#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #доклиника #генная_терапия #Science 💊 #часть_II

Вторая часть дайджеста статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 5 недель. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания. В ряде случаев названия статей упоминаются без дополнительных комментариев.

#Генная_клеточная_терапия
Translating Cell and Gene biopharmaceutical products for health and market impact, Product scaling from clinical to marketplace: Lessons learned and future outlook
Комм.: хорошая статья, рассматривающая критические точки в области Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC, качество), которые тормозят перевод лекарственных препаратов передовой терапии (генных или клеточных лекарств) со стадии доклинических исследований в клинику и на рынок

Principles of and strategies for germline gene therapy
Комм.: статья нашего соотечественника Шукрата Миталипова (и его сына), посвященная вопросу генной терапии путем вмешательства в генеративные линии. Именно это способ решения ряда генетических рисков у пар с неблагоприятным прогнозом рождения детей с генетическими нарушениями. Рассматриваются различные технические подходы

Gene editing for immune cell therapies

#Токсикология
Mind the Gaps: Ontogeny of Human Brain P-gp and Its Impact on Drug Toxicity
Комм.: про динамическое изменение экспрессии P-гликопротеина в головном мозге во время онтогенеза, что модулирует лекарственные взаимодействия в детстве и взрослении.

A Framework Proposal to Follow‐Up on Preclinical Convulsive Signals of a New Molecular Entity in First‐in‐Human Studies Using Electroencephalographic Monitoring

Genetic toxicology in silico protocol
Комм.: крупнейшие разработчики лекарств, производители химической продукции (BASF и др.), табачной индустрии, пищевики (Нестле и др.) крупнейшие исследовательские институты и основные регуляторы лекарств (FDA, MHRA, EMA, Европейская комиссия) — 54 стороны согласовали in silico протокол оценки генотоксичности. Гигантский шаг в сторону стандартизации. У нас же ведущий институт в области оценки генотоксичности (который сам себя так считает) — Институт фармакологии — отрицает GLP и ICH S2, поэтому о стандартизации говорить не приходится. Жаль, что директор этого института еще вдобавок и государственных экспертов по лекарствам аттестует.

#Биостатистика
The Importance of Predefined Rules and Prespecified Statistical Analyses Do Not Abandon Significance

Utilization of Adult Data in Designing Pediatric Pharmacokinetic Studies: How Much Are Historical Adult Data Worth?

Controlling type I error in the reference‐scaled bioequivalence evaluation of highly variable drugs

#Ранняя разработка
Shake-up in AI drug discovery
Комм.: АстраЗенека в партнерстве с BenevolenAI, используя машинное обучение ИИ, обнаружила новые мишени для лечения хронической почечной недостаточности и идиопатического фиброза легких

Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Immunogenicity, Safety, and Tolerability of JNJ‐61178104, a Novel Tumor Necrosis Factor‐Alpha and Interleukin‐17A Bispecific Antibody, in Healthy Subjects
Комм.: интересная практическая статья об изучении первоначальных биологических свойств биспецифичного МАТ на здоровых добровольцах; позволяет хорошо понять используемые ранние подходы.

Towards a Consensus on Applying Quantitative LC‐MS--MS Proteomics in Translational Pharmacology Research- A White Paper
Комм.: крупные академические учреждения в области раннего изучения лекарств и крупные производители согласовывают подходы по ЖК/МС/МС-анализу протеомики. Текущие знания в области белков и их динамического анализа уже достигли стадии необходимости гармонизации, что ускорит открытие новых лекарств.

A Non-Covalent Antibody Complex for the Delivery of anti-cancer drugs
Комм.: новая технология оптимизации конъюгатов «антитело — лекарство» с более стабильной доставкой лекарств к месту назначения: обычно цитотоксинов к опухолевым клеткам.

#Качество
PAT-based batch statistical process control of a manufacturing process for a pharmaceutical ointment
Комм.: хорошая статья, позволяющая понять зависимость между критическими с клинической точки зрения характеристиками мази, их контролем в промышленном масштабе и статистическими методами организации такого контроля. Нужно признать факт, что статистики должны быть на сегодняшнем фармацевтическом производстве, а отсутствие статистического подхода к организации и контролю фармацевтического производства должен свидетельствовать о несерьезном / небрежном отношении производителя к своим обязанностям.

Developing cream formulations: renewed interest in an old problem
Комм.: статья аналогичная предыдущей, но в отношении кремов. Позволяет уяснить важные характеристики крема, которые влияют на безопасность и биодоступность лекарств, доставляемых таким способом. Не все крема одинаково полезны.

#Science
Organoids by design
Комм.: органоиды (3D-конструкции вместо 2D-клеточных культур) все более широко используются для оценки доменов свойств лекарств: токсикологии, фармакологии, фармакокинетики, лекарственных взаимодействий.

Organoids-on-a-chip
Комм.: сестринская статья к предыдущей. Описаны подходы к автоматизации и систематизации скрининговой оценки новых кандидатных молекул.

#Общая_клиника
Doctor, Should I Keep Taking an Aspirin a Day!
Комм.: о противоречиях пить или не пить ацетилсалициловую кислоту. Вероятно, скорее, не пить. NEJM

Metformin in 2019

Does Skipping Breakfast Lead to Weight Loss or Weight Gain?
Комм.: пропуск завтрака все же не вреден (хотя это и так, на мой взгляд, было очевидно), при этом завтрак может быть вреден, если в нем обилие легких углеводов

Loperamide: A Readily Available but Dangerous Opioid Substitute
Комм.: чем опасен лоперамид при его злоупотреблении — тяжелые пируэтные тахикардии.

Associations of Amyloid, Tau, and Neurodegeneration Biomarker Profiles With Rates of Memory Decline Among Individuals Without Dementia

#сознание #самоощущение #я #количественная_теория #свет_включён #Broks

В книге «The Darker the Night, the Brighter the Stars: A Neuropsychologist's Odyssey Through Consciousness» (Темнее ночь — ярче звёзды: одиссея нейропсихолога сквозь сознание) Пол Брокс описывает свои субъективные человеческие переживания в связи со смертью жены от рака в контексте сегодняшних знаний о том, что есть сознание. Это довольно глубокая книга, заставляющая задуматься о том, что делает каждого из нас личностью [решил прослушать по рекомендации Питера Аттии (поиск по Мета-Ф #Attia)].

Брокс, будучи нейропсихологом, в своей работе постоянно сталкивается с различными неврологическими и психиатрическими расстройствами (хотя с точки зрения современных знаний нейробиологии вряд ли теперь можно строго отделить неврологию от психиатрии), каждое из которых по-своему влияет на сознание пораженного субъекта.

В книге также рассматриваются современные теории сознания. Одна из них постулирует, что сознание является целостным конструктом (либо оно есть, либо его нет). Вторая, пучковая, предполагает количественность сознания: чем больше соответствующих нервных клеток, тем «выше качество сознания», при этом нет четкого порога, когда появляется сознание. В своем зачаточном состоянии оно появляется у низших животных, нарастает у млекопитающих по мере усложнения головного мозга и достигает пика у человека. Однако дальнейшее биологическое усложнение головного мозга, вероятно, могло бы привести и к усложнению сознания.

Интересно также описание работы, позволившей обнаружить визуализационные маркеры сознания. Как оказалось, до 10 % людей не имеют этих маркеров, т. е. в каком-то смысле не имеют сознания. Интересно, что ученый, много работавший в этой области, выяснил, что у него самого «нет сознания» согласно этим критериям. Его личные переживания по этому поводу заслуживают отдельного внимания.

Возвращаясь к нейропатологии, Брокс описывает переживания некоторых своих пациентов с длительной депрессией. Эти пациенты после перехода на антидепрессанты становились другими людьми, поскольку качество их жизни повышалось, однако у них неминуемо возникало ощущение, что они утратили свое «я». Настоящий «я», говорил один из них, — это депрессивный нелюдимый человек с массой проблем. Но на лекарствах я другой, не настоящий, хотя мне и окружающим меня людям так легче живется. В этой связи Брокс отмечает (это же констатируют многие другие ученые, включая Сапольски, Харриса, Аттию и др.), что «я» не существует (there is no such thing as ‘self’). Каждый из нас продукт сегодняшнего биохимического состояния головного мозга, поэтому ни депрессивный «я», ни недепрессивный «я» не являются истинными «я», поскольку это ложная субъективная конструкция.

Реально существует только восприятие и реакция на него, причем оба процесса определяются текущим биохимическим качеством протекающих в головном мозге процессов, определяемых сегодняшним состоянием организма, которое, в свою очередь, является продуктом генетики и эпигенетики, окружающих факторов, биологических циклов, сиюминутных влияний и т. д. Однако есть существенное отличие: «ненастоящий я» на антидепрессанте не испытывает субъективных страданий, которые имели бы место в отсутствие антидепрессанта.

Эту же мысль можно выразить по-другому: каждый день (каждое мгновенье) формируется новое я, являющееся биохимическим продуктом головного мозга, тогда как неразрывность я во времени мнимая концепция. Я сегодня и я вчера — разные люди, поскольку они являются продуктом разной, пусть и нередко похожей биохимии. Это имеет большие практические последствия с точки зрения концепций вины, наказаний, создания благоприятной для людей атмосферы и уменьшения страданий. Жизнь с пониманием отсутствия я (и тем самым свободы воли) могла бы помочь всем, но особенно тем из нас, кому не повезло больше всего: заключенным, пациентам с нейропсихиатрическими нарушениями, людям с аддикциями и т. д.

И опять: нельзя в небольшой заметке передать всю глубину мыслей и переживаний автора, его рассуждений объективных сторон и субъективных ощущений сознания, поэтому книга стоит прочтения. Я, скорее всего, прослушаю ее снова. Кроме того, она помогла мне укорениться в мысли, что я готов возвращаться к работам стоиков (преподавание философии на 2-м курсе теперь кажется почти бессмысленным).

#молекулярная_биология #MIT #эволюция #поведение #репликация #транскрипция #регуляторика #CRISPR #транспозон #тест_Эймса

Читая книги, посвященные биологической эволюции, и особенно после слов Роберта Сапольски в одной из его работ, что чисто генетически (на уровне генов, кодируемых ДНК) люди не столь кардинально отличаются не только от, к примеру, шимпанзе (<2 %), но и других млекопитающих и даже растений и грибов (<50 %), однако массивные различия обнаруживаются в регулировании транскрипции и трансляции генов, понял, что нужно освежить знания в области молекулярной биологии.

На edX нашел прекрасный курс, который читают профессора из MIT, Stephen Bell и Tania Baker. Курс является бесплатным (но при желании получить сертификат о прохождении необходимо доплатить около $100) и состоит из 3 частей, посвященных: (1) репликации, (2) транскрипции и (3) трансляции. Курс читается студентам MIT в течение семестра, но его можно осилить быстрее, если уделять этому больше времени. В нем подробно рассматриваются все основные знания в этой области. Курс можно скачать себе и смотреть со своей скоростью.

Знание молекулярной биологии важно не только для понимания механизмов эволюции: хорошее понимание репликации, транскрипции и трансляции вместе с их регулированием играет большую роль для каждого человека из области Life Sciences. В частности, знание этих процессов важно для понимания патогенеза и фармакотерапии вирусных и бактериальных инфекций, онкогенеза и противоопухолевой терапии, наследственных / генетических заболеваний и их коррекции, генной терапии, генной инженерии, биотехнологии, ГМО, биомаркеров, культивирования клеток, to name a few.

С момента моего изучения молекулярной биологии при подготовке к поступлению в медицинский вуз эта область значительно преобразилась. В самом вузе на биологии молекулярную биологию мы не изучали, занятия ограничивались бессмысленным рисованием малярийных плазмодиев и разглядыванием паразитов и т. п. За минувшие 20 лет очень многое изменилось, точнее, существенно углубились наши знания в этой области. Это означает, что неважно, где именно человек отучился 15–20 или более лет назад, его знания в этой области устарели и требуют обновления. Я думаю, что повторно смотреть курс по молекулярной биологии придется уже лет через 10.

Курс на MIT действительно замечателен и заточен на обучение студентов. Именно этот конкретный курс было бы здорово ввести в качестве обязательно для всех студентов небиофаков (мед, вет, фарм, хим). Если какой-нибудь один вуз перевёл бы его на русский (включая задания для самоконтроля), этого было бы вполне достаточно будущим врачам, провизорам, ветеринарам, психологам, химикам, экологам, агрономам, а также абитуриентам и, может быть, старшеклассникам, изучающим общую биологию и т. д. То есть людям, для которых молекулярная биология не является повседневной работой, но которые причастны к этим вопросам. Это позволило бы сэкономить большие ресурсы, при этом массово и эффективно распространить новые знания, чтобы взрастить поколения людей, которые бы понимали, почему не может быть чудо-лекарств от рака, почему не работают многие фуфломицины или гомеопатия, чтобы не иметь заблуждений касательно ГМО и т. д. Сейчас же, по меньшей мере в медвузах кафедры биологии, как правило, провальны.

Наконец, есть в молекулярной биологии и определенный философский смысл. Сам процесс синтеза ДНК или РНК несложный: соответствующие полимеразы нанизывают нуклеотиды по определенному алгоритму, однако для достижения сложных целей биологического организма этого мало. Требуется регулирование, причем чем сложнее организм, тем сложнее регулирование. Простое сравнение транскрипционного аппарата прокариот и эукариот может позволить понять, что у нас для направленной работы РНК-полимеразы II типа существуют не только промоторы, активаторы, энхансеры и полдюжины факторов транскрипции, но и отдельный многобелковый комплекс, называемый медиатором, основное предназначение которого — служить дополнительным механизмом сложного регулирования того, когда инициировать синтез некоторого белка, поскольку РНК-полимераза II типа физически не имеет достаточного числа участков для тонкого регулирования ее активности в зависимости от текущих нужд организма.

Это может быть и не совсем удачная аналогия, но «в жизни» для достижения крупных сложных целей тоже требуется тонкое регулирование, одного исполнителя (с одним начальником) мало, должна быть большая сложная система, как например система регулирования лекарств в США или Евросоюзе, которая сможет учитывать многие нюансы таких сложных процессов, как например разработка, производство и применение лекарств. Пока мы у себя не создадим такой многоединичный медиатор, сложно надеяться на развитие фармацевтики так, как это происходит за рубежом.

Для начала просто ознакомьтесь с содержанием курса.

#генная_терапия #клеточная_терапия #Евросоюз #открытый_доступ #PharmAdvisor #pro_bono

Регламент Европейского союза о лекарственных препаратах передовой терапии в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о лекарственных препаратах передовой терапии. Это нормативно-правовой акт высшего действия, который:

– является документом, созданным специально для регулирования лекарственных препаратов передовой терапии (генной терапии, клеточной терапии и тканевой инженерии)

– уточняет регуляторные процедуры в отношении препаратов передовой терапии, создавая специальные механизмы, в том числе упрощенного применения без регистрации

– учреждает в составе Европейского агентства по лекарствам (EMA) специальным комитет — Комитет по передовым терапиям, являющимся экспертным центром Евросоюза в этой области

– налагает специальные требования к фармаконадзору за препаратами для передовой терапии из-за повышенного риска, который они представляют для здоровья пациента и окружающих

– налагает на производителя обязанность в течение не менее 30 лет отслеживать состояние пациента после применения препарата передовой терапии и

– вводит систему поощрений для разработчиков препаратов для передовой терапии

Однако ценность в документе представляют не только стройные регуляторные нормы регламента, отдельного внимания заслуживает большая преамбула, излагающая предпосылки, стремления и принципы разработки высокотехнологичных лекарств в ЕС, а также процедуры их поддержки и поощрения.

Следует отметить, что в ЕАЭС создана правовая основа для дальнейшего развития регуляторных механизмов поддержки и сопровождения разработки генной и клеточной терапии, а также тканевой инженерии (раздел 17 приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы). При дальнейшем ее расширении можно было бы преодолеть все те негативные условия, сложившиеся в этой области из-за принятия закона о биомедицинских клеточных продуктах.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть доклинический, фармацевтический и регуляторный английский.

#аптека #примеси #тестирование #США #сами #сартаны #Bottle_of_Lies

На CNN на днях была интересная новость, привлекшая внимание. Американская сеть онлайн-аптек Valisure сообщила, что обнаружила в некоторых сериях валсартана повышенное содержание D-метилформамида (DMF). DMF является растворителем, используемым в производстве лекарств, и 2018 г. был переклассифицирован ВОЗ и Международной ассоциацией по изучению рака (IARC) в качестве вероятного канцерогена группы 2A.

Аптека обнаружила примесь потому, что «она проводит испытание каждой серии лекарств, отпускаемых ей». Именно этот момент стал самым интересным, поскольку такие испытания на уровне конечного звена дистрибьюторской цепи в США (как и в остальном мире) являются в целом добровольными. Довольно интересно, что розница вкладывает дополнительные средства в тестирование продаваемых лекарств. Но важнее то, что предыдущие контрольные звенья упустили это из виду, что свидетельствует о необходимости реформы регулирования для обеспечения контроля над примесями и качеством в целом.

По результатам испытаний аптечная сеть составила обращение в FDA о принятии соответствующих мер, в том числе призывая проинформировать общественность и принять меры по созданию требований о независимом испытании лекарств, выводимых на рынок (сверх выпускающих испытаний, проводимых производителем). Само обращение также заслуживает внимание как по содержанию, так и по форме (очень качественно составлено).

В этой связи также интересно (о чем вчера напомнили коллеги) описание, приводимое в книге The Bottle of Lies, написанной Katherine Eban, что в Кливлендской клинике врач, усомнившийся по внешнему виду и запаху в качестве лекарства, которое он хотел назначить пациенту, попросил своего коллегу из фармацевтической аналитической лаборатории, работающей при больнице, провести соответствующий фармацевтический анализ, по результатам которого было установлено грубое несоответствие таблеток требованиям качества.

В России же давно назрела необходимость переносить испытания на качество лекарств с предрегистрационного этапа на этап максимально возможно (но разумно) близко к пациенту, причем делать это целесообразно децентрализованно, чтобы было больше шансов уловить несоответствия.

#PhED #генная_терапия #качество #биотех #вектор #генная инженерия #EMA

Сегодня мы выпускаем раз, два, три, четыре и пять новых видео (80 минут), посвященных вопросам качества (CMC) генотерапевтических лекарственных препаратов. Видео основаны на руководстве Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Качество, доклинические и клинические аспекты генотерапевтических лекарственных препаратов», 2018 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. сферу применения документа и правовую основу всего регулирования лекарственных препаратов передовой терапии в Европейском союзе
2. собственно вопросы качества лекарственного вещества и лекарственного препарата, включая
2.1. дизайн вектора и генетическую разработку
2.2. формуляцию
2.3. производство и контроль материалов
2.4. установление характеристик и спецификации
2.5. стратегию контроля
2.6. валидацию процесса производства
2.7. стабильность и посторонние агенты

Генотерапевтические лекарственные препараты являются биологическими, поэтому на них распространяется общее регулирование биопрепаратов, однако они имеют свои особенности с точки зрения оценки и обеспечения их безопасности, эффективности и качества. Именно особенности оценки и обеспечения качества и рассмотрены нами в сегодняшнем выпуске.

Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования генной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.

Следует отметить, вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации генной терапии в нашей стране.

#диабет #Attia #доказательная_медицина #физика #голодание

В последнем подкасте Drive к Питеру Атиа приходил нефролог Джейсон Фанг. Основная тема подкаста — строгое голодание как способ контроля сахарного диабета и ожирения. (поиск по Мета-Ф #Attia)

Диалог начался с обсуждения недостатков современной доказательной медицины и биологии с точки зрения получения доказательств в пользу тех или иных теорий. Одной из проблем современной доказательной медицины является консенсусный характер некоторых рекомендаций, что противоречит базовым принципам научного подхода, заложенных ещё Фейнманом, Поппером и др. Доказательной медицине не хватает методов теоретической физики, которая принимает только твёрдые доказательства выдвигаемых теорий (оказывается, есть подкаст, в котором обсуждается применение методов физики в биомедицинских исследованиях).

Далее перешли к основной теме — безуспешности современных подходов лечения сахарного диабета 2-го типа, основанные на идее инсулинорезистентности и энергетического голодания клеток, в том числе освещалась необоснованность современных подходов повышения чувствительности к инсулину с помощью многих групп антидиабетических лекарств.

Основная проблема состоит в том, что в организм поступает избыточное количество углеводов, поэтому инсулинорезистентность является защитным механизмом, нежели самостоятельным феноменом, развивающимся на фоне полного здоровья. Тогда как гиперинсулинемия, развивающаяся в ответ на инсулинорезистентность, действительно носит патологический характер. Причём искусственное повышение чувствительности к инсулину лишь усугубляет положение, поскольку при сохранении избыточного поступления углеводов, организм вынужден запасать их в виде триглицеридов в жировой и печеночной тканях (липогенное действие инсулина), приводя к ожирению и неалкогольному стеатогепатиту. Таким образом, в отсутствие модификации диеты эти препараты в ряде случаев только усугубляют положение, ибо нормализация биохимических показателей углеводного обмена — суррогатная цель терапии.

Несмотря на свою простоту (но одновременно и трудновыполнимость), единственным подходом является значительное ограничение поступления углеводов и калорий в целом. Много говорили о способах голодания, а также проблемах и страхах, с которыми сталкиваются люди на этой почве. Нам с детства прививают необходимость регулярно и обильно питаться (для нашей страны психологический эффект добавляется пережитыми годами войны и вынужденного голодания), однако в текущих условиях нет основания считать, что пища будет труднодоступна в ближайший день или два, что обосновывало бы питание впрок. Некоторые люди боятся голода, хотя он по выраженности на второй, третий или пятый день не больше, чем в первый. Безусловно, есть определенные особенности, но сейчас голодание выглядит очевидным и понятным способом коррекции болезней накопления.

Джейсон Фанг делился опытом ведения своих пациентов с сахарным диабетом, которые на диете (подчас достаточно агрессивной, но с соответствующей психологической поддержкой и медицинскими сопровождением при необходимости) снижали массу тела до нормы, возвращались к нормальным показателям глюкозы и полностью прекращали применение лекарств (что ещё раз подчеркивает, что инсулинорезистентность носит реактивный характер). Скорее, надо сосредоточить усилия на научных изысканиях в этой области, чтобы найти приемлемые и безопасные способы голодания (воздержания от пищи). Атиа, будучи в какой-то степени биохакером (но поскольку он врач и биохимик, его методы преимущественно носят характер модификации поведения, питания, занятий спортом, тогда как фармакологические вмешательства занимают второстепенную роль), также поделился своими протоколами голодания. Регулярные физические нагрузки — плохой способ похудания (но они хороши для других целей), наиболее эффективно (пока) только ограничение поступления калорий.

Кстати, вспоминая Уэста (поиск по Мета-Ф #West): ограничение поступления калорий также эффективно для увеличения продолжительности жизни за счёт снижения метаболической нагрузки, которая является генератором свободных радикалов и в конечном счете является основной причиной естественной деградации биологических систем.

#тканевая_терапия #клеточная_терапия #лекарства #FDA #статистика #инспекции #суд

Регулирование клеточных и тканевых препаратов в США достаточно сложное (столь же сложное, как в ЕС) и имеет несколько уровней. Однако такое регулирование оправдано в связи с рисками для здоровья доноров и реципиентов, этическими аспектами (включая посмертное донорство и донорство гамет), а также необходимостью обеспечения эпидемиологической безопасности людей. В США можно выделить 3 уровня регулирования клеток и тканей:

1. Клетки / ткани, которые извлекаются из организма донора во время операции и вводятся ему же в рамках той же хирургической операции без каких-либо дополнительных манипуляций так, чтобы такие клетки / ткани выполняли те же функции, что и до извлечения. В этом случае клетки и ткани отдельно не регулируются, медицинское учреждение должно выполнять стандартные медицинские требования. Есть специальный документ FDA, разъясняющий, какие ситуации подпадают под эту категорию.

2. Клетки / ткани, которые извлекаются у донора и могут подвергаться незначительным манипуляциям (есть перечень таких минимальных манипуляций). Такие клетки / ткани должны выполнять у реципиента те же функции, что и у донора до их извлечения (пересадка кожного лоскута, пересадка костного элемента, пересадка роговицы). Донор и реципиент могут не совпадать, процедуру трансплантации клеток / тканей допускается выполнять в рамках разных хирургических процедур.

В этом случае такие учреждения (банки тканей) обязаны встать на учет FDA и соблюдать процедуры, регулирующие донорство, заготовку, испытания, обработку, консервацию, хранение и реализацию тканей, т. е. соблюдать надлежащую тканевую практику (GTP).

Такие ситуации регулируются секцией 361 Закона о службе здравоохранения (принятого Конгрессом), на них распространяются требования части 1271 титула 21 Свода федеральных регламентов, составляемые FDA (21 CFR part 1271). Этот последний источник и содержит положения о надлежащей тканевой практике. Составлены десятки методических документов по выполнению требований, содержащихся в части 1271.

3. Клетки / ткани, которые извлекаются у донора и подвергаются значительным (сверх минимальных манипуляциям) или будут выполнять у реципиента функции, которые не совпадают с функцией этих клеток / тканей в организме донора (например, заготовка жировой ткани для получения мезенхимальных стволовых клеток для лечения заболеваний глаз). К сверхминимальным манипуляциям относятся генетическая модификация, формирование банка клеток, наращивание клеток, обработка клеток факторами роста, цитокинами или другими модификаторами их поведения, химическая консервация. Такие клетки / ткани могут применяться у любых соответствующих реципиентов.

На такие ситуации распространяются не только требования из п. 2 (21 CFR часть 1271), но поскольку клетки / ткани наделяются новыми свойствами, которыми они до этого не обладали и значит эти свойства не изучены и могут большую представлять опасность, продукты на их основе подпадают под регулирование на основании секции 351 Закона о службе здравоохранения, то есть как биологические лекарственные препараты, а значит на них распространяются требования по GMP (21 CFR part 200), они подлежат регистрации в качестве биопрепаратов (21 CFR part 600, сами процедуры регистрации описаны в 21 CFR part 310), при этом сначала они подлежат изучению в клинических исследованиях (21 CFR part 312) и доклинических исследованиях (21 CFR part 58).

За регулирование клеток и тканей в соответствии с п. 2 и 3 отвечает Центр экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) FDA, внутри которого есть офис тканевых и передовых терапий (OTAT), в рамках которого есть подразделения, отвечающие за ситуации из п. 2 и за ситуации из п. 3. Написано дополнительные несколько специальных десятков для таких случаев, включая требования к обеспечению качества, проведению доклинических и клинических исследований.

Как раз вчера на конференции удалось встретиться с д-ром Ping He из подразделения, отвечающего за п. 2. Презентация была достаточно интересна, но нередко более конкретную информацию можно получить при личном разговоре. В итоге удалось выяснить, что в США работают около 2000 банков тканей. В 2018 г. им удалось проинспектировать 530 из них (инспекция обычно длится 2-3 дня). Крупные нарушения особо не выявлены.

Однако проблему представляют ситуации, когда клиники осуществляют манипуляции над донорским материалом, которые делают из тканевого препарата биологический лекарственный препарат с неизвестным профилем безопасности и эффективности. Было несколько случаев, когда клиники выделяли мезенхимальные стволовые клетки из жировой ткани, пересаживали их в сетчатку для лечения дегенерации сетчатки, которые в итоге заканчивались слепотой.

FDA уже несколько лет борется с этой практикой и недавно одержала знаковую победу в суде, который поддержал полномочия Агентства по строгому регулированию таких ситуаций, в том числе полномочия по усмотрению (то есть досудебному признанию факта нарушения с принятием не только регуляторных, но и принудительных мер). Теоретически FDA теперь вправе врываться в такие клиники, подозреваемые в правонарушениях, укладывать всех на пол и т. д. и принуждать к порядку 🙂(но такого никогда не было).

#лекарство #Евросоюз #клиника #ВиО #регуляторика

На прошлой неделе Еврокомиссия обновила документ «Вопросы и ответы касательно Регламента (EU) № 536/2014», в котором разъясняются положения этого регламента, в отношении которых у спонсоров клинических исследований и исследователей стали появляться вопросы.

Что характерно: (1) регламент еще не вступил в силу (и вступит не раньше 2020 г., когда заработает новый портал), а Еврокомиссия уже выпустила вторую версию документа; (2) разъяснительный документ по объему не уступает самому регламенту, при том что в ВиО освещены далеко не все вопросы.

Более того, документ дает разъяснения в свете всего фармацевтического законодательства, действующего в ЕС, и, в частности, в нем содержится (ВиО 1.6) интересная и важная интерпретация определения «лекарственный препарат», установленного Директивой 2001/83/EC. Определение звучит следующим образом:

Лекарственный препарат —
(a) всякое вещество или комбинация веществ, представляемые как обладающие лечебными или профилактическими свойствами в отношении заболеваний человека, либо
(b) всякое вещество или комбинация веществ, которые могут применяться людьми или вводиться им с целью восстановления, коррекции или модификации физиологических функций за счет их фармакологического, иммунологического или метаболического действия либо для постановки медицинского диагноза.

Таким образом, вещество является лекарственным препаратом либо в силу представления его в качестве такового, либо за счет его функции. В первом случае как бы действует правило «назвался в груздем — полезай в кузовок», т. е. если кто-то заявил терапевтические или профилактические свойства в отношении некоторого вещества или их комбинации и собирается продавать такие вещества, то он обязан зарегистрировать их в качестве лекарственного препарата (то есть доказать его безопасность и эффективность в доклинических и клинических исследованиях, соблюдать GMP, обеспечивать фармаконадзор и т. п.). При этом доказывать наличие фармакологического, иммунологического или метаболического действия в этом случае не требуется.

Это позволяет, к примеру, традиционно причислять такие медицинские изделия, как антациды, активированный уголь или воду для инъекций, к лекарственным препаратам, хотя их терапевтическое действие не опосредуется фармакологическими (рецепторными), иммунологическими (иммунохимическими) или метаболическими механизмами. По этой же причине гомеопатические препараты, которые вообще могут не содержать действующего вещества, также причисляются к лекарственным.

Именно на основании этого пункта, к примеру, в ЕС нельзя нанести на этикетку минеральной воды указание, что она помогает (лечит) при желудочно-кишечных расстройствах, поскольку это повлекло бы необходимость регистрации (посмотрите, что пишут на каких-нибудь Ессентуках). Кроме того, в ЕС существует целый комплекс документов, позволяющий разграничить лекарство от медицинского изделия, косметики и диетической добавки, поскольку в ряде случаев их может быть сложно отличить друг от друга (поиск по Мета-Ф #гиалуронка).

Примечательно, что такая норма об отнесении вещества / продукта к лекарствам на основании одного лишь притязания не действует в случае медицинских изделий, косметики и диетических добавок, поскольку назвав свой продукт лекарством, на заявителя обрушится самое сильное регулирование из возможных в ЕС в отношении потребительских товаров. Следует отметить, что в США действует такой же принцип: можно назваться лекарством, но не мед.изделием, косметикой или БАДом.

Российское определение лекарственного средства (ФЗ-61) не является регуляторным и, скорее, напоминает попытку старшеклассников объяснить, что такое лекарство (например, на основании характеристики «проникающие в органы, ткани организма человека или животного» антибиотики для лечения поверхностных инфекций кожи, слизистых оболочек, роговицы или наружного уха вообще не являются лекарственными препаратами).

В ЕАЭС тоже есть проблемы, поскольку была исключена норма о представлении вещества в качестве лекарства (осталась только вторая часть европейского определения).

Именно поэтому законодательство ЕС и США читать интересно, поскольку оно понятно, системно и согласованно написано, нормы логичны и поддаются рациональному объяснению. Более того, все нормы разъясняются и имеют смысл и направлены на правильное регулирование соответствующих процессов на пользу общества.

#приматология #эволюция #человек #поведение #дождь

Современная эволюционная биология не подвергает сомнению наше родство с другими животными. С обезьянами оно сильнее всего, а с человекообразными приматами некоторые сходства просто поразительны. Это позволяет лучше прочувствовать, что мы не уникальны в том смысле, что схожи не только наша биология, но психология и поведение (поскольку в их основе лежит биология, единство происхождения).

На видео запечатлено, что группе горилл не нравится дождь не меньше, чем некоторым людям. Мимика некоторых горилл вызывает особенные эмоции. Это одно из многочисленных подтверждений, что существующие между нами различия носят количественный характер (в первую очередь с точки зрения интеллекта), которые, вместе с тем, приводят к качественно иным последствиям. Но такие различия не должны все же принижать горилл и других обезьян в базовых правах (жизнь, здоровье, благополучие, право на жилище и т. д.).

Если мы будем уважать и защищать существ с менее развитыми интеллектуальными способностями, возможно, и #ИИ учтет это, когда наша судьба будет в его руках 🙂

#мигрень #тирамин #еда #биохимия #депрессия #деятельность #часть_I

Данный пост является личным, но я решил поделиться мыслями, поскольку людей с подобными проблемами много и кому-нибудь этот подход может помочь. Часть первая.

На этой неделе в моей жизни случилось довольно знаменательное событие: вот уже по меньшей мере 10 дней у меня не было ни одного приступа мигрени и я не пил ибупрофен или другие НПВЛ. Я не припомню такого со времен средней школы (если не раньше).

Я с детства страдаю от головных болей, и это наследственное, потому что у отца точно такие же проблемы. Со слов мамы, отец всегда принимал метамизол Na или ибупрофен. В детстве ставили ВСД со всеми вытекающими пирацетамами, бэшестями и B12. Говорили, что когда повзрослею — пройдет. Но не прошло и стало даже хуже. В одно время приступы стали почти ежедневными и я грешил на искривленную и перегородку полипоз носа, возникший из-за не найденного в то время аллергена (отдельная история).

В итоге прооперировал нос и сильно улучшил качество жизни со стороны дыхания, а также почти перестал болеть какими-либо простудными заболеваниями, а лечащего врача Авербуха Владимира Михайловича вспоминаю почти каждый день вот уже 3 года. После его операции моя реабилитация шла именно так, как описано в американских учебниках по оториноларингологии, а не так, как делились со мной неприятным опытом знакомые и друзья.

Однако операция не сильно помогла с точки зрения головной боли. Было очевидно, что это мигрень, но принимать хронически пропранолол или амитриптилин и тем более эрготамин не хотелось. Стал замечать (только разменяв четвертый десяток!), что есть некоторая связь с едой, но не придавал ей большего значения.

Как иногда бывает, помог случай. В 2017 г. меня пригласили работать в Южную Корею, где я стал налегать на местную кухню, в результате мигрень стала ежедневной и непрерывной; пил ибупрофен до 2000 мг в день. В какой-то момент мне это надоело, и я решил проанализировать, что могло измениться.

Очевидно, что одним из факторов была еда, поэтому я начал искать в этом направлении — выяснил много интересного. Все эти новые знания очень хорошо согласовывались с тираминовой теорией головной боли и подтверждались экспериментально (n-of-1 study). В результате примерно за 2 года смог исключить все тираминсодержащие продукты, которые вызывали головную боль. Почему так долго? Потому что порой я даже не предполагал, что в некотором продукте есть тирамин (в "официальных" перечнях они не значились).

В итоге: отказался от всех продуктов ферментации, копчения и химической консервации (сыров, колбас, маринадов (уксус — продукт ферментации, поэтому в нем тирамин), солений, алкогояь (продукт ферментации + у меня еще дефицит альдегиддегидрогеназы, это как каждый день пить дисульфирам)), от большинства фруктов (поскольку спелые фрукты, как правило, немного ферментированы, в том числе от томатов и красных яблок), бобовых, шоколада, хлеба и других дрожжевых мучных изделий, десертов, кисломолочных продуктов и т. п.

Вообще, я своего рода валидированная модель для биоанализа на тирамин. Чем больше тирамина, тем раньше и интенсивнее головная боль (зависимость «доза — ответ» налицо). Ничтожные количества тирамина (например, в одном свежем красном яблоке или кусочке хлеба) вызывают приступ порой спустя 18–20 часов: малые количества медленно инициируют воспаление, но оно обязательно возникнет и медленно разовьется в полноценный приступ. Такое медленное развитие очень сильно затрудняет вычисление на первый взгляд «невинных» продуктов.

Кофе оказалось безопасным, но если выпить кофе на фоне начинающегося приступа мигрени, то получу приступ в квадрате.

В итоге...

#мигрень #тирамин #еда #биохимия #депрессия #деятельность #часть_II

Данный пост является личным, но я решил поделиться мыслями, поскольку людей с подобными проблемами много и кому-нибудь этот подход может помочь. Часть вторая.

В итоге сейчас ем только свежие продукты, а также некоторые сушеные: орехи, семена. Рацион достаточно единообразный. В какой-то из дней на обеде (готовлю себе сам, потому что общепит не для меня с такими запросами) я подумал, отправляя в рот очередную ложку полбы с рыбой, грибами и брокколи, что, возможно, я так буду питаться до конца жизни 😅

В результате сложных поисков я в принципе стал сильнее прислушиваться к сигналам, которые посылает организм с точки зрения самочувствия после разных продуктов питания, поскольку большинство из нас не создано для того, чтобы справляться с любой пищей. Помимо мигреней, которые относительно часты (до 6 % людей страдают), есть и другие непереносимости, например, продуктов, содержащих многоатомные спирты (FODMAP), пищевые аллергии и идиосинкразии и многое другое (например, у меня помимо непереносимости кисломолочных продуктов из-за их ферментированности еще и дефицит лактазы и истинная аллергия на белок коровьего молока 🙂).

Поскольку пищевые ограничения есть не только у меня, но и у других членов семьи, мама иногда сетует, что мы в семье уже почти научились вообще ничего не есть. Хотя это экономия, экология и здоровье. Кто-то даже предлагал вести инстаграм-канал, но регуляторика пока интереснее.

Наконец, как оказалось, в этих страданиях и лишениях есть свои плюсы. Первый очевидный плюс: питаюсь я на редкость здоровой пищей. Однако другим гораздо большим плюсом является то, что у меня не бывает депрессий. Возможно, это объясняется тем, что в метаболизме моноаминов выпало звено, отвечающее за их катаболизм, и оно же виновно за проблемы с тирамином, а, может быть, это несвязанные явления (хотя у отца также). Но в итоге я вообще не припомню, чтобы у меня когда-либо не было настроения, оно может быть плохим (но это тоже обычно редкость), но не отсутствовать.

По этой причине я не испытываю потребность в определенных видах пищи как средстве улучшения настроения, поэтому могу спокойно есть любую скучную еду, хотя тираминсодержащие продукты, безусловно, возбуждают вкус. Теперь даже наловчился определять мигренозную еду по вкусу. Обычно тирамин там, где глутамат. А глутамат, имеющий свои рецепторы на языке, чаще всего содержится в ферментированной пище. Исключение — варка мяса, которая приводит к высвобождению глутамата и придает вкус бульону, но почему-то тирамин не образуется.

Этим также объясняется, что я обычно достаточно деятельный, и мне даже тяжело чего-то не делать (всегда есть потребность на 100 % загрузить внимание), даже в случае рутины создаю информационные потоки в виде подкастов или аудиокниг.

Трудно сказать, насколько это равноценный обмен.

Забавно, что при поиске информации про мигрень обнаружил, что, по некоторым данным, мигренозники более добросовестны, чем в среднем в популяции. Так что трудоустраивайте мигренозников (знаю несколько других таких людей, можно сказать, что они в среднем более добросовестны); выборка недостаточная, данные не подтверждены, но вполне заслуживают проверки 🙂

Мигрень — это довольно тяжелая / невыносимая форма головной боли, поэтому иногда задумываюсь о людях, которые не проводили такой глубокий анализ и продолжают страдать, особенно заключенные, люди в интернатах и т. д., где едят то, что дают, нет возможности пережить спокойно приступ или быстро купировать его. Такие люди не только лишены свободы, они еще и в биохимической тюрьме, из которой сложно выбраться и от которой уж точно далеко не убежишь, по крайней мере пока не будут найдены и исправлены молекулярные мишени.

#ткани #клетки #трансплантация #ЕС #донорство #клеточная_терапия #тканевая_терапия #PharmAdvisor

Базовый документ Европейского союза по донорству тканей и клеток для целей трансплантации, а также для целей производства лекарственных препаратов на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Директиву 2004/23/EC Европейского парламента и Совета от 31 ноября 2004 г. об установлении стандартов качества и безопасности при донации, заготовке, испытаниях, обработке, консервации, хранении и реализации тканей и клеток человека.

Это ключевой документ, который закладывает основу для контроля качества и обеспечения безопасности тканей и клеток человека, предназначенных для медицинского применения, и является фундаментом всего законодательства ЕС в этой сфере.

Если ткани и клетки не подвергаются никаким серьезным манипуляциям (например, генетической модификации, формированию банка клеток, химической консервации, обработке факторами роста или цитокинами и т. д.), то положения директивы регулируют трансплантацию тканей или клеток в полном объеме: от взятия донорского материала и до доставки в медицинское учреждение для последующего применения.

Однако если ткани или клетки будут подвергаться таким манипуляциям, то в этом случае они становятся лекарственными препаратами передовой терапии и директива распространяется только на процесс донации, заготовки и проведения испытаний. Остальные процессы, например обработка и консервация, регулируются фармацевтическим законодательством ЕС: Директивой 2001/83/EC, Регламентами (EC) № 726/2004 и 1394/2007 (все на русском языке в открытом доступе).

Директива устанавливает основные принципы регулирования, которые исполняются на национальном уровне. В частности, каждое государство — член ЕС обязано номинировать отдельный уполномоченный орган (так в Великобритании это Human Tissue Authority), который обязан организовать систему аккредитации учреждений тканей, то есть учреждений, в которых ведется такая деятельность.

Конкретные требования ко всем процессам прописаны в трех отдельных технических директивах Еврокомиссии, которые мы также постепенно выложим в открытый доступ.

Как всегда достаточно красноречива и возвышена преамбула документа. Она не только позволяет #быстро_понять смысл документа и всего регулирования этой сферы, но и содержит описание предпосылок, руководящих принципов, стремлений и чаяний в области тканевой и клеточной терапии. В числе прочего она стимулирует безвозмездное прижизненное или посмертное донорство, поощряя информационные кампании на тему «все мы потенциальные доноры». Вместе с тем директива не распространяется на донорство и трансплантацию органов в силу существенных различий между донорством и трансплантации тканей и клеток и донорством и трансплантацией органов. Последние регулируются другими документами.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#ВОЗ #лекарства #валидация #GMP #растворимость #признание

В июне, как обычно после Всемирной ассамблеи здравоохранения, Экспертный комитет по спецификациям на лекарственные препараты ВОЗ опубликовал очередной (53-й) технический доклад в области оценки и подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарств.

Данный экспертный комитет занимается преимущественно низкомолекулярными и другими небиологическими препаратами, тогда как второй комитет — по биологической стандартизации — готовит аналогичный доклад, публикуя его осенью (поиск по Мета-Ф #ВОЗ).

Приложениями к такому докладу являются руководства, направленные на стандартизацию, урегулирование и предоставление рекомендаций в области тех или иных аспектов жизненного цикла лекарственных препаратов. Нынешний технический доклад содержит 6 приложений (меньше, чем обычно, но они объемные):

Приложение 1. Процедура по разработке Всемирной организацией здравоохранения руководств по обеспечению качества (этот документ было бы неплохо положить в основу работы в ЕАЭС, поскольку порой приходится сталкиваться с ненужными сложностями, обусловленными тем, что некоторые участники рабочей группы пытаются сохранить старые необоснованные подходы).

Приложение 2. Руководства по системам обогрева, вентиляции и кондиционирования воздуха: часть 2 — интерпретация. Основной документ находится на этапе принятия в ЕАЭС, но было бы здорово сразу добавить интерпретацию.

Приложение 3. Надлежащие производственные практики: руководства по валидации. Приложение состоит из основного текста и 7 дополнений, регламентирующих (обновляющих) вопросы валидации (1) систем обогрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, (2) систем водоподготовки для воды фармацевтического назначения, (3) очистки, (4) аналитических методик [приняли в ЕАЭС, но уже пора обновлять], (5) компьютеризированных систем [в ЕАЭС пока нет, но лучше руководство PIC/S], (6) руководства по квалификации, (7) валидации нестерильных процессов. Все это важные и нужные документы, принципы которых требуют реализации почти на любом фармацевтическом производстве. Хотелось бы внедрить в ЕАЭС.

Приложение 4. Протокол проведения экспериментов по оценке равновесной растворимости в целях классификации активных фармацевтических ингредиентов для биовейверов на основе биофармацевтической классификационной системы. Важный аспект БКС-биовейверов, поскольку нередко литературных данных по растворимости действующих веществ может быть недостаточно.

Приложение 5. Руководства по процедурам импорта медицинской продукции. Тоже важный документ, поскольку эта область у нас регламентирована только в рамках общих таможенных правил, однако она нуждается и в специальных подходах, основанных на особенностях лекарств и медицинских изделий.

Приложение 6. Надлежащие практики национальных регуляторных органов по выполнению совместных процедур регистрации медицинской продукции. Новая порция документов, регламентирующих вопросы упрощения регистрации лекарственных препаратов и медицинских изделий, если они были зарегистрированы ведущими регуляторами (такими как Европейское агентство по лекарствам). Это хорошая процедура, которая позволяет экономить экспертные ресурсы и направлять их в более проблемные сферы. Наличие такой системы у нас могло в определенной степени снять нагрузку с перегруженных экспертов.

#Сапольски #биология #приматология #нейробиология #поведение #эволюция #часть_I

В своем самом последнем и монументальном труде один из наиболее мной ценимых ученых за вклад в науку и острый ум — Роберт Сапольски — обобщил современные знания в области нейробиологии поведения человека. Книга Behave: The Biology of Humans at Our Best and Worst («Вести себя: биология людей в ее лучшем и худшем проявлениях») занимает 800 страниц или 26 часов аудио-прослушивания. Изданная в 2017 г., она уже переведена на русский язык, правда, название не сильно соответствует оригиналу (Биология добра и зла. Как наука объясняет наши поступки).

В книге сделана попытка выработать методологию анализа различных поступков людей во всем их многообразии исходя из предпосылок для таких поступков. Основной постулат: поскольку мы биологические создания, то наши поступки могут быть объяснены с точки зрения процессов, протекающих в организме. Однако чтобы реально предсказать чье-либо поведение, требуется проанализировать буквально все, касающееся нашей биологии: (1) принципы работы отдельных нейронов, их кластеров и сетей (начиная с банальных потенциалов действия и законов нейропередачи и заканчивая сложными взаимодействиями с участием, к примеру, зеркальных нейронов), (2) принципы нейрорегуляции и гормональной регуляции, (3) молекулярной биологии и биохимии нервной передачи, (4) влияние анатомии и распределения функций в ЦНС, (4) влияние эпигенетики, (5) влияние эволюционных и культурологических процессов, (6) значение исторических событий (от агрокультурной революции до событий в жизни конкретного человека), (7) влияние окружающей среды на момент зачатия родителей, во время внутриутробного развития родителей и их внеутробной жизни, на момент зачатия самого человека, поведение которого анализируется, внутриутробно, во время родов и все постнатальные события и т. д.

При этом Сапольски подчеркивает, что нельзя сказываться в редукционизм и пытаться все объяснить через биологию, поскольку далеко не все понято даже ее в самых «элементарных» дисциплинах (таких молекулярная биология или структурная биология), кроме того, биология не в состоянии объяснить производные события сложного поведения человека (этим занимаются психология и социология, которые однако должны твердо опираться на биологию). Любое поведение — есть результат текущих процессов в головном мозге и в организме в целом. Более того, Сапольски убедительно показывает, что восприятие генов и генома как наиболее эффективного предиктора поведения и вообще всех качеств человека, является сильным ненаучным упрощением, поскольку сами гены подвергаются влиянию факторов экспрессии, на которые влияют факторы окружающей среды, равно как они могут влиять и на сами гены.

Сами гены не имеют смысла в отрыве от окружающей среды, с которой они неразрывно связаны, причем окружающей средой следует признать не только сиюминутные влияния, но и активные процессы, запущенные много лет назад или даже до рождения либо до рождения родителей (яйцеклетки для рождения поколения F2 закладываются на ранней стадии беременности поколения F0—>F1), а эпигенетически информация может передаваться сквозь еще большее число поколений.

Тем самым, анализируя любой поступок, следует начинать с компонентов более низкого уровня, которые сами по себе являются очень сложными для анализа. Вместе с тем постижение этих закономерностей возможно, поскольку они основаны на базовых концепциях биохимии, в основе которой, в свою очередь, лежат законы химии и физики, которые лучше познаны.

В этом контексте людей можно рассматривать в качестве сверхсложных автономных биохимических механизмов-систем, созданных с помощью длительных эволюционных процессов, поведение которых само по себе может быть объяснимо, однако оно столь сложно с учетом постоянной меняющейся окружающей среды, в том числе под влиянием поведения людей, что тяжело делать какие-либо прогнозы в отношении комплексных событий. Однако сам анализ предпринять можно, а некоторые закономерности вполне логичны и могут существенно облегчить жизнь или снизить страдания.

Продолжение следует…