат: поскольку мы биологические создания, то наши поступки могут быть объяснены с точки зрения процессов, протекающих в организме. Однако чтобы реально предсказать чье-либо поведение, требуется проанализировать буквально все, касающееся нашей биологии: (1) принципы работы отдельных нейронов, их кластеров и сетей (начиная с банальных потенциалов действия и законов нейропередачи и заканчивая сложными взаимодействиями с участием, к примеру, зеркальных нейронов), (2) принципы нейрорегуляции и гормональной регуляции, (3) молекулярной биологии и биохимии нервной передачи, (4) влияние анатомии и распределения функций в ЦНС, (4) влияние эпигенетики, (5) влияние эволюционных и культурологических процессов, (6) значение исторических событий (от агрокультурной революции до событий в жизни конкретного человека), (7) влияние окружающей среды на момент зачатия родителей, во время внутриутробного развития родителей и их внеутробной жизни, на момент зачатия самого человека, поведение которого анализируется, внутриутробно, во время родов и все постнатальные события и т. д.

При этом Сапольски подчеркивает, что нельзя сказываться в редукционизм и пытаться все объяснить через биологию, поскольку далеко не все понято даже ее в самых «элементарных» дисциплинах (таких молекулярная биология или структурная биология), кроме того, биология не в состоянии объяснить производные события сложного поведения человека (этим занимаются психология и социология, которые однако должны твердо опираться на биологию). Любое поведение — есть результат текущих процессов в головном мозге и в организме в целом. Более того, Сапольски убедительно показывает, что восприятие генов и генома как наиболее эффективного предиктора поведения и вообще всех качеств человека, является сильным ненаучным упрощением, поскольку сами гены подвергаются влиянию факторов экспрессии, на которые влияют факторы окружающей среды, равно как они могут влиять и на сами гены.

Сами гены не имеют смысла в отрыве от окружающей среды, с которой они неразрывно связаны, причем окружающей средой следует признать не только сиюминутные влияния, но и активные процессы, запущенные много лет назад или даже до рождения либо до рождения родителей (яйцеклетки для рождения поколения F2 закладываются на ранней стадии беременности поколения F0—>F1), а эпигенетически информация может передаваться сквозь еще большее число поколений.

Тем самым, анализируя любой поступок, следует начинать с компонентов более низкого уровня, которые сами по себе являются очень сложными для анализа. Вместе с тем постижение этих закономерностей возможно, поскольку они основаны на базовых концепциях биохимии, в основе которой, в свою очередь, лежат законы химии и физики, которые лучше познаны.

В этом контексте людей можно рассматривать в качестве сверхсложных автономных биохимических механизмов-систем, созданных с помощью длительных эволюционных процессов, поведение которых само по себе может быть объяснимо, однако оно столь сложно с учетом постоянной меняющейся окружающей среды, в том числе под влиянием поведения людей, что тяжело делать какие-либо прогнозы в отношении комплексных событий. Однако сам анализ предпринять можно, а некоторые закономерности вполне логичны и могут существенно облегчить жизнь или снизить страдания.

Продолжение следует…

#Сапольски #автоматизм #подкорка #манипулирование #приматология #нейробиология #поведение #эволюция #часть_II

Основное внимание Сапольски сосредоточил на двух аспектах: агрессии у людей и влиянию стресса на организм. Будучи приматологом, эндокринологом и нейроученым, он глубоко проанализировал и обобщил сегодняшние знания о функциях различных отделов головного мозга, в том числе во взаимосвязи друг с другом.

Одним из лейтмотивов его анализа является отличие префронтальной коры больших полушарий от всех остальных структур головного мозга, участвующих в формировании поведения. Можно с определенной долей уверенности сказать, что все структуры, находящиеся по иерархии ниже префронтальной коры, включая такие важные из них, как лимбическая система и островковая доля, формируют автоматические виды поведения или виды поведения, сильно отягощенные автоматическими реакциями.

Например, таковыми являются большинство реакций, опосредуемых эмоциями. Эмоции играли очень важную роль в нашем эволюционном становлении, поскольку позволяли адекватно реагировать на непосредственные угрозы (отвращение к испорченной пище) или должным образом выполнять устоявшиеся биологические обязанности (любовь матери к ребенку важна не сама по себе, а с точки зрения взращивания нового человека). Эмоции в условиях жизни в небольших сообществах (до 100–150 человек, см. также #West) неплохо служили для быстрого различения своих / чужих, предполагая, что встреча с человеком из другого племени по меньшей мере поначалу в большинстве случаев не предвещала ничего хорошего (не только с точки зрения агрессии, но и, к примеру, из-за разных микробиомов в разных, даже соседствующих сообществах).

Аналогично работают многие другие автоматизмы, к примеру, вера в то, что внешне красивые люди лучше других и в других отношениях. К разряду автоматизмов можно отнести и склонность некоторых владельцев домашних животных ценить жизнь своего питомца выше незнакомцев, особенно подозрительных внешне. В данном случае срабатывает автоматизм формирования длительного тесного общения (одна из задач автоматизма — добрососедство и утрата полового влечения к братьям и сестрам) и очеловечевания животного. При этом автоматизм в отношении «подозрительного» незнакомца играет против него, поскольку сама «подозрительность» внешнего вида — автоматизм. В одном из исследований было показано, что до 47 % владельцев домашних животных между жизнью своего животного и чужого человека выбрали бы свое животное.

Автоматизмы хороши только тогда, когда они срабатывают именно так, как было выгодно с эволюционной точки зрения для размножения (и выживния как инструментальной для выживания цели). Вместе с тем сегодня подавляющее большинство угроз, в отнешении которых сформировались автоматизмы либо исчезли (плохо пахнущая пища может быть съедобна и намеренно ферментирована), либо сильно трансформировались (наше половое поведение не было расчитано на сегодняшнее обилие возможностей для удовлетворения полового влечения, а также не предполагало существование контрацепции).

Самым большим минусом автоматизмов является то, что ими могут манипулировать другие люди для удовлетворения своих корыстных целей: создание сверхвкусных продуктов питания, создание видимости дефицита, создание кажущейся потребности, намеренное формирование агрессии по отношению к соседям или к определенной группе / стране (обесчеловечивание) для рационализации агрессии, создание ложного ощущения братства и т. п. Если в отношении этого формируются автоматические реакции, то выигрывает тот, кому это выгодно, а не организм, который поддался автоматизму.

Однако для контроля автоматизмов еще до людей возникла кора большого мозга, достигшая максимального развития у человека.

Продолжение следует…

#Сапольски #префронтальная_кора #исполнительный_контроль #дети #подростки #нейробиология #поведение #эволюция #часть_III

Префронтальная (лобная) кора большого мозга — наиболее поздно созревающий отдел ЦНС у человека. Она отвечает за высший исполнительный контроль за произвольными действиями. В ней располагается наибольшее число нейронов, проявляющих один из самых высоких уровней активности в организме человека. Нейроны заднебоковой префронтальной коры (ЗБПФК, DLPFC) способны забирать управление у других отделов головного мозга, в том числе у «эмоциональной» лимбической системы.

Именно префронтальная кора, в особенности ее заднебоковая часть, является источником осознанных действий, основанных на анализе ситуации. Эта часть головного мозга имеет одну из самых сложных организаций и требует длительного созревания. Созревание ЗБПФК завершается в среднем только к 25 годам. Этим, к примеру, объясняется высокая импульсивность подростков, поскольку в юношеском возрасте уже, как правило, завершено формирование всех остальных структур головного мозга. По этой причине подростки сильнее переживают, более эмоциональны, они чаще совершают необдуманные поступки. Этим, как описывает Сапольски, они снискали славу активистов, основателей новых направлений в области искусства и культуры, родоначальников новых терминов и языков (например, сленга), революционеров, кровавых агрессивных поступков и т. п. Этим же объясняется высокий травматизм и рост числа происшествий, включая летальные, в этой возрастной группе.

Энергозатратность работы ЗБПФК объясняет, почему тяжело принимать решение, основанные на анализе, а не на эмоциях. Это длительный процесс погружения в ситуацию, требующий поступления большого количества калорий. Например, гликемия перед очередным приемом пищи объясняет повышенную частоту принятия необдуманных, нередко эмоционально продиктованных решений, поскольку в условиях энергодефицита другие отделы головного мозга, исполняющие более простые автоматизированные алгоритмы способны перехватывать управление у ЗБПФК. Этим же объясняется возникающая у некоторых людей злость на фоне голода.

Именно в ЗБПФК располагаются нейроны, отвечающие за способность получения отложенного удовольствия: «сделал работу — получил награду». Причем чем лучше развиты эти центры, тем эффективнее такое разделение действия и получения вознаграждения: буду хорошо учиться в институте — заработаю на достойную старость. Эти нейроны отвечают за способность противостоять соблазну сиюминутных удовольствий, которые в подавляющем большинстве случаев как минимум бесполезны, а обычно разрушительны (переедание, алкоголь / курение, другие зависимости, причинение вреда другим людям).

Поскольку на полноценное формирование префронатльной коры уходит до 25 лет, очевидно, что на ее полноценную работу во взрослом состоянии влияют многочисленные эндогенные (генетика / эпигенетика) и экзогенные факторы, воздействующие на человека с момента зачатия и до ее окончательного становления. Например, агрессия по отношению к ребенку в детстве может порождать неконтролируемую агрессию у такого человека во взрослом состоянии (ЗБПФК не способна полноценно брать контроль над миндалевидным телом). Аналогично недостаточная любовь / забота за ребенком может приводить к личностным нарушениям. Но опять же здесь нет простых закономерностей. Например, показано, что при определенном подтипе серотониновых рецепторов повышается склонность к депрессии, но только если в детстве ребенок подвергался насилию.

Если примерно до 5-летнего возраста ребенок растет в условиях ощущаемой бедности (т. е. наведенной бедности, когда важны не реальные ресурсы [но до определенного предела], а отношение других людей, сверстников, самих родителей к материальному положению), то при прочих равных у человека с большей вероятностью могут сформироваться склонность к сахарному диабету и снижению успеваемости в школе или институте.

Именно поэтому очень важно создать людям до 25-летнего возраста оптимальные условия для созревания полноценных контрольных функций заднебоковой префронтальной коры, чтобы они могли принимать обдуманные решения, основанные не на эмоциях, а на анализе ситуации, каких бы умственных усилий это не стоило. Здесь, конечно, встает вопрос, что есть оптимальные условия, и мы знаем далеко не все об этих условиях. Вместе с тем основные требования здорового роста и развития понятны: полноценное питание, сон, соответствующие возрасту физические нагрузки и умственные задачи, но также очень важны забота и проявление любви, создание ощущения причастности и участия, отсутствие агрессии и насилия, понимание, что ребенок не маленький взрослый и не способен адекватно воспринимать мир, привитие навыков мышления, анализа и обдумывания своих действий, надлежащее половое воспитание, терпимость, объяснение (и понимание самим) биологических предпосылок многих нейробиологических / поведенческих процессов и т. д.

Столь длительное созревание полноценно функционирующей префронтальной коры имеет довольно интересную особенность, которая тесно связана со способностью ПФК превозмогать автоматизмы, адекватно воспринимать и реагировать на происходящее вокруг с точки зрения причинно-следственных связей.

Продолжение следует…

#Сапольски #префронтальная_кора #небиология #машинное_обучение #заблуждение #нейробиология #поведение #эволюция #часть_IV

Итак, префронтальная кора (ПФК) — это именно та часть головного мозга, которая позволяет нам выполнять сложнейшие для конкретной ситуации действия, если мы считаем их наиболее правильными, например, отказываться от лишней порции еды, разбираться в произошедшем, не поддаваясь эмоциям, качественно врать (в зависимости от того, что конкретный человек считает наиболее правильным и моральным в конкретной ситуации). Именно ПФК наделяет нас свойствами, делающими нас людьми и отличающими от других животных.

Очевидно, что для выполнения столь разнообразных функций, которые бы точно соответствовали текущей ситуации, практически невозможно подобрать автоматизмы, генетически закодировать стандартные модели поведения. Таким образом, развиваясь позднее любых других органов и систем организма человека, ПФК испытывает наименьший генетический контроль, а формирование ее конкретного облика в наибольшей степени подвержено окружающим условиям и является уникальным для каждого человека.

Как говорит Сапольски, создается впечатление, что эволюция намеренно создала предпосылки, которые бы освободили ПФК от генетического гнета, создав тем самым механизм, который эффективнее и быстрее всего способен подстраиваться под окружающие условия естественного отбора не только за счет максимально возможной адаптации, но и за счет модификации самих условий отбора. То есть природа в итоге «создала» механизм, позволяющий освободиться от базовых принципов отбора. Выходит, что сама биология сделала первые шаги для освобождения жизни от биологии и продолжает в лице нас делать их со все ускоряющимися темпами.

Головной мозг и особенно ПФК — это механизм по выявлению и эксплуатации закономерностей (на этом, кстати, строится машинное обучение — глубокий поиск закономерностей там, где человек не в состоянии их обнаружить; к примеру, машинное обучение позволило #ИИ определять пол по сетчатке, что стало для всех неожиданностью). Это один из основных принципов его работы, характеристик интеллекта. У кого лучше получается их выявлять в повседневной жизни и использовать их для собственных целей, тот и успешнее в своих начинаниях.

Вместе с тем мы, подобно остальным живым существам, проявляем заблуждение собственной правоты, поскольку для каждого по умолчанию мир центрирован вокруг себя. Однако используя некоторые подходы, можно попытаться преодолеть или уменьшить это заблуждение, например, ставя себя на место других и принимая чужую точку зрения, понимая, что все люди хотят быть сытыми, довольными, не испытывать боли и страданий, чувствовать безопасность, быть любимы, быть счастливы. Никто в детстве не рождается с мыслью стать злодеем, маньяком или психопатом, посредственностью или заключенным, однако гены и окружение / воспитание / условия делают одних более неудачливыми в этой жизни по сравнению с другими.

Кроме того, у каждого человека есть постоянное чувство исключительности, которые толкает нас на доказывание самим себе (и впоследствии другим), что мы вправе нарушать установленные для всех правила. Рационализация, двойные стандарты, двуличность — все это в той или иной мере присуще каждому из нас и объясняется биологией, но именно ПФК (если ей удалось в полной мере сформироваться и взять окончательный исполнительный контроль) способна преодолевать эти негативные стороны нашего поведения и делать нас честными, открытыми, справедливыми, понимающими, сочувствующими и помогающими.

Понимание нейробиологии, лежащей в основе нашего поведения могло бы в значительной мере облегчить жизнь не только отдельного человека, но и сообществ людей.

Продолжение следует …

Посмотрите стэндфордские лекции Роберта Сапольски, они теперь доступны и на русском языке. Если смотреть во время ужина или вместо телевизора, то примерно за 1–1,5 месяца можно посмотреть все 25 полуторачасовых лекций. Эти лекции Сапольски читает студентам Стэндфордского университета.

#Сапольски #префронтальная_кора #свобода_воли #уголовное_право #наказание #человек #поведение #эволюция #Behave #часть_V

Нейробиология обосновывает, что поведение человека имеет механистическую функционально-химическую природу. Она имеет как материальный субстрат в виде генома, эпигенома, транскриптома и протеома и т. д., так и подвержена влиянию окружающих условий. Очевидно, что из-за морфолого-биохимических ограничений не все могут стать гениями, однако в отсутствие оптимальных условий для роста, развития и полноценного созревания ПФК, люди с задатками гениев могут так и не стать ими в связи с невозможностью реализации фенотипа. Большую роль в этом играет стресс; проблеме стресса Сапольски посвятил большую часть своей жизни (поиск по Мета-Ф #зебры).

Как отмечалось ранее, несмотря на существование механистического объяснение поведения, оно не способно в полной мере предсказывать его в отрыве от контекста, то есть контекст и значение поведения обычно интереснее механики. Вместе с тем понимание механики может позволить лучше понимать грубые влияния физиологии / патологии на поведение.

В этом свете интересно проследить эволюцию уголовного преследования людей с нарушениями со стороны ЦНС. В средние века одержимых сжигали за колдовство, и только в новое время эпилепсия была признана заболеванием головного мозга, а люди — жертвами болезни. Аналогичная ситуация имела место в случае шизофрении. В середине XIX века в Соединенном Королевстве возник судебный прецедент, когда покушавшегося на убийство человека с шизофренией не осудили, констатировав его неспособность отличать действительность от фантазии.

Далее в середине XX века Верховный суд США постановил, что люди с IQ менее 70 освобождаются от уголовного преследования в связи с отсутствием контроля за своими действиями. Аналогично уже в XXI веке Верховный суд США признал, что подросткам нельзя назначать смертную казнь или пожизненный срок, поскольку их кора еще до конца не сформирована и не способна брать исполнительный контроль. Резкие изменения поведения людей при опухолях различных отделов головного мозга описаны не только в научной, но и современной художественной литературе. Тем временем наука выявляет все новые и новые менее грубые анатомо-биохимические особенности, не оставляющие места свободе воли.

Как говорит Сапольски (а также Харрис и многие другие ученые), в будущем наши потомки будут оценивать нас и также недоумевать, почему мы подвергали людей наказанию за то, что они совершали деяния, не осознавая последствий для себя и окружающих — точно также как мы сегодня сочувствуем людям с эпилепсией, сгоревшим в кострах инквизиции.

Сейчас в США и ЕС активны движения в сторону гуманизации пенитенциарной системы и построения системы уголовного преследования и наказания людей с учетом современных знаний в области нейробиологии. Отсутствие свободы воли говорит о бессмысленности раскаяния (ибо возможность вернуться назад и все исправить существует только в теории). Вместе с тем такой подход, конечно, не говорит о ненужности принятия ограничительных мер, ответственности, возмещения вреда. Однако понятие возмездия теряет смысл, но его нужно отличать от профилактических функций возможных неблагоприятных мер воздействия в случае сознательных нарушений.

Отсутствие свободы воли касается не только проступков и преступлений. Точно также ее нет в хороших качествах. То есть именно биология человека является источником всего хорошего, что происходило и происходит с людьми. Следовательно, мы лучшие версии себя, когда мы находимся в оптимальных для нас условиях, не подвержены стрессу, условно здоровы, регулярно удовлетворяем свои насущные нужды.

Наука позволяет увидеть за биологией человека во всем его многообразии, стоящего на пороге новых открытий и постоянно устремляющегося в пучину неизведанного.

В этом кратком эссе из 5 частей удалось лишь немного рассказать о книге. Остались незатронутыми целые главы, посвященные агрессии (например, тестостерон не является причиной агрессии), депрессии, тревоге, стрессу, интересным научным фактам, равно как и рассмотренные мной вопросы освещены лишь поверхностно без всей глубины и изящества слога Behave Роберта Сапольски.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биофармацевтика #доклиника 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 3 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.

#РЕГУЛЯТОРИКА
Regulatory framework of pharmaceutical compounding and actual developments of legislation in Europe
Комм.: хорошая статья про то, как регулируется аптечное производство в ЕС и США. У нас аптечное производство находится на задворках, тогда как в США и ЕС оно активно развивается, поскольку аптеки в состоянии производить лекарства, индивидуализированные под требования людей с особыми нуждами (например, дозирование для детей). В мире давно выработаны требования к аптечному / госпитальному производству (документ PIC/S PE 010-4), однако у нас до сих пор все архаично. Кроме того, с помощью аптечного производства можно обеспечить людей орфанными препаратами, закупая АФИ и готовя официнальную формуляцию, не требующую регистрации. Нужды людей можно решать разным способом, если захотеть, и хорошая регуляторика тут могла бы прийти на помощь.

#БИОФАРМАЦЕВТИКА
In vivo Models and Decision Trees for Formulation Development in Early Drug Developmen: A Review of Current Practices and Recommendations for Biopharmaceutical Development
Комм.: очередная статья из моей любимой категории. Ранние биофармацевтические испытания критичны для успешного получения нового лекарства (не только для обеспечения достаточной биодоступности у человека, но и для достижения требуемой экспозиции в токсикологических исследованиях). У нас эти исследования редко проводятся, поэтому высока доля провальной разработки. Жаль, что биофармацевтика до сих не преподается в фармацевтических вузах.

Decision Support for Excipient Risk Assessment in Pharmaceutical Manufacturing
Комм.: хорошая статья про ту стадию фармацевтической разработки, на которой выбираются вспомогательные вещества. И здесь оценка рисков.

Switchability of Gabapentin Formulations: A Randomized Trial to Assess Bioequivalence Between Neurontin and Gabasandoz on the Individual Subject Level
Комм.: хорошая работа по доказательству индивидуальной биоэквивалентности габапентина. За рубежом обычно неохотно переходят с противоэпилептического препарата одного производителя на препарат другого производителя в пределах одного и того же действующего вещества из-за нередко узкого терапевтического диапазона. Сандоз путем оценки индивидуальной биоэквивалентности (несколько серий испытуемого и референтного препарата, полный репликативный дизайн) доказал взаимозаменяемость и безопасность перехода на свой препарат. Вероятно, стандарты подтверждения биоэквивалентности противоэпилептических препаратов надо повышать, чтобы доказывалась не только БЭ в среднем (по среднему), но и по внутриндивидуальной вариабельности.

Impact of acid-reducing agents on gastrointestinal physiology and design of biorelevant dissolution tests to reflect these changes
Комм.: хорошая работа по оценке растворения в условиях повышения pH желудка, что релевантно для стареющего населения.

In silico Tools at Early Stage of Pharmaceutical Development: Data Needs and Software Capabilities

Data-driven development of predictive models for sustained drug release

Developing a predictive in vitro dissolution model based on gastrointestinal fluid characterisation in rats
Комм.: хорошая статья по оценке растворения у животных, чтобы у них можно было моделировать некоторые аспекты абсорбции.

#БИОТЕХНОЛОГИЯ
Anti-drug Antibody Assay Validation: Improved Reporting of the Assay Selectivity via Simpler Positive Control Recovery Data Analysis

Genetically engineered phages for therapeutics: proceed with caution
Комм.: ГМО-фаги пошли в клинику. К сожалению, отечественные не-ГМ-фаги не эффективны (никто их никогда не оценивал по-нормальному), в том числе

Generation, Characterization, and Quantitative Bioanalysis of Drug-Anti-drug Antibody Immune Complexes to Facilitate Dedicated In Vivo Studies

Characterization of a Novel Bispecific Antibody with Improved Conformational and Chemical Stability

Development and Qualification of a Scale-Down Mammalian Cell Culture Model and Application in Design Space Development by Definitive Screening Design
Комм.: интересная работа по проектированию качества. Еще в 2014 г. в EMA говорили, что биотехнологию тяжело моделировать. Теперь же это обыденность. Наличие математики и статистики говорит, что без них никуда.
#КЛИНИЧЕСКАЯ_ФАРМАКОЛОГИЯ
Impact of Intracellular Concentrations on Metabolic Drug-Drug Interaction Studies

An Overview of Genomic Biomarker Use in Cardiovascular Disease Clinical Trials
Комм.: хороший обзор геномных биомаркеров для кардиологических клинических исследований.

Overview of Brazilian Requirements for Therapeutic Equivalence of Orally Inhaled and Nasal Drug Products
Комм.: у нас с этим все плохо, я бы не стал давать зарегистрированные у нас генерики детям.

Herbal Remedies: Throwing Off Phenotype Prediction—A Culprit for Pharmacogenomic‐Guided Drug Therapy and Drug Safety
Комм.: здесь тоже важна фармакогеномика, ибо смесь известных и неизвестных веществ, содержащихся в растениях, может непредсказуемо ингибировать или индуцировать метаболизирующие ферменты и переносчики лекарств. Кстати, с этой точки зрения полезно рассматривать и растительные продукты питания.

A systems biology pipeline identifies regulatory networks for stem cell engineering

Bromodomains a new target class for drug development
Комм.: интересная статья в NRD о новом классе лекарственных мишеней, влияющих на клеточный цикл. Еще одно направление развития онкофармакологии.

A fully human transgene switch to regulate therapeutic protein production by cooling sensation

#КЛИНИКА
Health risk assessment for pediatric population associated with ethanol and selected residual solvents in herbal based products
Комм.: ряд растительных лекарственных препаратов могут содержать небезопасные количества этанола. Вообще — давать детям растительные препараты, особенно российские, это риск, в том числе генотоксичности.

#ТОКСИКОЛОГИЯ
Satirical contribution: Non‑linear endocrine no‑dose effects—towards a new paradigm in toxicology
Комм.: сатирическая статья, токсикологи шутят 😊

Safety screening in early drug discovery: An optimized assay panel
Комм.: отличная работа от Рош. Авторы описывают панель из 50 тестов, в которой скринируются кандидаты (точнее хиты) для разработки. Все in vitro. Позволяет на раннем этапе отсеивать вещества, которые окажутся токсичными. У нас этого нет, поэтому шансы на успех также невелики.

#БИОСТАТИСТИКА
Empirical evaluation of the implementation of the EMA guideline on missing data in confirmatory clinical trials: Specification of mixed models for longitudinal data in study protocols
Комм.: авторы констатируют, что работа с недостающими данными в подтверждающих клинических исследованиях не соответствует требованиям регуляторных руководств, то есть в этом направлении могут быть изъяны, способные сделать исследование невалидным.

#прорывная_терапия #условная_регистрация #ЕС #опорные_исследования #нужды_здравоохранения #RegulatoryAffairs

Процессуальный регламент Европейского союза, упорядочивающий процедуру регистрации на основании неполных данных (условная регистрация), на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Регламент Еврокомиссии (EC) № 507/2006 от 29 марта 2006 г. об условной регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения, входящих в сферу применения Регламента (EC) № 726/2004 Европейского парламента и Совета.

Условная регистрация — это допуск лекарственного препарата на рынок «авансом», то есть без получения разработчиком опорных данных об эффективности и безопасности лекарства. В ЕС такое возможно, если (1) лекарственный препарат нацелен на серьезно инвалидизирующие или жизнеугрожающие заболевания, (2) лекарство будет применяться в случае эпидемий или биотеррористической угрозы, либо (3) в лекарство номинирвоано в качестве орфанного.

При этом должны соблюдаться определенные условия: (i) предварительный баланс пользы и риска должен быть положительным, (ii) должна быть возможность получения опорных данных (в противном случае может применяться процедура «исключительные обстоятельства»), (iii) должны быть удовлетворены неудовлетворенные нужды (то есть процедура не распространяется на аналоги), (iv) польза от предоставления быстрого доступа на рынок должна перевешивать риски отсутствия опорного доказательства безопасности и эффективности.

Регламент небольшой, структурный и понятный. Поскольку в России также появился интерес к условной регистрации, то он может быть полезен для бенчмаркинга. Процедуру условной регистрации необходимо отличать от процедуры регистрации в исключительных обстоятельствах (exceptional circumstances) и регистрации на условиях (authorisation subject to conditions). К сожалению, в Правилах ЕАЭС произошла путаница на этом уровне, в результате все 3 процедуры перемешались и теперь требуют исправления и упорядочивания.

Наконец, следует отметить, что в связи с последними поправками в Регламент (EC) № 726/2004 (см. новую статью 14-a), регламентирующий централизованную процедуру регистрации, ключевые положения условной регистрации перенесены в основной регламент, поэтому 507/2006 в скором времени утратит силу и будет заменен новым исполнительным регламентом Еврокомиссии.

#генерики #США #FDA #качество #ОТД #прямота

Чем мне нравятся американцы в регулировании лекарств, так это своей прямотой и исключением всего ненужного. В июне 2019 г. FDA опубликовала указания по подготовке регистрационного досье на генерики, в которых не упомянула 3 подраздела досье в формате общего технического документа (ОТД, CTD): разделы 2.4 «Доклинический обзор», 2.5 «Клинический обзор» и 2.6 «Доклинические резюме».

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО И КАК У НАС?

Это важно потому, что регулятор тем самым освобождает производителя воспроизведенного (генерического) лекарственного препарата от ненужной работы по составлению обзора литературы для доказывания или повторения давно известных (особенно самому регулятору) фактов. FDA требует от разработчиков генериков сосредоточиться на действительно важных вещах: подтверждении качества / фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, и старается не плодить бюрократию ради бюрократии.

У нас же по российским национальным правилам нередко требуется предоставить не только обзор доклинических данных, но и провести доклинические исследования на животных. Законом это не требуется, но печалит радение отдельных наших экспертов. В результате внимание и ресурсы наших разработчиков и производителей отвлекаются на бессмысленную работу и исследования, которая к тому же влекут за собой необоснованное истребление лабораторных животных. Такие ненужные исследования стоят от нескольких сотен тысяч рублей, и, конечно, их стоимость в итоге перекладывается на потребителей.

Почему это у нас происходит, неужели эксперты не знают, что в мире эти данные не требуют? Кто-то знает, кто-то нет. Кто-то требует по старой памяти («у нас всегда так было»). Однако нельзя исключить и сговора с исследователями. В России центры доклинических исследований во многом держатся на финансировании доклинических исследований генериков. Проводить отечественным центрам качественные нужные доклинические исследования безопасности мешает отсутствие GLP. Правда, тут образуются несостыковки, ибо токсикологические исследования генериков должны, по идее, также соответствовать GLP, потому какова достоверность данных?

В ЕАЭС ситуация лучше, ибо Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС не требуют проведения доклинических исследований. Вместе с тем досье на генерики должно все же содержать модули 2.4 и 2.5 (здесь мы копируем опыт Европы), что возлагает на производителей бремя по написанию обзоров (время и деньги), которые либо вообще не будут прочитаны, либо будут прочитаны и забыты, поскольку все внимание будет сосредоточено на биоэквивалентности (модули 2.7 и 5).

Именно поэтому американцы выглядят честнее, чем европейцы (и мы в придачу) по отношению к производителям генериков и с точки зрения облегчения генерической конкуренции. Бритва Оккама в действии.

#образование #биохимия #биология #термодинамика #кинетика #аналитика #обновление

Закончил просмотр увлекательного курса по биохимии для обновления некоторых базовых знаний в этой области. Курс размещен на edX, читается преподавателем MIT Michael Yaffe. Большое удовольствие смотреть образовательный курс, когда делом занимаются профессионалы, которым нравится их работа: энтузиазм прямо витает в воздухе и заражает слушателя, отчего просмотр становится вдвойне приятен.

Курс посвящен базовым концепциям и начинается со структурной биохимии, которая много заимствует из органической химии. Например, объясняется, почему пептидная связь полностью находится на одной плоскости, как образуются углы фи и пси между соседними альфа-атомами полипептида, как это влияет на образование разных вариантов вторичных структур.

Помимо структурности, конечно, уделяется внимание термодинамике, которая диктует конформацию. Она зависит как от свойств полипептида, так и окружения, потому что «все биохимические реакции протекают в среде с 55,55 моль воды!» (в пересчете на литр). Вспомнил и понял (или повторно понял) уравнение Гендерсона-Гассельбаха для определения pH или концентрации ионов и т. п., а это уже близко к биофармацевтике, т. е. поведению лекарств в желудочно-кишечном тракте.

Катализ тоже рассматривался (правда, не так подробно, как в курсе биохимии Гарварда, который я смотрю сейчас). Вместе с тем стандартные вопросы термодинамики и кинетики катализа объясняются очень хорошо. Помнится, нам на биохимии говорили, что фермент и субстрат подходят друг другу, как ключ и замок. Это предположение высказал Эмиль Фишер еще в 1894 г., однако эта теория не подтвердилась и уже в середине XX века более распространенной стала теория индуцированного соответствия (просмотрев треть гарвардского курса, могу сказать что структурная биология глубже рассматривается в нем, а не в курсе MIT).

На курсе MIT также довольно неплохо объясняются основные аналитические методологии и методы, важные в биохимии белков: стал лучше понимать некоторые вопросы хроматографии, разных видов детектирования, электрофореза (например, почему белки лучше в ПААГ, а ДНК в агарозном геле), рентгеновской кристаллографии. Хотя более детально эти сведения можно почерпнуть из курса Токийского университета по аналитическим методам.

Наконец, детальнейший разбор химизма переноса кислорода гемоглобина и катализа химотрипсином соответствующих реакций гидролиза пептидных связей интереснее любой художественной литературы 😊 и очень хорошо позволяет проникнуться теми процессами, которые протекают в нашем теле и на которые мы стараемся влиять различными способами, включая лекарства.

#MHRA #пациенты #участие #инклюзивность #прозрачность # ориентированность_на_пациента

Лекарственный регулятор Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии — MHRA — анонсировал кампанию по привлечению пациентов и представителей общества к процессу принятия Агентством решений в области регулирования лекарств и медицинских изделий.

Этот шаг MHRA согласуется с общим курсом Европейского союза на активное привлечение к принятию решений тех, кому предназначены лекарства, поскольку такая мера позволяет лучше учитывать чаяния пациентов, ухаживающих лиц и медицинских работников. Эта тенденция подхвачена и другими: подобные взаимодействия есть в США (FDA), Канаде (HC), Японии (PMDA), Австралии (TGA) и других государствах — членах ЕС.

Наиболее активно эта активность протекает в Европейском агентстве по лекарствам (EMA), в котором создано две рабочие группы: пациентов и медицинских работников. Более того, представители пациентов входят в ряд научных комитетов, принимающих решения: Комитет по орфанным лекарственным препаратам (COMP) и Педиатрический комитет (PDCO) и даже в Правление EMA. Без участия пациентов не проходит ни одного научного заседания EMA, на котором рассматриваются вопросы безопасности и эффективности.

Движение в этом направлении логично и оправдано, поскольку позволяет из первых рук узнать, чего реально хотят пациенты и медицинские работники от регулятора. Прошли времена, когда регулятор воспринимался в качестве ареопага седых мудрецов, выносящих взвешенные решения (хотя никакого всезнающего ареопага никогда и не было). Очевидно, что закрытость наносит урон и ведет к деградации, измельчанию, архаичности, нежеланию принимать новое и агрессивному реагированию даже на намеки на критику. Но еще важнее то, что в отсутствие контакта с теми, ради кого затевался весь процесс, ведет к отрыву регулирования от реальных целей и задач, превращаясь в процесс в себе.

По этой причине и нам нужно двигаться в этом направлении, открыв двери пациентам, медицинским работникам и вообще новым людям и идеям, что позволит нам быстро преобразиться и не отставать от других.

#PhED #генная_терапия #доклиника #клиника #мутагенез #биораспределение #EMA

Сегодня мы выпускаем вторые раз, два, три, четыре и пять новых видео (75 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам генотерапевтических лекарственных препаратов. Это второй блок видео, основанных на руководстве Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Качество, доклинические и клинические аспекты генотерапевтических лекарственных препаратов», 2018 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Доклинические аспекты
1.1. общие вопросы доклинической разработки
1.2. доклиническая фармакология и фармакокинетика
1.3. доклиническая токсикология и лекарственные взаимодействия
2. Клинические аспекты
2.1. общие принципы клинической разработки
2.2. фармакокинетические и фармакодинамические исследования
2.3. выбор дозы и режима дозирования, иммуногенность
2.4. оценка клинической эффективности и безопасности
2.5. фармаконадзор
3. Глоссарий руководства

Генотерапевтические лекарственные препараты являются биологическими, поэтому на них распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).

Вместе с тем существуют и особенности, как то: необходимость оценки вставочного мутагенеза, биораспределения и персистенции, эффектов трансгенного продукта и выделения в окружающую среду (ГМО-вирусы и бактерии), в связи с чем ГТЛП могут представлять опасность для окружающих.

Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования генной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.

Вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации генной терапии в нашей стране.

#языки #антропология #эволюция #культура #разнообразие

В серии Great Courses есть замечательный курс Language Families of the World (Семейства языков мира) лингвиста Джона МакУортера (John McWhorter), в котором он на протяжении 34 лекций (16 часов) рассказывает об особенностях, становлении, эволюции, расцвете и упадке различных семейств языков во всех уголках мира.

Считается, что язык возник около 100 000 лет назад в Африке (некоторые теории предполагают, что еще раньше — до 300 000 лет назад). Языки Африки сложны как грамматически, так и фонетически. Например, в этих языках есть щелчки (клики), которые практически исчезли при выходе людей их Африки. В одном языке может быть до нескольких десятков разных видов щелчков (дополнительно к привычным гласным и согласным). Один из самых сложных языков в мире, по мнению МакУортера, — фула. В фуле несколько десятков разных родов (т. е. способов группировки существительных). Автор считает, что по сложности с ним могут тягаться разве что славянские языки, причем самый сложный из них — польский, — пожалуй, уступит фуле первенство.

Говоря о индоевропейских языках (славянские, включая русский, германские, включая английский, романские, включая испанский, персидский и языки Индии, основанные на санскрите), то они, вероятно, берут свое начало на юге Украины около 6000 лет назад. Забавно, что русское «колесо», греческое «galaxias» и латинское «colon» (толстая кишка) имеют одно происхождение. По другим данным, индоевропейские языки могли зародиться на территории современной Турции.

Вторым по величине семейством языков в Европе являются уральские (финский, эстонский, венгерский, карельский, марийский, мордовский, саамский). У них самая сложная флексивность — до 18 падежей, подряд могут идти 3 гласные, оттого языки тягучие.

Наконец, есть баскский, который не принадлежит ни одному семейству и является изолятом. По одной из теорий, это остаток древнейших языков Европы во время первой волны ее заселения, произошедшей 40 000 лет назад.

Семитские языки красивы и интересны, их история — во многом история нашей цивилизации (земли плодородного полумесяца). Сейчас наиболее употребимы арабский и еврейский языки. Но заслуживают внимания и другие афро-азиатские языки.

Многим из нас знакома жесткость кавказских языков, относительно небольшое число гласных в них. Это может объясняться горной местностью, где воздух разрежен, поэтому согласные гораздо эффективнее гласных. На этом небольшом клочке земли соседствуют несколько абсолютно разных семейств. МакУортер восхищался грузинским. В абхазском только одна гласная «а», которая облигатно превращается в «о» только после «б» и «п».

От разбора и сложности китайских языков любой получит удовольствие. Их много, в них много тонов, до 8 и даже 12. Появление тонов объясняется необходимостью уместить смысл в односложные слова при ограниченном наборе согласных и гласных. Сложность не только в наличии тонов, не только в их соединении (и распевании), но и в том, что носители иногда могут их терять. Но стоит человеку, только изучающему китайский, попробовать не придать тон, как он тут же попадет в нелепую ситуацию.

Полинезийская группа — самая последняя с эволюционной точки зрения (несколько тысяч лет). В ней мало звуков (примерно 5 гласных, 14 согласных), нет тонов и щелчков, упрощенная грамматика, но это компенсируется длиной слов и предложений для передачи смысла. Вероятно от этого семейства берет начало японский язык, который затем подвергся сильному влиянию корейского и алтайской группы языков. Корейская и японская грамматика почти идентичны, но лексика и фонетика полностью отличаются, что свидетельствует об их разном происхождении, но сильном влиянии одного на другой. При этом на сам корейский оказывали влияние алтайские языки (тюркская, монгольская и тунгусская группы).

Турецкой группе характерны расположение глагола в конце (подлежащее — дополнение — сказуемое, SOV), тогда как индоевропейским (подлежащее — сказуемое — дополнение, SVO). Агглютинативность, то есть передача смыслов через прибавление суффиксов и гармония гласных. Эти языки еще называют языками Шелкового пути. Они были близки с уральскими языками (я по-фински «мина», по-татарски «мин», ты — «сина» и «син»). Будучи билингвой, особо не задумывался, что русский и татарский два абсолютно разных языка, почти не имеющих ничего общего, но говорить на обоих легко из-за ранней экспозиции. Примерно в 6–7 лет человек теряет возможность владения новым языком на уровне носителя, поэтому начинать учить детей английскому и китайскому надо до этого возраста (английский захватил мир, а китайский, возможно, сделает это в будущем 😊).

Очень много языков в Сибири и на Дальнем Востоке. Все они принадлежат алтайскому семейству. Забавно, что некоторые языки в низовьях Енисея могут быть родственными языкам коренных американцев. Так прослеживается связь между кетским языком и языком племени Навахо. Родство языков коренных американцев с языками алтайской группы почти не подвергается сомнению. Язык Навахо интересен тем, что в нем все глаголы неправильны, поэтому нужно учить спряжение каждого из них индивидуально. Примечательно, что язык Навахо использовался американцами для шифровки разговоров военных во время II мировой войны, отчего у японцев, славившихся способностью расшифровать любую кодировку, возникала сильная паника.

В заключение: великолепное аудио-издание о многообразии способов общения людей друг с другом. Эти способы диктовались не только культурными особенностями, но и окружающей средой, разобщенностью сообществ людей (на островах Новой Гвинее с населением 4,5 млн человек от 750 до 1000 языков при том что в мире их насчитывается всего 6000 или 7000 тысяч). Изложение дружелюбно-ироничное и самоироничное. Заметка не позволяет упомянуть птичьи и креольские языки, письменность, многие африканские языки, языки Индокитая, Австралии, Южной Америки. Учить новый язык полезно для головного мозга, однако это может быть еще и увлекательно, особенно если учить язык другого семейства, в котором иная логика передачи смысла.

#генная_терапия #EMA #PhA #открытый_доступ #RegulatoryAffairs #CMC #доклиника #клиника

Руководство EMA по генотерапевтическим лекарственным препаратам на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам генотерапевтических лекарственных препаратов Европейского агентства по лекарствам (EMA), которое содержит описание требований, предъявляемых к объему данных и исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье бесклеточных генотерапевтических лекарственных препаратов. Документ пересмотрен в 2018 г.

В соответствии с законодательством Евросоюза генотерапевтический лекарственный препарат (ГТЛП) — это биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:

(a) содержит действующее вещество, имеющее в составе или состоящее из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой у человека или вводимой ему в целях регулирования, репарации, замены, добавления или удаления генетической последовательности;

(b) терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие которого напрямую обусловлено последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которую он содержит, или продуктом генетической экспрессии такой последовательности.

Генотерапевтические лекарственные препараты не включают вакцины для профилактики инфекционных заболеваний.

В руководстве рассматриваются:
– вирусные векторы
– ДНК-векторы, например плазмидная ДНК, хромосомные векторы, например iBAC, S/MAR и транспозоновые векторы
– бактериальные векторы, например модифицированные Lactococcus sp, Listeria sp и Streptococcus sp.

В числе прочих документ затрагивает разработку продуктов на основе подходов редактирования генома, таких как CRISPR-Cas, TALEN, цинк-пальцевые нуклеазы и др.

Помимо собственно требований, документ отсылает к многочисленным документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения ГТЛП.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#EMA #научное_консультирование #лекарства #омбудсмен #конфликт_интересов

В 2017 г. Европейским омбудсмен инициировал оценку правомерности консультирования Европейским агентством по лекарствам (EMA) разработчиков лекарственных препаратов касательно программ разработки. Суть проблемы, по мнению омбудсмена, состояла в том, что те же эксперты, которых EMA привлекает для оценки, выработки или согласования программы разработки новых лекарств, впоследствии принимают участие в экспертизе, тем самым привнося конфликт интересов и вольно или невольно снижая беспристрастность, соблюдение которой закреплено в законодательстве.

EMA признает потенциальное существование проблемы, поэтому принимает меры по повышению прозрачности своих процедур научного консультирования. Агентство подчеркивает, что научное консультирование позволяет оптимизировать процесс разработки, ускорить изучения важных аспектов безопасности и эффективности лекарств, а также минимизировать затрачиваемые ресурсы за счет широкого привлечения экспертов со всех уголков Европы (и не только) для решения научных проблем каждой конкретной программы разработки.

Следует отметить, что в качестве экспертов EMA приглашает не только служащих национальных уполномоченных органов, отвечающих за лекарства (и называемых у нас экспертами, а в Европе assessor’ами), но и экспертов (experts) из академических учреждений и отрасли для предоставления максимально полезной и релевантной консультации. Аналогично в экспертизе участвуют не только служащие национальных уполномоченных органов, но и эксперты из отрасли (которые могут и не работать в национальных уполномоченных/экспертных органах), поскольку многие эксперты должны работать по основному месту и быть специалистами в своей области, тогда как служащие экспертных учреждений должны лишь координировать их работу.

В рамках процесса рассмотрена EMA сообщило, что оно всегда старается разделять процессы консультирования и экспертизы так, чтобы люди, участвующие в этих процессах для одного и того же препарата, не пересекались, что снижает риск конфликта интересов с этой точки зрения. Вместе с тем существует пласт научных проблем, в первую очередь лежащих в плоскости орфанных лекарственных препаратов, где специалистов достаточно мало, в результате чего EMA вынуждено использовать одних и тех людей в обоих процессах.

Рассмотрев за 2 года текущую ситуацию, включая объяснения Агентства, европейский омбудсмен подготовил следующие рекомендации по совершенствованию:

(1) EMA обязано стараться максимально разделять лиц, отвечающих за научное консультирование разработчика лекарства, от людей, отвечающих за экспертизу заявлений о регистрации (ЗоР) на то же лекарство.

(2) При назначении докладчиков для экспертизы ЗоР Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения EMA обязан учитывать участие людей в качестве координаторов при предоставлении научной консультации для того же лекарства на предрегистрационном этапе.

(3) Если в исключительных случаях EMA не имеет иной возможности, кроме как назначить в качестве докладчика эксперта, который играл важную роль в научном консультировании для того же лекарства в предрегистрационную фазу, Агентство обязано документировать причины такого решения. Оно обязано публиковать эти сведения в европейском публичном экспертном отчете (EPAR).

(4) EMA обязано обеспечивать, чтобы по меньшей мере два докладчика не играли какую-либо важную роль в рамках предрегистрационной активности для рассматриваемого лекарства.

(5) EMA обязано приобщать к EPAR подробный журнал всех релевантных предрегистрационных событий, включая имена задействованных экспертов.

EMA уже выразило готовность подробно проанализировать их и начать претворять в жизнь.

#FDA #Индия #уничтожение_документов #предупреждение #GMP

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) вынесла индийскому производителю воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) Strides Pharma предупреждение в связи с несоблюдением надлежащей производственной практики (GMP), которое заключалось в неконтролируемом уничтожении (шреддинге) документов и недостаточном расследовании результатов испытаний, которые не соответствовали спецификации (OOS).

В письме FDA говорится, что инспекторы обнаружили агрессивное уничтожение неконтролируемых документов, включая «несколько мешков с бесконтрольных cGMP-документами с цветовой кодировкой, обозначающей, что они касаются производства, качества и лабораторных операций», которые ожидали уничтожения, а также папку документов по анализу серий, которые были выброшены.

«Наш инспектор также обнаружил папку документов по cGMP, включая документацию на серии лекарственных препаратов для рынка США, выброшенную на свалку», далее пишет FDA, отмечая, что некоторые документы в выброшенной папке были составлены всего за неделю до начала инспекции.

FDA также отметила отсутствие достаточного научного анализа при расследовании результатов испытаний активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), не соответствующих спецификациям. В частности, отмечает Агентство, компания начала расследование неизвестной примеси и просто указала, что это «старый реагент», который используется в производстве. При этом компания изучила не первый невыдержавший испытаний образец, а новый свежеприготовленный образец АФИ.

В ответ компания пообещала устранить все нарушения (поиск по Мета-Ф #ложь).

#FDA #NGS #противовирусные #прогресс #регуляторика

На днях Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовала указания для отрасли «Технические спецификации: предоставление данных о секвенировании следующего поколения в подразделение по противовирусным препаратам». Указанное подразделение FDA, как следует из названия, занимается оценкой клинической и микробиологической эффективности противовирусных лекарств, входя в Офис новых лекарств Центра экспертизы и изучения лекарств. Последним руководит непотопляемая Janet Woodcock, которая выступает с личными докладами в Конгрессе, т. е. помимо руководителей FDA на слушания пригашают и лично ее, руководители других центров: CBER, CFSAN, CDRH и др. редко удостаиваются такой чести.

Смысл документа даже не столько в том, что разработчики обязаны предоставлять FDA данные о секвенировании геномов патогенных вирусов, против которых разрабатываются новые противовирусные лекарства, а в том, как они обязаны это делать. Это еще один из признаков того, как ведется разработка на современном уровне, и как дела обстоят у нас. Важно подчеркнуть, что создание стандартизирующего документа означает, что само требование о предоставлении данных NGS не является новым, наоборот, накоплен существенный опыт, которого оказалась достаточно для инициирования процедур стандартизации.

Для сравнения поищите в государственном реестр лекарственных средств «мед» (мёд). Путь введения заслуживает отдельного внимания/удивления.