Похожие закономерности характерны для зависимости между продолжительностью сна и размером у млекопитающих. Чем больше размер животного, тем меньше требуется время для сна. Теория состоит в том, что для поддержания работы головного мозга он требует регулярного полного выключения, поскольку нет значимого обновления нейронов (к примеру, нефроциты могут «отдыхать», пока «работают» соседи или за счет обновления клеточной популяции). Чем больше организм, тем больше дренажная система, и тем менее активная каждая отдельно взятая нервная клетка и тем меньше времени она требует для «очистки». Мыши спят более 12–14 часов в день, человек 6–9, слоны 3–4.
Такие законы физики применимы и к городам, но поскольку в основе их строения лежат другие закономерности, то правило четверок не действует, применяются другие коэффициенты. Например, с удвоением размера города на 15 % увеличивается доходы его жителей, число патентов, а также число заболеваний, при этом уменьшаются энергозатраты и объем образуемых отходов в пересчете на одного жителя. Так увеличение размера города в 10 раз приводит к увеличению числа автозаправок всего в 5. Рост городов открытый и не ограничивается биологическими рамками, тогда как жизнь биологических организмов конечна: в случае человека предполагается, что максимальная продолжительность жизни без применения бионики составляет 125 лет, после чего даже в идеальном состоянии энтропия преодолеет гомеостатические процессы.
Чем больше город, тем быстрее движение пешеходов в нем (но есть предел, определяемый человеческими возможностями) и тем выше скорость жизни в целом, поэтому многих жителей больших городов раздражает медлительность некоторых людей. Поняв это, в ряде городов на торговых улицах создали дорожки для быстрой ходьбы, что увеличило число посещающих магазины людей, поскольку это снизило стресс от медленно ходящих туристов. Касательно все увеличивающейся скорости жизни забавно упоминание слов Гюго, который еще в середине 19-го века отмечал, что скорость жизни стала невероятной и не осталось ничего настоящего и стоящего.
В этой связи важно понимать, что город — это не просто комплекс зданий; непродуманные подходы градостроительства (Бразилиа, Канберра) делают их мертвыми. Город в чем-то похож на биологический организм (по общей логике организации, а не в деталях), в нем должны быть крупные артерии, дороги среднего калибра и в обязательном порядке мелкие дороги и тропы, причем число последних должно быть гораздо больше для «метаболизма», т. е. жизнедеятельности людей.
В любой отдельно взятой стране размер крупнейших городов обычно подчиняется степенному закону: следующий по величине город примерно в 2 раза меньше своего предшественника. Интересно, что города нередко «бессмертны», даже Дрезден и Хиросима выжили и процветают.
В работе по изучению городов Уэст и коллеги обнаружили, что в практически любой местности люди в среднем проходят около 5 км (1 час) в день, на основании чего они делают вывод, что это некоторая универсальная эволюционная потребность человека. Даже если человек едет на работу на транспорте, он все равно (в среднем) найдет возможности пройти 1 час (на самой работе или вне ее). Тогда же они обнаружили, что объем общения среднего человека с другими людьми тоже имеет закономерности. Есть круги разной близости. Среднее максимальное число людей, с которыми происходит регулярное общение, составляет 125 человек («деревня»). Внутри этого круга из 125 человек люди могут перемещаться ближе к центру или удаляться, либо покидать его, но сам круг довольно стабильный.
Аналогичный анализ был в отношении организаций. Там другие закономерности их рождения, роста и исчезновения, но вклад фрактальной физики можно найти и там. Понимание этих закономерностей может улучшить рост или наоборот замедлить его. Компании имеют закрытый рост: ресурсы на поддержание деятельности рано или поздно перестают компенсироваться доходами.
Такие законы физики применимы и к городам, но поскольку в основе их строения лежат другие закономерности, то правило четверок не действует, применяются другие коэффициенты. Например, с удвоением размера города на 15 % увеличивается доходы его жителей, число патентов, а также число заболеваний, при этом уменьшаются энергозатраты и объем образуемых отходов в пересчете на одного жителя. Так увеличение размера города в 10 раз приводит к увеличению числа автозаправок всего в 5. Рост городов открытый и не ограничивается биологическими рамками, тогда как жизнь биологических организмов конечна: в случае человека предполагается, что максимальная продолжительность жизни без применения бионики составляет 125 лет, после чего даже в идеальном состоянии энтропия преодолеет гомеостатические процессы.
Чем больше город, тем быстрее движение пешеходов в нем (но есть предел, определяемый человеческими возможностями) и тем выше скорость жизни в целом, поэтому многих жителей больших городов раздражает медлительность некоторых людей. Поняв это, в ряде городов на торговых улицах создали дорожки для быстрой ходьбы, что увеличило число посещающих магазины людей, поскольку это снизило стресс от медленно ходящих туристов. Касательно все увеличивающейся скорости жизни забавно упоминание слов Гюго, который еще в середине 19-го века отмечал, что скорость жизни стала невероятной и не осталось ничего настоящего и стоящего.
В этой связи важно понимать, что город — это не просто комплекс зданий; непродуманные подходы градостроительства (Бразилиа, Канберра) делают их мертвыми. Город в чем-то похож на биологический организм (по общей логике организации, а не в деталях), в нем должны быть крупные артерии, дороги среднего калибра и в обязательном порядке мелкие дороги и тропы, причем число последних должно быть гораздо больше для «метаболизма», т. е. жизнедеятельности людей.
В любой отдельно взятой стране размер крупнейших городов обычно подчиняется степенному закону: следующий по величине город примерно в 2 раза меньше своего предшественника. Интересно, что города нередко «бессмертны», даже Дрезден и Хиросима выжили и процветают.
В работе по изучению городов Уэст и коллеги обнаружили, что в практически любой местности люди в среднем проходят около 5 км (1 час) в день, на основании чего они делают вывод, что это некоторая универсальная эволюционная потребность человека. Даже если человек едет на работу на транспорте, он все равно (в среднем) найдет возможности пройти 1 час (на самой работе или вне ее). Тогда же они обнаружили, что объем общения среднего человека с другими людьми тоже имеет закономерности. Есть круги разной близости. Среднее максимальное число людей, с которыми происходит регулярное общение, составляет 125 человек («деревня»). Внутри этого круга из 125 человек люди могут перемещаться ближе к центру или удаляться, либо покидать его, но сам круг довольно стабильный.
Аналогичный анализ был в отношении организаций. Там другие закономерности их рождения, роста и исчезновения, но вклад фрактальной физики можно найти и там. Понимание этих закономерностей может улучшить рост или наоборот замедлить его. Компании имеют закрытый рост: ресурсы на поддержание деятельности рано или поздно перестают компенсироваться доходами.
Мое изложение получилось довольно сумбурным, поскольку книга очень глубокая и насыщена подобного рода объяснениями и описаниями; 17 часов прослушивания. Многое осталось за рамками данной короткой заметки. Следует вместе с тем отметить, что всего с помощью вскрытых закономерностей не объяснишь, поскольку это невозможно (поиск по Мета-Ф #Дойч). Как говорит Сапольски: не надо бояться ученых, которые придут и все объяснят, не оставив в жизни ничего непонятного; жизнь только усложняется и с каждым витком еще больше неизвестного и неизведанного.
#прорывная_терапия #ускоренный_доступ #качество #EMA
26 ноября 2018 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с Администрацией по продуктам питания и лекарствам (FDA) провело рабочее совещание с заинтересованными лицами, посвященное вопросам качества в рамках подходов ускоренного доступа (expedited access (US) / accelerated access (EU)). Совещание стало одним из последних, проведенных в Лондоне.
Почему это важно? Ускоренный доступ предполагает «преждевременный» вывод на рынок лекарств, показавших многообещающие результаты в ранних клинических исследованиях. Если заболевание является общественно значимым или не имеет приемлемых терапевтических альтернатив, но при этом обоснованно безопасно, то его вывод на рынок приемлем — даже в отсутствии результатов клинических исследований III фазы — при выполнении разработчиком определенных дополнительных обязанностей, связанных прежде всего с необходимостью получения опорного доказательства безопасности и эффективности в клинических исследованиях III фазы с оценкой твердых конечных точек.
Однако следует помнить, что во время длительной многолетней клинической разработки также происходит совершенствование технических характеристик лекарственного препарата и технологии его производства. Изменения, опосредованные таким совершенствованием, могут приводить к различной величины изменениям профиля безопасности и эффективности. По этой причине из-за незавершенности к моменту предоставления ускоренного доступа ряда направлений фармацевтической разработки и валидации процесса производства, возникают различные затруднения с точки зрения качества лекарства, преждевременно выходящего на рынок.
Основные проблемы:
(1) процесс производства не валидирован (и, возможно, даже не масштабирован), поскольку возможно внесение в него изменений, а также из-за отсутствия достаточного числа промышленных серий для оценки стабильности производства;
(2) стратегия контроля до конца не составлена: из-за (1), а также из-за возможных модификаций самого лекарственного препарата;
(3) соблюдение GMP может быть затруднительно, особенно для клеточных продуктов;
(4) проблемы сопоставимости в случае биологических препаратов, поскольку к III фазе клинических исследований, которые будут проводиться уже после регистрации, препарат может подвергнуться модификациям, требующим подтверждения клинической сопоставимости с продуктом, который уже находится на рынке. Проблемы несопоставимости вызовут очень большие затруднения для дальнейшего нахождения препарата на рынке;
(5) предсказание и обеспечение стабильности лекарства на основании неполных данных; подходы к экстраполяции данных о стабильности должны быть более гибкие, чем указано в ICH, однако здесь есть ограничения в связи с угрозой деградации. Важен предыдущий опыт разработчика, включая платформенное производство. Важно понимание механизмов деградации, влияния ускоренных условий разложения, первые принципы опять же. Проблемы стабильности важны как для низкомолекулярных, так и биотехнологических / биологических продуктов;
(6) примеси (в первую очередь продукты деградации нового низкомолекулярного действующего вещества) могут быть проблемой в связи с их недостаточной характеристикой на раннем этапе разработки, неустойчивым их содержанием в препарате из-за невалидности производства, затруднительности применения принципов руководств ICH Q3A (примеси в новых лекарственных веществах) и ICH M7 (генотоксичные примеси). От глобального регуляторного директора Pfizer по качеству (Ron Ogilvie — суперклассный специалист) услышал, что в крупных инновационных компаниях, создающих новые низкомолекулярные лекарства, есть советы / комитеты по примесям. Я бы многое отдал, чтобы разок посидеть на их заседании. Там же он рассказал об интереснейшей книге «Accelerated Predictive Stability (APS): Fundamentals and Pharmaceutical Industry Practices».
26 ноября 2018 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с Администрацией по продуктам питания и лекарствам (FDA) провело рабочее совещание с заинтересованными лицами, посвященное вопросам качества в рамках подходов ускоренного доступа (expedited access (US) / accelerated access (EU)). Совещание стало одним из последних, проведенных в Лондоне.
Почему это важно? Ускоренный доступ предполагает «преждевременный» вывод на рынок лекарств, показавших многообещающие результаты в ранних клинических исследованиях. Если заболевание является общественно значимым или не имеет приемлемых терапевтических альтернатив, но при этом обоснованно безопасно, то его вывод на рынок приемлем — даже в отсутствии результатов клинических исследований III фазы — при выполнении разработчиком определенных дополнительных обязанностей, связанных прежде всего с необходимостью получения опорного доказательства безопасности и эффективности в клинических исследованиях III фазы с оценкой твердых конечных точек.
Однако следует помнить, что во время длительной многолетней клинической разработки также происходит совершенствование технических характеристик лекарственного препарата и технологии его производства. Изменения, опосредованные таким совершенствованием, могут приводить к различной величины изменениям профиля безопасности и эффективности. По этой причине из-за незавершенности к моменту предоставления ускоренного доступа ряда направлений фармацевтической разработки и валидации процесса производства, возникают различные затруднения с точки зрения качества лекарства, преждевременно выходящего на рынок.
Основные проблемы:
(1) процесс производства не валидирован (и, возможно, даже не масштабирован), поскольку возможно внесение в него изменений, а также из-за отсутствия достаточного числа промышленных серий для оценки стабильности производства;
(2) стратегия контроля до конца не составлена: из-за (1), а также из-за возможных модификаций самого лекарственного препарата;
(3) соблюдение GMP может быть затруднительно, особенно для клеточных продуктов;
(4) проблемы сопоставимости в случае биологических препаратов, поскольку к III фазе клинических исследований, которые будут проводиться уже после регистрации, препарат может подвергнуться модификациям, требующим подтверждения клинической сопоставимости с продуктом, который уже находится на рынке. Проблемы несопоставимости вызовут очень большие затруднения для дальнейшего нахождения препарата на рынке;
(5) предсказание и обеспечение стабильности лекарства на основании неполных данных; подходы к экстраполяции данных о стабильности должны быть более гибкие, чем указано в ICH, однако здесь есть ограничения в связи с угрозой деградации. Важен предыдущий опыт разработчика, включая платформенное производство. Важно понимание механизмов деградации, влияния ускоренных условий разложения, первые принципы опять же. Проблемы стабильности важны как для низкомолекулярных, так и биотехнологических / биологических продуктов;
(6) примеси (в первую очередь продукты деградации нового низкомолекулярного действующего вещества) могут быть проблемой в связи с их недостаточной характеристикой на раннем этапе разработки, неустойчивым их содержанием в препарате из-за невалидности производства, затруднительности применения принципов руководств ICH Q3A (примеси в новых лекарственных веществах) и ICH M7 (генотоксичные примеси). От глобального регуляторного директора Pfizer по качеству (Ron Ogilvie — суперклассный специалист) услышал, что в крупных инновационных компаниях, создающих новые низкомолекулярные лекарства, есть советы / комитеты по примесям. Я бы многое отдал, чтобы разок посидеть на их заседании. Там же он рассказал об интереснейшей книге «Accelerated Predictive Stability (APS): Fundamentals and Pharmaceutical Industry Practices».
YouTube
Welcome & Introductions 1. Background & Scope of early access approaches
Enrica Alteri, Head of Human Medicines Research and Development Support Division, EMA
- Goals of Workshop & problem statement
Sol Ruiz, BWP chair
Keith Pugh, QWP chair
Veronika Jekerle, Quality Office, EMA
- Perspective from US-FDA
Ramesh Sood, CDER…
- Goals of Workshop & problem statement
Sol Ruiz, BWP chair
Keith Pugh, QWP chair
Veronika Jekerle, Quality Office, EMA
- Perspective from US-FDA
Ramesh Sood, CDER…
В итоге качество «прорывных» лекарств также требует внимательного отношения, поскольку в случае согласования ускоренного выхода на рынок, незавершенной остается не только клиническая разработка: дальнейшего совершенствования и оценки требуют само производство и его стабильность, окончательный состав / формуляция и чистота препарата, его стабильность, а также сопоставимость на всем протяжении жизненного цикла.
#ЕАЭС #процедуры #фуфломицины #пересмотр_номенклатуры
В журнале Ремедиум опубликована наша статья 📃 «Проблемы приведения регистрационного досье в соответствие требованиям Правил регистрации и экспертизы Союза», посвященная процедуре ЕАЭС, которая призвана до 2026 г. пересмотреть номенклатуру лекарств, зарегистрированных в России, Беларуси, Казахстане, Армении и Киргизии (т. е. в государствах — членах ЕАЭС). В соавторах Евразийский экономическая комиссия, экспертные организации России, Беларуси и Казахстана.
В статье мы попытались объяснить сложные бюрократические процедуры (в том числе доказать их нужность и обоснованность) для принятия решений — порой непростых — касательно того, какие препараты должны остаться на рынке, какие уйти, а какие остаться, но с гораздо более скромным перечнем показаний к применению.
Правила сложны как с точки зрения нагрузки на производителей лекарств, так и регуляторов. Вместе с тем они гармонизированы с международными подходами, поэтому мы не изобретаем велосипед и не придумываем что-то свое. Мы просто повышаем наши стандарты до общемировых.
В статье мы отдельно подчеркиваем необходимость разумного осмотрительного и взвешенного подхода к сложным решениям, в том числе с возможностью отложенного их принятия путем применения промежуточных процедур (например, назначение пострегистрационных исследований эффективности). Однако все равно важна ориентированность на актуальные подходы к профилактике, диагностике и лечению в соответствии с современными достижениями медицинских и биологических наук.
Каким бы сложным ни было решение о выводе лекарств с недоказанной эффективностью с рынка, оно будет полезным для пациентов и медицинских работников, способствовать экономии бюджета за счет исключения трат на бесполезные лекарства, а также оптимизировать ресурсы регуляторов на администрирование рынка лекарств.
Можно констатировать, что созданы прочные правовые и регуляторные предпосылки качественного регулирования лекарств, однако теперь важно правильное, последовательное и логичное применение созданных норм и их дальнейшие развитие, причем работу в этом направлении нужно начинать уже сейчас. Здесь важна широкая поддержка данной принципиальной реформы со стороны медицинских работников, пациентов и активистов здравоохранения.
* Запросы полного текста — в личку.
В журнале Ремедиум опубликована наша статья 📃 «Проблемы приведения регистрационного досье в соответствие требованиям Правил регистрации и экспертизы Союза», посвященная процедуре ЕАЭС, которая призвана до 2026 г. пересмотреть номенклатуру лекарств, зарегистрированных в России, Беларуси, Казахстане, Армении и Киргизии (т. е. в государствах — членах ЕАЭС). В соавторах Евразийский экономическая комиссия, экспертные организации России, Беларуси и Казахстана.
В статье мы попытались объяснить сложные бюрократические процедуры (в том числе доказать их нужность и обоснованность) для принятия решений — порой непростых — касательно того, какие препараты должны остаться на рынке, какие уйти, а какие остаться, но с гораздо более скромным перечнем показаний к применению.
Правила сложны как с точки зрения нагрузки на производителей лекарств, так и регуляторов. Вместе с тем они гармонизированы с международными подходами, поэтому мы не изобретаем велосипед и не придумываем что-то свое. Мы просто повышаем наши стандарты до общемировых.
В статье мы отдельно подчеркиваем необходимость разумного осмотрительного и взвешенного подхода к сложным решениям, в том числе с возможностью отложенного их принятия путем применения промежуточных процедур (например, назначение пострегистрационных исследований эффективности). Однако все равно важна ориентированность на актуальные подходы к профилактике, диагностике и лечению в соответствии с современными достижениями медицинских и биологических наук.
Каким бы сложным ни было решение о выводе лекарств с недоказанной эффективностью с рынка, оно будет полезным для пациентов и медицинских работников, способствовать экономии бюджета за счет исключения трат на бесполезные лекарства, а также оптимизировать ресурсы регуляторов на администрирование рынка лекарств.
Можно констатировать, что созданы прочные правовые и регуляторные предпосылки качественного регулирования лекарств, однако теперь важно правильное, последовательное и логичное применение созданных норм и их дальнейшие развитие, причем работу в этом направлении нужно начинать уже сейчас. Здесь важна широкая поддержка данной принципиальной реформы со стороны медицинских работников, пациентов и активистов здравоохранения.
* Запросы полного текста — в личку.
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биофармацевтика #доклиника #генная_терапия #Science 💊 #часть_I
Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 5 недель. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.
В мае было не так много интересных статей, поэтому увеличил интервал с обычных 3 до 5, однако выход интересных статей возобновился, поэтому в итоге получилось много, поэтому дайджест будет в 2 выпусках.
#Клиническая_фармакология
Pre-market development times for biologic versus small-molecule drugs
Комм.: занимательная статья на тему, сколько уходит времени на вывод на рынок нового биологического или низкомолекулярного лекарства с момента подачи первой заявки на патент. В зависимости от метода расчета медиана составляет 12–15 лет, на низкомолекулярные лекарства требуется больше времени (оно и понятно, отсутствует высокая специфичность взаимодействия, большая внемишеневая токсичность). Это одно из статистических доказательств, почему непродуманные вложения в разработку новых лекарств в нашей стране не дадут эффекта.
An analysis of follow-on development in new drug classes, January 1986 - June 2018
Комм.: приведен анализ разработку ‘me too’-лекарств в разных классах. Я изменил свое отношение к ми-ту, поскольку в действительности они позволяют индивидуализировать фармакотерапию с учетом нужд разных пациентов (пример: каптоприл, эналаприл, лизиноприл и фозиноприл). В кардиологии ми-ту много, в онкологии и орфанных болезнях мало. Есть провалы, на которых можно было бы сфокусироваться и занимать ниши.
Small But Mighty: The Use of Real‐World Evidence to Inform Precision Medicine
Комм.: о том, как современные технологии позволяют получить ценные для разработки сведения даже в небольших когортах пациентов (например, в случае редких опухолей) — доказательства из реальной практики.
An Old Drug for a New Indication: Repurposing Fenfluramine From an Anorexigen to an Antiepileptic Drug
Комм.: очередной пример современных тенденций поиска новых областей применения для известных лекарств
Nearly All Medications Contain Potentially Allergenic Inactive Ingredients, Analysis Shows
Комм.: почти все лекарства содержат вспомогательные вещества, которые могут быть небезопасны для отдельных пациентов. Я хороший тому пример со своей непереносимостью лактозы, продуктов ферментации и природных красных красителей.
Translational Quantitative Systems Pharmacology in Drug Development- from Current Landscape to Good Practices
Комм.: хорошая обзорная статья от FDA о месте количественной системной фармакологии в разработке лекарств. Значимость системной фармакологии все повышается, ее достижения все больше используются для успешного предсказания ФК/ФД-зависимости многих лекарств, что позволяет быстрее проводить разработку с меньшим затрачиванием клинических ресурсов.
Interpreting and Implementing Clinical Pharmacogenetic Tests- Perspectives From Service Providers
Model‐Informed Drug Development: A Regulatory Perspective on Progress
Комм.: еще одна статья от FDA о том, как моделирование и симуляции стали повседневностью в разработке лекарств и что регуляторы все больше и больше открыты для этих данных, поскольку повышается валидность этих систем предсказания фармакологических и токсических свойств
Harnessing the Power of Collaboration and Training Within Clinical Data Science to Generate Real‐World Evidence in the Era of Precision Oncology
Комм.: о том, как большие данные и доказательства реального мира позволяют решать проблем онкологии. В статье описывается, как крупные медицинские ведомства США (FDA, CDC, DOE, NIH, VA) объединяются для решения практических проблем медицины по созданию, организации, обработке, анализу и интерпретации больших данных
Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 5 недель. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.
В мае было не так много интересных статей, поэтому увеличил интервал с обычных 3 до 5, однако выход интересных статей возобновился, поэтому в итоге получилось много, поэтому дайджест будет в 2 выпусках.
#Клиническая_фармакология
Pre-market development times for biologic versus small-molecule drugs
Комм.: занимательная статья на тему, сколько уходит времени на вывод на рынок нового биологического или низкомолекулярного лекарства с момента подачи первой заявки на патент. В зависимости от метода расчета медиана составляет 12–15 лет, на низкомолекулярные лекарства требуется больше времени (оно и понятно, отсутствует высокая специфичность взаимодействия, большая внемишеневая токсичность). Это одно из статистических доказательств, почему непродуманные вложения в разработку новых лекарств в нашей стране не дадут эффекта.
An analysis of follow-on development in new drug classes, January 1986 - June 2018
Комм.: приведен анализ разработку ‘me too’-лекарств в разных классах. Я изменил свое отношение к ми-ту, поскольку в действительности они позволяют индивидуализировать фармакотерапию с учетом нужд разных пациентов (пример: каптоприл, эналаприл, лизиноприл и фозиноприл). В кардиологии ми-ту много, в онкологии и орфанных болезнях мало. Есть провалы, на которых можно было бы сфокусироваться и занимать ниши.
Small But Mighty: The Use of Real‐World Evidence to Inform Precision Medicine
Комм.: о том, как современные технологии позволяют получить ценные для разработки сведения даже в небольших когортах пациентов (например, в случае редких опухолей) — доказательства из реальной практики.
An Old Drug for a New Indication: Repurposing Fenfluramine From an Anorexigen to an Antiepileptic Drug
Комм.: очередной пример современных тенденций поиска новых областей применения для известных лекарств
Nearly All Medications Contain Potentially Allergenic Inactive Ingredients, Analysis Shows
Комм.: почти все лекарства содержат вспомогательные вещества, которые могут быть небезопасны для отдельных пациентов. Я хороший тому пример со своей непереносимостью лактозы, продуктов ферментации и природных красных красителей.
Translational Quantitative Systems Pharmacology in Drug Development- from Current Landscape to Good Practices
Комм.: хорошая обзорная статья от FDA о месте количественной системной фармакологии в разработке лекарств. Значимость системной фармакологии все повышается, ее достижения все больше используются для успешного предсказания ФК/ФД-зависимости многих лекарств, что позволяет быстрее проводить разработку с меньшим затрачиванием клинических ресурсов.
Interpreting and Implementing Clinical Pharmacogenetic Tests- Perspectives From Service Providers
Model‐Informed Drug Development: A Regulatory Perspective on Progress
Комм.: еще одна статья от FDA о том, как моделирование и симуляции стали повседневностью в разработке лекарств и что регуляторы все больше и больше открыты для этих данных, поскольку повышается валидность этих систем предсказания фармакологических и токсических свойств
Harnessing the Power of Collaboration and Training Within Clinical Data Science to Generate Real‐World Evidence in the Era of Precision Oncology
Комм.: о том, как большие данные и доказательства реального мира позволяют решать проблем онкологии. В статье описывается, как крупные медицинские ведомства США (FDA, CDC, DOE, NIH, VA) объединяются для решения практических проблем медицины по созданию, организации, обработке, анализу и интерпретации больших данных
Opportunities and Challenges of Using Big Data to Detect Drug‐Drug Interaction Risk
Комм.: лекарственные взаимодействия — это гигантская проблема современной клинической фармакологии низкомолекулярных лекарств, которой зарубежные регуляторы уделяют очень большое внимание и требуют от разработчиков глубокой оценки лекарственных взаимодействий, в том числе с помощью анализа больших данных. В нашей стране лекарственные взаимодействия отечественных низкомолекулярных лекарств (практически) не оцениваются, что вносит вклад в их небезопасность.
Capturing the complex interplay between drugs and the intestinal microbiome
#Биофармацевтика
Investigation on the existence of sex‐by‐formulation interaction in bioequivalence trials
Комм.: очень интересная статья от душителя (в соавторстве) лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением в Евросоюзе — эксперта испанского регулятора Alfredo Garcia Arieta. Анализ группы ученых показал, что в подавляющем большинстве случаев отсутствует необходимость оценки взаимодействия «пол субъекта — формуляция» в исследованиях биоэквивалентности. Другими словами, авторы, проведя анализ более 200 исследований биоэквивалентности, продемонстрировали, что состав воспроизведенных лекарств, если он отличается от оригинального, не будет приводить к различиям в абсорбции действующего вещества, если проводить анализ с точки зрения пола (жен. / муж.) субъектов (при условии современных подходов выбора вспомогательных веществ). Тем самым, говорят европейцы, подходы FDA к оценке биоэквивалентности в этом аспекте избыточны. Сеньор Ариета очень интеллигентный и интересный собеседник, в прошлом году удалось задать ему несколько вопросов по модифицированному взаимодействию, что впоследствии мы учли при разработке своего руководства по модифицированным формам в ЕАЭС.
Nanoparticles: Oral Delivery for Protein and Peptide Drugs
Комм.: неплохой обзор, как с помощью нанотехнологий (липосомы, мицеллы и т. п.) обеспечить биодоступность малобиодоступных белков и низкомолекулярных лекарств при приеме внутрь
Regulatory requirements for the acceptance of foreign comparator products in the participants of the International Generic Drug Regulators Programme
Комм.: хорошая статья про приемлемость зарубежных референтных препаратов. В принципе предлагаются разные стратегии. Критичны точные знания истинного источника референтного препарата и его регуляторного статуса
Effect of Sunscreen Application Under Maximal Use Conditions on Plasma Concentration of Sunscreen Active Ingredients
Комм.: очевидно, что солнцезащитные крема являются лекарствами (профилактика ожогов). Установлено, что многие из них могут иметь токсикологические риски из-за системной абсорбции
“Development of Fixed Dose Combination Products” Workshop Report- Considerations of Gastrointestinal Physiology and Overall Development Strategy
Комм.: хороший обзор по материалам конференции с освещением биофармацевтических проблем применительно к фиксированным комбинациям.
Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms- Ondansetron
Комм.: хорошая практическая работа по обоснованию биовейвера по БКС для пероральных форм ондансетрона.
#Биотехнология
Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline
Комм.: обзор разработанных и одобренных, а также находящихся в разработке продуктов. Вероятно, в ближайшее будущее мы увидим некоторый всплеск после катумаксомаба, блинатомумаба и эмицизумаба.
A coiled-coil masking domain for selective activation of therapeutic antibodies
Комм.: интересная новая технология целенаправленной активации антигенспецифичных центров антител в требуемом окружении (например, в опухолевом) за счет предварительного маскирования CDR.
Characterization of Protein Aggregates, Silicone Oil Droplets, and Protein-Silicone Interactions using Imaging Flow Cytometry
Anti-drug Antibody Assay Conditions Significantly Impact Assay Screen and Confirmatory Cut-Points
Комм.: лекарственные взаимодействия — это гигантская проблема современной клинической фармакологии низкомолекулярных лекарств, которой зарубежные регуляторы уделяют очень большое внимание и требуют от разработчиков глубокой оценки лекарственных взаимодействий, в том числе с помощью анализа больших данных. В нашей стране лекарственные взаимодействия отечественных низкомолекулярных лекарств (практически) не оцениваются, что вносит вклад в их небезопасность.
Capturing the complex interplay between drugs and the intestinal microbiome
#Биофармацевтика
Investigation on the existence of sex‐by‐formulation interaction in bioequivalence trials
Комм.: очень интересная статья от душителя (в соавторстве) лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением в Евросоюзе — эксперта испанского регулятора Alfredo Garcia Arieta. Анализ группы ученых показал, что в подавляющем большинстве случаев отсутствует необходимость оценки взаимодействия «пол субъекта — формуляция» в исследованиях биоэквивалентности. Другими словами, авторы, проведя анализ более 200 исследований биоэквивалентности, продемонстрировали, что состав воспроизведенных лекарств, если он отличается от оригинального, не будет приводить к различиям в абсорбции действующего вещества, если проводить анализ с точки зрения пола (жен. / муж.) субъектов (при условии современных подходов выбора вспомогательных веществ). Тем самым, говорят европейцы, подходы FDA к оценке биоэквивалентности в этом аспекте избыточны. Сеньор Ариета очень интеллигентный и интересный собеседник, в прошлом году удалось задать ему несколько вопросов по модифицированному взаимодействию, что впоследствии мы учли при разработке своего руководства по модифицированным формам в ЕАЭС.
Nanoparticles: Oral Delivery for Protein and Peptide Drugs
Комм.: неплохой обзор, как с помощью нанотехнологий (липосомы, мицеллы и т. п.) обеспечить биодоступность малобиодоступных белков и низкомолекулярных лекарств при приеме внутрь
Regulatory requirements for the acceptance of foreign comparator products in the participants of the International Generic Drug Regulators Programme
Комм.: хорошая статья про приемлемость зарубежных референтных препаратов. В принципе предлагаются разные стратегии. Критичны точные знания истинного источника референтного препарата и его регуляторного статуса
Effect of Sunscreen Application Under Maximal Use Conditions on Plasma Concentration of Sunscreen Active Ingredients
Комм.: очевидно, что солнцезащитные крема являются лекарствами (профилактика ожогов). Установлено, что многие из них могут иметь токсикологические риски из-за системной абсорбции
“Development of Fixed Dose Combination Products” Workshop Report- Considerations of Gastrointestinal Physiology and Overall Development Strategy
Комм.: хороший обзор по материалам конференции с освещением биофармацевтических проблем применительно к фиксированным комбинациям.
Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms- Ondansetron
Комм.: хорошая практическая работа по обоснованию биовейвера по БКС для пероральных форм ондансетрона.
#Биотехнология
Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline
Комм.: обзор разработанных и одобренных, а также находящихся в разработке продуктов. Вероятно, в ближайшее будущее мы увидим некоторый всплеск после катумаксомаба, блинатомумаба и эмицизумаба.
A coiled-coil masking domain for selective activation of therapeutic antibodies
Комм.: интересная новая технология целенаправленной активации антигенспецифичных центров антител в требуемом окружении (например, в опухолевом) за счет предварительного маскирования CDR.
Characterization of Protein Aggregates, Silicone Oil Droplets, and Protein-Silicone Interactions using Imaging Flow Cytometry
Anti-drug Antibody Assay Conditions Significantly Impact Assay Screen and Confirmatory Cut-Points
Considerations for the Design of Antibody-Based Therapeutics
Комм.: хорошая большая обзорная работа по конструированию и моделированию антител для применения в медицинских целях
Characterization of Excipient Effects on Reversible Self-association, Backbone Flexibility, and Solution Properties of an IgG1 Monoclonal Antibody at High Concentrations- Part 1
Characterization of Excipient Effects on Reversible Self-association, Backbone Flexibility, and Solution Properties of an IgG1 Monoclonal Antibody at High Concentrations- Part 2
Forced degradation of monoclonal antibodies after compounding: impact on routine hospital quality control
Aggregate forms of recombinant human erythropoietin with different charge profile substantially impact biological activities
Комм.: хорошая большая обзорная работа по конструированию и моделированию антител для применения в медицинских целях
Characterization of Excipient Effects on Reversible Self-association, Backbone Flexibility, and Solution Properties of an IgG1 Monoclonal Antibody at High Concentrations- Part 1
Characterization of Excipient Effects on Reversible Self-association, Backbone Flexibility, and Solution Properties of an IgG1 Monoclonal Antibody at High Concentrations- Part 2
Forced degradation of monoclonal antibodies after compounding: impact on routine hospital quality control
Aggregate forms of recombinant human erythropoietin with different charge profile substantially impact biological activities
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #доклиника #генная_терапия #Science 💊 #часть_II
Вторая часть дайджеста статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 5 недель. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания. В ряде случаев названия статей упоминаются без дополнительных комментариев.
#Генная_клеточная_терапия
Translating Cell and Gene biopharmaceutical products for health and market impact, Product scaling from clinical to marketplace: Lessons learned and future outlook
Комм.: хорошая статья, рассматривающая критические точки в области Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC, качество), которые тормозят перевод лекарственных препаратов передовой терапии (генных или клеточных лекарств) со стадии доклинических исследований в клинику и на рынок
Principles of and strategies for germline gene therapy
Комм.: статья нашего соотечественника Шукрата Миталипова (и его сына), посвященная вопросу генной терапии путем вмешательства в генеративные линии. Именно это способ решения ряда генетических рисков у пар с неблагоприятным прогнозом рождения детей с генетическими нарушениями. Рассматриваются различные технические подходы
Gene editing for immune cell therapies
#Токсикология
Mind the Gaps: Ontogeny of Human Brain P-gp and Its Impact on Drug Toxicity
Комм.: про динамическое изменение экспрессии P-гликопротеина в головном мозге во время онтогенеза, что модулирует лекарственные взаимодействия в детстве и взрослении.
A Framework Proposal to Follow‐Up on Preclinical Convulsive Signals of a New Molecular Entity in First‐in‐Human Studies Using Electroencephalographic Monitoring
Genetic toxicology in silico protocol
Комм.: крупнейшие разработчики лекарств, производители химической продукции (BASF и др.), табачной индустрии, пищевики (Нестле и др.) крупнейшие исследовательские институты и основные регуляторы лекарств (FDA, MHRA, EMA, Европейская комиссия) — 54 стороны согласовали in silico протокол оценки генотоксичности. Гигантский шаг в сторону стандартизации. У нас же ведущий институт в области оценки генотоксичности (который сам себя так считает) — Институт фармакологии — отрицает GLP и ICH S2, поэтому о стандартизации говорить не приходится. Жаль, что директор этого института еще вдобавок и государственных экспертов по лекарствам аттестует.
#Биостатистика
The Importance of Predefined Rules and Prespecified Statistical Analyses Do Not Abandon Significance
Utilization of Adult Data in Designing Pediatric Pharmacokinetic Studies: How Much Are Historical Adult Data Worth?
Controlling type I error in the reference‐scaled bioequivalence evaluation of highly variable drugs
#Ранняя разработка
Shake-up in AI drug discovery
Комм.: АстраЗенека в партнерстве с BenevolenAI, используя машинное обучение ИИ, обнаружила новые мишени для лечения хронической почечной недостаточности и идиопатического фиброза легких
Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Immunogenicity, Safety, and Tolerability of JNJ‐61178104, a Novel Tumor Necrosis Factor‐Alpha and Interleukin‐17A Bispecific Antibody, in Healthy Subjects
Комм.: интересная практическая статья об изучении первоначальных биологических свойств биспецифичного МАТ на здоровых добровольцах; позволяет хорошо понять используемые ранние подходы.
Towards a Consensus on Applying Quantitative LC‐MS--MS Proteomics in Translational Pharmacology Research- A White Paper
Комм.: крупные академические учреждения в области раннего изучения лекарств и крупные производители согласовывают подходы по ЖК/МС/МС-анализу протеомики. Текущие знания в области белков и их динамического анализа уже достигли стадии необходимости гармонизации, что ускорит открытие новых лекарств.
Вторая часть дайджеста статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 5 недель. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания. В ряде случаев названия статей упоминаются без дополнительных комментариев.
#Генная_клеточная_терапия
Translating Cell and Gene biopharmaceutical products for health and market impact, Product scaling from clinical to marketplace: Lessons learned and future outlook
Комм.: хорошая статья, рассматривающая критические точки в области Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC, качество), которые тормозят перевод лекарственных препаратов передовой терапии (генных или клеточных лекарств) со стадии доклинических исследований в клинику и на рынок
Principles of and strategies for germline gene therapy
Комм.: статья нашего соотечественника Шукрата Миталипова (и его сына), посвященная вопросу генной терапии путем вмешательства в генеративные линии. Именно это способ решения ряда генетических рисков у пар с неблагоприятным прогнозом рождения детей с генетическими нарушениями. Рассматриваются различные технические подходы
Gene editing for immune cell therapies
#Токсикология
Mind the Gaps: Ontogeny of Human Brain P-gp and Its Impact on Drug Toxicity
Комм.: про динамическое изменение экспрессии P-гликопротеина в головном мозге во время онтогенеза, что модулирует лекарственные взаимодействия в детстве и взрослении.
A Framework Proposal to Follow‐Up on Preclinical Convulsive Signals of a New Molecular Entity in First‐in‐Human Studies Using Electroencephalographic Monitoring
Genetic toxicology in silico protocol
Комм.: крупнейшие разработчики лекарств, производители химической продукции (BASF и др.), табачной индустрии, пищевики (Нестле и др.) крупнейшие исследовательские институты и основные регуляторы лекарств (FDA, MHRA, EMA, Европейская комиссия) — 54 стороны согласовали in silico протокол оценки генотоксичности. Гигантский шаг в сторону стандартизации. У нас же ведущий институт в области оценки генотоксичности (который сам себя так считает) — Институт фармакологии — отрицает GLP и ICH S2, поэтому о стандартизации говорить не приходится. Жаль, что директор этого института еще вдобавок и государственных экспертов по лекарствам аттестует.
#Биостатистика
The Importance of Predefined Rules and Prespecified Statistical Analyses Do Not Abandon Significance
Utilization of Adult Data in Designing Pediatric Pharmacokinetic Studies: How Much Are Historical Adult Data Worth?
Controlling type I error in the reference‐scaled bioequivalence evaluation of highly variable drugs
#Ранняя разработка
Shake-up in AI drug discovery
Комм.: АстраЗенека в партнерстве с BenevolenAI, используя машинное обучение ИИ, обнаружила новые мишени для лечения хронической почечной недостаточности и идиопатического фиброза легких
Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Immunogenicity, Safety, and Tolerability of JNJ‐61178104, a Novel Tumor Necrosis Factor‐Alpha and Interleukin‐17A Bispecific Antibody, in Healthy Subjects
Комм.: интересная практическая статья об изучении первоначальных биологических свойств биспецифичного МАТ на здоровых добровольцах; позволяет хорошо понять используемые ранние подходы.
Towards a Consensus on Applying Quantitative LC‐MS--MS Proteomics in Translational Pharmacology Research- A White Paper
Комм.: крупные академические учреждения в области раннего изучения лекарств и крупные производители согласовывают подходы по ЖК/МС/МС-анализу протеомики. Текущие знания в области белков и их динамического анализа уже достигли стадии необходимости гармонизации, что ускорит открытие новых лекарств.
A Non-Covalent Antibody Complex for the Delivery of anti-cancer drugs
Комм.: новая технология оптимизации конъюгатов «антитело — лекарство» с более стабильной доставкой лекарств к месту назначения: обычно цитотоксинов к опухолевым клеткам.
#Качество
PAT-based batch statistical process control of a manufacturing process for a pharmaceutical ointment
Комм.: хорошая статья, позволяющая понять зависимость между критическими с клинической точки зрения характеристиками мази, их контролем в промышленном масштабе и статистическими методами организации такого контроля. Нужно признать факт, что статистики должны быть на сегодняшнем фармацевтическом производстве, а отсутствие статистического подхода к организации и контролю фармацевтического производства должен свидетельствовать о несерьезном / небрежном отношении производителя к своим обязанностям.
Developing cream formulations: renewed interest in an old problem
Комм.: статья аналогичная предыдущей, но в отношении кремов. Позволяет уяснить важные характеристики крема, которые влияют на безопасность и биодоступность лекарств, доставляемых таким способом. Не все крема одинаково полезны.
#Science
Organoids by design
Комм.: органоиды (3D-конструкции вместо 2D-клеточных культур) все более широко используются для оценки доменов свойств лекарств: токсикологии, фармакологии, фармакокинетики, лекарственных взаимодействий.
Organoids-on-a-chip
Комм.: сестринская статья к предыдущей. Описаны подходы к автоматизации и систематизации скрининговой оценки новых кандидатных молекул.
#Общая_клиника
Doctor, Should I Keep Taking an Aspirin a Day!
Комм.: о противоречиях пить или не пить ацетилсалициловую кислоту. Вероятно, скорее, не пить. NEJM
Metformin in 2019
Does Skipping Breakfast Lead to Weight Loss or Weight Gain?
Комм.: пропуск завтрака все же не вреден (хотя это и так, на мой взгляд, было очевидно), при этом завтрак может быть вреден, если в нем обилие легких углеводов
Loperamide: A Readily Available but Dangerous Opioid Substitute
Комм.: чем опасен лоперамид при его злоупотреблении — тяжелые пируэтные тахикардии.
Associations of Amyloid, Tau, and Neurodegeneration Biomarker Profiles With Rates of Memory Decline Among Individuals Without Dementia
Комм.: новая технология оптимизации конъюгатов «антитело — лекарство» с более стабильной доставкой лекарств к месту назначения: обычно цитотоксинов к опухолевым клеткам.
#Качество
PAT-based batch statistical process control of a manufacturing process for a pharmaceutical ointment
Комм.: хорошая статья, позволяющая понять зависимость между критическими с клинической точки зрения характеристиками мази, их контролем в промышленном масштабе и статистическими методами организации такого контроля. Нужно признать факт, что статистики должны быть на сегодняшнем фармацевтическом производстве, а отсутствие статистического подхода к организации и контролю фармацевтического производства должен свидетельствовать о несерьезном / небрежном отношении производителя к своим обязанностям.
Developing cream formulations: renewed interest in an old problem
Комм.: статья аналогичная предыдущей, но в отношении кремов. Позволяет уяснить важные характеристики крема, которые влияют на безопасность и биодоступность лекарств, доставляемых таким способом. Не все крема одинаково полезны.
#Science
Organoids by design
Комм.: органоиды (3D-конструкции вместо 2D-клеточных культур) все более широко используются для оценки доменов свойств лекарств: токсикологии, фармакологии, фармакокинетики, лекарственных взаимодействий.
Organoids-on-a-chip
Комм.: сестринская статья к предыдущей. Описаны подходы к автоматизации и систематизации скрининговой оценки новых кандидатных молекул.
#Общая_клиника
Doctor, Should I Keep Taking an Aspirin a Day!
Комм.: о противоречиях пить или не пить ацетилсалициловую кислоту. Вероятно, скорее, не пить. NEJM
Metformin in 2019
Does Skipping Breakfast Lead to Weight Loss or Weight Gain?
Комм.: пропуск завтрака все же не вреден (хотя это и так, на мой взгляд, было очевидно), при этом завтрак может быть вреден, если в нем обилие легких углеводов
Loperamide: A Readily Available but Dangerous Opioid Substitute
Комм.: чем опасен лоперамид при его злоупотреблении — тяжелые пируэтные тахикардии.
Associations of Amyloid, Tau, and Neurodegeneration Biomarker Profiles With Rates of Memory Decline Among Individuals Without Dementia
#сознание #самоощущение #я #количественная_теория #свет_включён #Broks
В книге «The Darker the Night, the Brighter the Stars: A Neuropsychologist's Odyssey Through Consciousness» (Темнее ночь — ярче звёзды: одиссея нейропсихолога сквозь сознание) Пол Брокс описывает свои субъективные человеческие переживания в связи со смертью жены от рака в контексте сегодняшних знаний о том, что есть сознание. Это довольно глубокая книга, заставляющая задуматься о том, что делает каждого из нас личностью [решил прослушать по рекомендации Питера Аттии (поиск по Мета-Ф #Attia)].
Брокс, будучи нейропсихологом, в своей работе постоянно сталкивается с различными неврологическими и психиатрическими расстройствами (хотя с точки зрения современных знаний нейробиологии вряд ли теперь можно строго отделить неврологию от психиатрии), каждое из которых по-своему влияет на сознание пораженного субъекта.
В книге также рассматриваются современные теории сознания. Одна из них постулирует, что сознание является целостным конструктом (либо оно есть, либо его нет). Вторая, пучковая, предполагает количественность сознания: чем больше соответствующих нервных клеток, тем «выше качество сознания», при этом нет четкого порога, когда появляется сознание. В своем зачаточном состоянии оно появляется у низших животных, нарастает у млекопитающих по мере усложнения головного мозга и достигает пика у человека. Однако дальнейшее биологическое усложнение головного мозга, вероятно, могло бы привести и к усложнению сознания.
Интересно также описание работы, позволившей обнаружить визуализационные маркеры сознания. Как оказалось, до 10 % людей не имеют этих маркеров, т. е. в каком-то смысле не имеют сознания. Интересно, что ученый, много работавший в этой области, выяснил, что у него самого «нет сознания» согласно этим критериям. Его личные переживания по этому поводу заслуживают отдельного внимания.
Возвращаясь к нейропатологии, Брокс описывает переживания некоторых своих пациентов с длительной депрессией. Эти пациенты после перехода на антидепрессанты становились другими людьми, поскольку качество их жизни повышалось, однако у них неминуемо возникало ощущение, что они утратили свое «я». Настоящий «я», говорил один из них, — это депрессивный нелюдимый человек с массой проблем. Но на лекарствах я другой, не настоящий, хотя мне и окружающим меня людям так легче живется. В этой связи Брокс отмечает (это же констатируют многие другие ученые, включая Сапольски, Харриса, Аттию и др.), что «я» не существует (there is no such thing as ‘self’). Каждый из нас продукт сегодняшнего биохимического состояния головного мозга, поэтому ни депрессивный «я», ни недепрессивный «я» не являются истинными «я», поскольку это ложная субъективная конструкция.
Реально существует только восприятие и реакция на него, причем оба процесса определяются текущим биохимическим качеством протекающих в головном мозге процессов, определяемых сегодняшним состоянием организма, которое, в свою очередь, является продуктом генетики и эпигенетики, окружающих факторов, биологических циклов, сиюминутных влияний и т. д. Однако есть существенное отличие: «ненастоящий я» на антидепрессанте не испытывает субъективных страданий, которые имели бы место в отсутствие антидепрессанта.
Эту же мысль можно выразить по-другому: каждый день (каждое мгновенье) формируется новое я, являющееся биохимическим продуктом головного мозга, тогда как неразрывность я во времени мнимая концепция. Я сегодня и я вчера — разные люди, поскольку они являются продуктом разной, пусть и нередко похожей биохимии. Это имеет большие практические последствия с точки зрения концепций вины, наказаний, создания благоприятной для людей атмосферы и уменьшения страданий. Жизнь с пониманием отсутствия я (и тем самым свободы воли) могла бы помочь всем, но особенно тем из нас, кому не повезло больше всего: заключенным, пациентам с нейропсихиатрическими нарушениями, людям с аддикциями и т. д.
В книге «The Darker the Night, the Brighter the Stars: A Neuropsychologist's Odyssey Through Consciousness» (Темнее ночь — ярче звёзды: одиссея нейропсихолога сквозь сознание) Пол Брокс описывает свои субъективные человеческие переживания в связи со смертью жены от рака в контексте сегодняшних знаний о том, что есть сознание. Это довольно глубокая книга, заставляющая задуматься о том, что делает каждого из нас личностью [решил прослушать по рекомендации Питера Аттии (поиск по Мета-Ф #Attia)].
Брокс, будучи нейропсихологом, в своей работе постоянно сталкивается с различными неврологическими и психиатрическими расстройствами (хотя с точки зрения современных знаний нейробиологии вряд ли теперь можно строго отделить неврологию от психиатрии), каждое из которых по-своему влияет на сознание пораженного субъекта.
В книге также рассматриваются современные теории сознания. Одна из них постулирует, что сознание является целостным конструктом (либо оно есть, либо его нет). Вторая, пучковая, предполагает количественность сознания: чем больше соответствующих нервных клеток, тем «выше качество сознания», при этом нет четкого порога, когда появляется сознание. В своем зачаточном состоянии оно появляется у низших животных, нарастает у млекопитающих по мере усложнения головного мозга и достигает пика у человека. Однако дальнейшее биологическое усложнение головного мозга, вероятно, могло бы привести и к усложнению сознания.
Интересно также описание работы, позволившей обнаружить визуализационные маркеры сознания. Как оказалось, до 10 % людей не имеют этих маркеров, т. е. в каком-то смысле не имеют сознания. Интересно, что ученый, много работавший в этой области, выяснил, что у него самого «нет сознания» согласно этим критериям. Его личные переживания по этому поводу заслуживают отдельного внимания.
Возвращаясь к нейропатологии, Брокс описывает переживания некоторых своих пациентов с длительной депрессией. Эти пациенты после перехода на антидепрессанты становились другими людьми, поскольку качество их жизни повышалось, однако у них неминуемо возникало ощущение, что они утратили свое «я». Настоящий «я», говорил один из них, — это депрессивный нелюдимый человек с массой проблем. Но на лекарствах я другой, не настоящий, хотя мне и окружающим меня людям так легче живется. В этой связи Брокс отмечает (это же констатируют многие другие ученые, включая Сапольски, Харриса, Аттию и др.), что «я» не существует (there is no such thing as ‘self’). Каждый из нас продукт сегодняшнего биохимического состояния головного мозга, поэтому ни депрессивный «я», ни недепрессивный «я» не являются истинными «я», поскольку это ложная субъективная конструкция.
Реально существует только восприятие и реакция на него, причем оба процесса определяются текущим биохимическим качеством протекающих в головном мозге процессов, определяемых сегодняшним состоянием организма, которое, в свою очередь, является продуктом генетики и эпигенетики, окружающих факторов, биологических циклов, сиюминутных влияний и т. д. Однако есть существенное отличие: «ненастоящий я» на антидепрессанте не испытывает субъективных страданий, которые имели бы место в отсутствие антидепрессанта.
Эту же мысль можно выразить по-другому: каждый день (каждое мгновенье) формируется новое я, являющееся биохимическим продуктом головного мозга, тогда как неразрывность я во времени мнимая концепция. Я сегодня и я вчера — разные люди, поскольку они являются продуктом разной, пусть и нередко похожей биохимии. Это имеет большие практические последствия с точки зрения концепций вины, наказаний, создания благоприятной для людей атмосферы и уменьшения страданий. Жизнь с пониманием отсутствия я (и тем самым свободы воли) могла бы помочь всем, но особенно тем из нас, кому не повезло больше всего: заключенным, пациентам с нейропсихиатрическими нарушениями, людям с аддикциями и т. д.
Audible.com
The Darker the Night, the Brighter the Stars
Check out this great listen on Audible.com. When celebrated neuropsychologist Paul Broks' wife died of cancer, it sparked a journey of grief and reflection that traced a lifelong attempt to understand how the brain gives rise to the soul. The result of that…
И опять: нельзя в небольшой заметке передать всю глубину мыслей и переживаний автора, его рассуждений объективных сторон и субъективных ощущений сознания, поэтому книга стоит прочтения. Я, скорее всего, прослушаю ее снова. Кроме того, она помогла мне укорениться в мысли, что я готов возвращаться к работам стоиков (преподавание философии на 2-м курсе теперь кажется почти бессмысленным).
#молекулярная_биология #MIT #эволюция #поведение #репликация #транскрипция #регуляторика #CRISPR #транспозон #тест_Эймса
Читая книги, посвященные биологической эволюции, и особенно после слов Роберта Сапольски в одной из его работ, что чисто генетически (на уровне генов, кодируемых ДНК) люди не столь кардинально отличаются не только от, к примеру, шимпанзе (<2 %), но и других млекопитающих и даже растений и грибов (<50 %), однако массивные различия обнаруживаются в регулировании транскрипции и трансляции генов, понял, что нужно освежить знания в области молекулярной биологии.
На edX нашел прекрасный курс, который читают профессора из MIT, Stephen Bell и Tania Baker. Курс является бесплатным (но при желании получить сертификат о прохождении необходимо доплатить около $100) и состоит из 3 частей, посвященных: (1) репликации, (2) транскрипции и (3) трансляции. Курс читается студентам MIT в течение семестра, но его можно осилить быстрее, если уделять этому больше времени. В нем подробно рассматриваются все основные знания в этой области. Курс можно скачать себе и смотреть со своей скоростью.
Знание молекулярной биологии важно не только для понимания механизмов эволюции: хорошее понимание репликации, транскрипции и трансляции вместе с их регулированием играет большую роль для каждого человека из области Life Sciences. В частности, знание этих процессов важно для понимания патогенеза и фармакотерапии вирусных и бактериальных инфекций, онкогенеза и противоопухолевой терапии, наследственных / генетических заболеваний и их коррекции, генной терапии, генной инженерии, биотехнологии, ГМО, биомаркеров, культивирования клеток, to name a few.
С момента моего изучения молекулярной биологии при подготовке к поступлению в медицинский вуз эта область значительно преобразилась. В самом вузе на биологии молекулярную биологию мы не изучали, занятия ограничивались бессмысленным рисованием малярийных плазмодиев и разглядыванием паразитов и т. п. За минувшие 20 лет очень многое изменилось, точнее, существенно углубились наши знания в этой области. Это означает, что неважно, где именно человек отучился 15–20 или более лет назад, его знания в этой области устарели и требуют обновления. Я думаю, что повторно смотреть курс по молекулярной биологии придется уже лет через 10.
Курс на MIT действительно замечателен и заточен на обучение студентов. Именно этот конкретный курс было бы здорово ввести в качестве обязательно для всех студентов небиофаков (мед, вет, фарм, хим). Если какой-нибудь один вуз перевёл бы его на русский (включая задания для самоконтроля), этого было бы вполне достаточно будущим врачам, провизорам, ветеринарам, психологам, химикам, экологам, агрономам, а также абитуриентам и, может быть, старшеклассникам, изучающим общую биологию и т. д. То есть людям, для которых молекулярная биология не является повседневной работой, но которые причастны к этим вопросам. Это позволило бы сэкономить большие ресурсы, при этом массово и эффективно распространить новые знания, чтобы взрастить поколения людей, которые бы понимали, почему не может быть чудо-лекарств от рака, почему не работают многие фуфломицины или гомеопатия, чтобы не иметь заблуждений касательно ГМО и т. д. Сейчас же, по меньшей мере в медвузах кафедры биологии, как правило, провальны.
Читая книги, посвященные биологической эволюции, и особенно после слов Роберта Сапольски в одной из его работ, что чисто генетически (на уровне генов, кодируемых ДНК) люди не столь кардинально отличаются не только от, к примеру, шимпанзе (<2 %), но и других млекопитающих и даже растений и грибов (<50 %), однако массивные различия обнаруживаются в регулировании транскрипции и трансляции генов, понял, что нужно освежить знания в области молекулярной биологии.
На edX нашел прекрасный курс, который читают профессора из MIT, Stephen Bell и Tania Baker. Курс является бесплатным (но при желании получить сертификат о прохождении необходимо доплатить около $100) и состоит из 3 частей, посвященных: (1) репликации, (2) транскрипции и (3) трансляции. Курс читается студентам MIT в течение семестра, но его можно осилить быстрее, если уделять этому больше времени. В нем подробно рассматриваются все основные знания в этой области. Курс можно скачать себе и смотреть со своей скоростью.
Знание молекулярной биологии важно не только для понимания механизмов эволюции: хорошее понимание репликации, транскрипции и трансляции вместе с их регулированием играет большую роль для каждого человека из области Life Sciences. В частности, знание этих процессов важно для понимания патогенеза и фармакотерапии вирусных и бактериальных инфекций, онкогенеза и противоопухолевой терапии, наследственных / генетических заболеваний и их коррекции, генной терапии, генной инженерии, биотехнологии, ГМО, биомаркеров, культивирования клеток, to name a few.
С момента моего изучения молекулярной биологии при подготовке к поступлению в медицинский вуз эта область значительно преобразилась. В самом вузе на биологии молекулярную биологию мы не изучали, занятия ограничивались бессмысленным рисованием малярийных плазмодиев и разглядыванием паразитов и т. п. За минувшие 20 лет очень многое изменилось, точнее, существенно углубились наши знания в этой области. Это означает, что неважно, где именно человек отучился 15–20 или более лет назад, его знания в этой области устарели и требуют обновления. Я думаю, что повторно смотреть курс по молекулярной биологии придется уже лет через 10.
Курс на MIT действительно замечателен и заточен на обучение студентов. Именно этот конкретный курс было бы здорово ввести в качестве обязательно для всех студентов небиофаков (мед, вет, фарм, хим). Если какой-нибудь один вуз перевёл бы его на русский (включая задания для самоконтроля), этого было бы вполне достаточно будущим врачам, провизорам, ветеринарам, психологам, химикам, экологам, агрономам, а также абитуриентам и, может быть, старшеклассникам, изучающим общую биологию и т. д. То есть людям, для которых молекулярная биология не является повседневной работой, но которые причастны к этим вопросам. Это позволило бы сэкономить большие ресурсы, при этом массово и эффективно распространить новые знания, чтобы взрастить поколения людей, которые бы понимали, почему не может быть чудо-лекарств от рака, почему не работают многие фуфломицины или гомеопатия, чтобы не иметь заблуждений касательно ГМО и т. д. Сейчас же, по меньшей мере в медвузах кафедры биологии, как правило, провальны.
Наконец, есть в молекулярной биологии и определенный философский смысл. Сам процесс синтеза ДНК или РНК несложный: соответствующие полимеразы нанизывают нуклеотиды по определенному алгоритму, однако для достижения сложных целей биологического организма этого мало. Требуется регулирование, причем чем сложнее организм, тем сложнее регулирование. Простое сравнение транскрипционного аппарата прокариот и эукариот может позволить понять, что у нас для направленной работы РНК-полимеразы II типа существуют не только промоторы, активаторы, энхансеры и полдюжины факторов транскрипции, но и отдельный многобелковый комплекс, называемый медиатором, основное предназначение которого — служить дополнительным механизмом сложного регулирования того, когда инициировать синтез некоторого белка, поскольку РНК-полимераза II типа физически не имеет достаточного числа участков для тонкого регулирования ее активности в зависимости от текущих нужд организма.
Это может быть и не совсем удачная аналогия, но «в жизни» для достижения крупных сложных целей тоже требуется тонкое регулирование, одного исполнителя (с одним начальником) мало, должна быть большая сложная система, как например система регулирования лекарств в США или Евросоюзе, которая сможет учитывать многие нюансы таких сложных процессов, как например разработка, производство и применение лекарств. Пока мы у себя не создадим такой многоединичный медиатор, сложно надеяться на развитие фармацевтики так, как это происходит за рубежом.
Для начала просто ознакомьтесь с содержанием курса.
Это может быть и не совсем удачная аналогия, но «в жизни» для достижения крупных сложных целей тоже требуется тонкое регулирование, одного исполнителя (с одним начальником) мало, должна быть большая сложная система, как например система регулирования лекарств в США или Евросоюзе, которая сможет учитывать многие нюансы таких сложных процессов, как например разработка, производство и применение лекарств. Пока мы у себя не создадим такой многоединичный медиатор, сложно надеяться на развитие фармацевтики так, как это происходит за рубежом.
Для начала просто ознакомьтесь с содержанием курса.
#генная_терапия #клеточная_терапия #Евросоюз #открытый_доступ #PharmAdvisor #pro_bono
Регламент Европейского союза о лекарственных препаратах передовой терапии в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о лекарственных препаратах передовой терапии. Это нормативно-правовой акт высшего действия, который:
– является документом, созданным специально для регулирования лекарственных препаратов передовой терапии (генной терапии, клеточной терапии и тканевой инженерии)
– уточняет регуляторные процедуры в отношении препаратов передовой терапии, создавая специальные механизмы, в том числе упрощенного применения без регистрации
– учреждает в составе Европейского агентства по лекарствам (EMA) специальным комитет — Комитет по передовым терапиям, являющимся экспертным центром Евросоюза в этой области
– налагает специальные требования к фармаконадзору за препаратами для передовой терапии из-за повышенного риска, который они представляют для здоровья пациента и окружающих
– налагает на производителя обязанность в течение не менее 30 лет отслеживать состояние пациента после применения препарата передовой терапии и
– вводит систему поощрений для разработчиков препаратов для передовой терапии
Однако ценность в документе представляют не только стройные регуляторные нормы регламента, отдельного внимания заслуживает большая преамбула, излагающая предпосылки, стремления и принципы разработки высокотехнологичных лекарств в ЕС, а также процедуры их поддержки и поощрения.
Следует отметить, что в ЕАЭС создана правовая основа для дальнейшего развития регуляторных механизмов поддержки и сопровождения разработки генной и клеточной терапии, а также тканевой инженерии (раздел 17 приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы). При дальнейшем ее расширении можно было бы преодолеть все те негативные условия, сложившиеся в этой области из-за принятия закона о биомедицинских клеточных продуктах.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть доклинический, фармацевтический и регуляторный английский.
Регламент Европейского союза о лекарственных препаратах передовой терапии в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о лекарственных препаратах передовой терапии. Это нормативно-правовой акт высшего действия, который:
– является документом, созданным специально для регулирования лекарственных препаратов передовой терапии (генной терапии, клеточной терапии и тканевой инженерии)
– уточняет регуляторные процедуры в отношении препаратов передовой терапии, создавая специальные механизмы, в том числе упрощенного применения без регистрации
– учреждает в составе Европейского агентства по лекарствам (EMA) специальным комитет — Комитет по передовым терапиям, являющимся экспертным центром Евросоюза в этой области
– налагает специальные требования к фармаконадзору за препаратами для передовой терапии из-за повышенного риска, который они представляют для здоровья пациента и окружающих
– налагает на производителя обязанность в течение не менее 30 лет отслеживать состояние пациента после применения препарата передовой терапии и
– вводит систему поощрений для разработчиков препаратов для передовой терапии
Однако ценность в документе представляют не только стройные регуляторные нормы регламента, отдельного внимания заслуживает большая преамбула, излагающая предпосылки, стремления и принципы разработки высокотехнологичных лекарств в ЕС, а также процедуры их поддержки и поощрения.
Следует отметить, что в ЕАЭС создана правовая основа для дальнейшего развития регуляторных механизмов поддержки и сопровождения разработки генной и клеточной терапии, а также тканевой инженерии (раздел 17 приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы). При дальнейшем ее расширении можно было бы преодолеть все те негативные условия, сложившиеся в этой области из-за принятия закона о биомедицинских клеточных продуктах.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть доклинический, фармацевтический и регуляторный английский.
pharmadvisor.ru
Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о лекарственных препаратах передовой терапии и…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#аптека #примеси #тестирование #США #сами #сартаны #Bottle_of_Lies
На CNN на днях была интересная новость, привлекшая внимание. Американская сеть онлайн-аптек Valisure сообщила, что обнаружила в некоторых сериях валсартана повышенное содержание D-метилформамида (DMF). DMF является растворителем, используемым в производстве лекарств, и 2018 г. был переклассифицирован ВОЗ и Международной ассоциацией по изучению рака (IARC) в качестве вероятного канцерогена группы 2A.
Аптека обнаружила примесь потому, что «она проводит испытание каждой серии лекарств, отпускаемых ей». Именно этот момент стал самым интересным, поскольку такие испытания на уровне конечного звена дистрибьюторской цепи в США (как и в остальном мире) являются в целом добровольными. Довольно интересно, что розница вкладывает дополнительные средства в тестирование продаваемых лекарств. Но важнее то, что предыдущие контрольные звенья упустили это из виду, что свидетельствует о необходимости реформы регулирования для обеспечения контроля над примесями и качеством в целом.
По результатам испытаний аптечная сеть составила обращение в FDA о принятии соответствующих мер, в том числе призывая проинформировать общественность и принять меры по созданию требований о независимом испытании лекарств, выводимых на рынок (сверх выпускающих испытаний, проводимых производителем). Само обращение также заслуживает внимание как по содержанию, так и по форме (очень качественно составлено).
В этой связи также интересно (о чем вчера напомнили коллеги) описание, приводимое в книге The Bottle of Lies, написанной Katherine Eban, что в Кливлендской клинике врач, усомнившийся по внешнему виду и запаху в качестве лекарства, которое он хотел назначить пациенту, попросил своего коллегу из фармацевтической аналитической лаборатории, работающей при больнице, провести соответствующий фармацевтический анализ, по результатам которого было установлено грубое несоответствие таблеток требованиям качества.
В России же давно назрела необходимость переносить испытания на качество лекарств с предрегистрационного этапа на этап максимально возможно (но разумно) близко к пациенту, причем делать это целесообразно децентрализованно, чтобы было больше шансов уловить несоответствия.
На CNN на днях была интересная новость, привлекшая внимание. Американская сеть онлайн-аптек Valisure сообщила, что обнаружила в некоторых сериях валсартана повышенное содержание D-метилформамида (DMF). DMF является растворителем, используемым в производстве лекарств, и 2018 г. был переклассифицирован ВОЗ и Международной ассоциацией по изучению рака (IARC) в качестве вероятного канцерогена группы 2A.
Аптека обнаружила примесь потому, что «она проводит испытание каждой серии лекарств, отпускаемых ей». Именно этот момент стал самым интересным, поскольку такие испытания на уровне конечного звена дистрибьюторской цепи в США (как и в остальном мире) являются в целом добровольными. Довольно интересно, что розница вкладывает дополнительные средства в тестирование продаваемых лекарств. Но важнее то, что предыдущие контрольные звенья упустили это из виду, что свидетельствует о необходимости реформы регулирования для обеспечения контроля над примесями и качеством в целом.
По результатам испытаний аптечная сеть составила обращение в FDA о принятии соответствующих мер, в том числе призывая проинформировать общественность и принять меры по созданию требований о независимом испытании лекарств, выводимых на рынок (сверх выпускающих испытаний, проводимых производителем). Само обращение также заслуживает внимание как по содержанию, так и по форме (очень качественно составлено).
В этой связи также интересно (о чем вчера напомнили коллеги) описание, приводимое в книге The Bottle of Lies, написанной Katherine Eban, что в Кливлендской клинике врач, усомнившийся по внешнему виду и запаху в качестве лекарства, которое он хотел назначить пациенту, попросил своего коллегу из фармацевтической аналитической лаборатории, работающей при больнице, провести соответствующий фармацевтический анализ, по результатам которого было установлено грубое несоответствие таблеток требованиям качества.
В России же давно назрела необходимость переносить испытания на качество лекарств с предрегистрационного этапа на этап максимально возможно (но разумно) близко к пациенту, причем делать это целесообразно децентрализованно, чтобы было больше шансов уловить несоответствия.
CNN
Pharmacy tests turn up another cancer-causing compound in heart drugs
Tests by online pharmacy Valisure turned up another cancer-causing compound in heart medications, and these drugs haven't been recalled.
#PhED #генная_терапия #качество #биотех #вектор #генная инженерия #EMA
Сегодня мы выпускаем раз, два, три, четыре и пять новых видео (80 минут), посвященных вопросам качества (CMC) генотерапевтических лекарственных препаратов. Видео основаны на руководстве Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Качество, доклинические и клинические аспекты генотерапевтических лекарственных препаратов», 2018 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. сферу применения документа и правовую основу всего регулирования лекарственных препаратов передовой терапии в Европейском союзе
2. собственно вопросы качества лекарственного вещества и лекарственного препарата, включая
2.1. дизайн вектора и генетическую разработку
2.2. формуляцию
2.3. производство и контроль материалов
2.4. установление характеристик и спецификации
2.5. стратегию контроля
2.6. валидацию процесса производства
2.7. стабильность и посторонние агенты
Генотерапевтические лекарственные препараты являются биологическими, поэтому на них распространяется общее регулирование биопрепаратов, однако они имеют свои особенности с точки зрения оценки и обеспечения их безопасности, эффективности и качества. Именно особенности оценки и обеспечения качества и рассмотрены нами в сегодняшнем выпуске.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования генной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации генной терапии в нашей стране.
Сегодня мы выпускаем раз, два, три, четыре и пять новых видео (80 минут), посвященных вопросам качества (CMC) генотерапевтических лекарственных препаратов. Видео основаны на руководстве Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Качество, доклинические и клинические аспекты генотерапевтических лекарственных препаратов», 2018 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. сферу применения документа и правовую основу всего регулирования лекарственных препаратов передовой терапии в Европейском союзе
2. собственно вопросы качества лекарственного вещества и лекарственного препарата, включая
2.1. дизайн вектора и генетическую разработку
2.2. формуляцию
2.3. производство и контроль материалов
2.4. установление характеристик и спецификации
2.5. стратегию контроля
2.6. валидацию процесса производства
2.7. стабильность и посторонние агенты
Генотерапевтические лекарственные препараты являются биологическими, поэтому на них распространяется общее регулирование биопрепаратов, однако они имеют свои особенности с точки зрения оценки и обеспечения их безопасности, эффективности и качества. Именно особенности оценки и обеспечения качества и рассмотрены нами в сегодняшнем выпуске.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования генной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации генной терапии в нашей стране.
YouTube
1.1. Качество генной терапии: справочные и регуляторные вопросы
Данный блок видео основан на руководстве Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Качество, доклинические и клинические аспекты генотерапевтических лекарственных препаратов», 2018 г.
В нем мы рассматриваем: (1) сферу применения документа и правовую основу…
В нем мы рассматриваем: (1) сферу применения документа и правовую основу…
#диабет #Attia #доказательная_медицина #физика #голодание
В последнем подкасте Drive к Питеру Атиа приходил нефролог Джейсон Фанг. Основная тема подкаста — строгое голодание как способ контроля сахарного диабета и ожирения. (поиск по Мета-Ф #Attia)
Диалог начался с обсуждения недостатков современной доказательной медицины и биологии с точки зрения получения доказательств в пользу тех или иных теорий. Одной из проблем современной доказательной медицины является консенсусный характер некоторых рекомендаций, что противоречит базовым принципам научного подхода, заложенных ещё Фейнманом, Поппером и др. Доказательной медицине не хватает методов теоретической физики, которая принимает только твёрдые доказательства выдвигаемых теорий (оказывается, есть подкаст, в котором обсуждается применение методов физики в биомедицинских исследованиях).
Далее перешли к основной теме — безуспешности современных подходов лечения сахарного диабета 2-го типа, основанные на идее инсулинорезистентности и энергетического голодания клеток, в том числе освещалась необоснованность современных подходов повышения чувствительности к инсулину с помощью многих групп антидиабетических лекарств.
Основная проблема состоит в том, что в организм поступает избыточное количество углеводов, поэтому инсулинорезистентность является защитным механизмом, нежели самостоятельным феноменом, развивающимся на фоне полного здоровья. Тогда как гиперинсулинемия, развивающаяся в ответ на инсулинорезистентность, действительно носит патологический характер. Причём искусственное повышение чувствительности к инсулину лишь усугубляет положение, поскольку при сохранении избыточного поступления углеводов, организм вынужден запасать их в виде триглицеридов в жировой и печеночной тканях (липогенное действие инсулина), приводя к ожирению и неалкогольному стеатогепатиту. Таким образом, в отсутствие модификации диеты эти препараты в ряде случаев только усугубляют положение, ибо нормализация биохимических показателей углеводного обмена — суррогатная цель терапии.
Несмотря на свою простоту (но одновременно и трудновыполнимость), единственным подходом является значительное ограничение поступления углеводов и калорий в целом. Много говорили о способах голодания, а также проблемах и страхах, с которыми сталкиваются люди на этой почве. Нам с детства прививают необходимость регулярно и обильно питаться (для нашей страны психологический эффект добавляется пережитыми годами войны и вынужденного голодания), однако в текущих условиях нет основания считать, что пища будет труднодоступна в ближайший день или два, что обосновывало бы питание впрок. Некоторые люди боятся голода, хотя он по выраженности на второй, третий или пятый день не больше, чем в первый. Безусловно, есть определенные особенности, но сейчас голодание выглядит очевидным и понятным способом коррекции болезней накопления.
Джейсон Фанг делился опытом ведения своих пациентов с сахарным диабетом, которые на диете (подчас достаточно агрессивной, но с соответствующей психологической поддержкой и медицинскими сопровождением при необходимости) снижали массу тела до нормы, возвращались к нормальным показателям глюкозы и полностью прекращали применение лекарств (что ещё раз подчеркивает, что инсулинорезистентность носит реактивный характер). Скорее, надо сосредоточить усилия на научных изысканиях в этой области, чтобы найти приемлемые и безопасные способы голодания (воздержания от пищи). Атиа, будучи в какой-то степени биохакером (но поскольку он врач и биохимик, его методы преимущественно носят характер модификации поведения, питания, занятий спортом, тогда как фармакологические вмешательства занимают второстепенную роль), также поделился своими протоколами голодания. Регулярные физические нагрузки — плохой способ похудания (но они хороши для других целей), наиболее эффективно (пока) только ограничение поступления калорий.
В последнем подкасте Drive к Питеру Атиа приходил нефролог Джейсон Фанг. Основная тема подкаста — строгое голодание как способ контроля сахарного диабета и ожирения. (поиск по Мета-Ф #Attia)
Диалог начался с обсуждения недостатков современной доказательной медицины и биологии с точки зрения получения доказательств в пользу тех или иных теорий. Одной из проблем современной доказательной медицины является консенсусный характер некоторых рекомендаций, что противоречит базовым принципам научного подхода, заложенных ещё Фейнманом, Поппером и др. Доказательной медицине не хватает методов теоретической физики, которая принимает только твёрдые доказательства выдвигаемых теорий (оказывается, есть подкаст, в котором обсуждается применение методов физики в биомедицинских исследованиях).
Далее перешли к основной теме — безуспешности современных подходов лечения сахарного диабета 2-го типа, основанные на идее инсулинорезистентности и энергетического голодания клеток, в том числе освещалась необоснованность современных подходов повышения чувствительности к инсулину с помощью многих групп антидиабетических лекарств.
Основная проблема состоит в том, что в организм поступает избыточное количество углеводов, поэтому инсулинорезистентность является защитным механизмом, нежели самостоятельным феноменом, развивающимся на фоне полного здоровья. Тогда как гиперинсулинемия, развивающаяся в ответ на инсулинорезистентность, действительно носит патологический характер. Причём искусственное повышение чувствительности к инсулину лишь усугубляет положение, поскольку при сохранении избыточного поступления углеводов, организм вынужден запасать их в виде триглицеридов в жировой и печеночной тканях (липогенное действие инсулина), приводя к ожирению и неалкогольному стеатогепатиту. Таким образом, в отсутствие модификации диеты эти препараты в ряде случаев только усугубляют положение, ибо нормализация биохимических показателей углеводного обмена — суррогатная цель терапии.
Несмотря на свою простоту (но одновременно и трудновыполнимость), единственным подходом является значительное ограничение поступления углеводов и калорий в целом. Много говорили о способах голодания, а также проблемах и страхах, с которыми сталкиваются люди на этой почве. Нам с детства прививают необходимость регулярно и обильно питаться (для нашей страны психологический эффект добавляется пережитыми годами войны и вынужденного голодания), однако в текущих условиях нет основания считать, что пища будет труднодоступна в ближайший день или два, что обосновывало бы питание впрок. Некоторые люди боятся голода, хотя он по выраженности на второй, третий или пятый день не больше, чем в первый. Безусловно, есть определенные особенности, но сейчас голодание выглядит очевидным и понятным способом коррекции болезней накопления.
Джейсон Фанг делился опытом ведения своих пациентов с сахарным диабетом, которые на диете (подчас достаточно агрессивной, но с соответствующей психологической поддержкой и медицинскими сопровождением при необходимости) снижали массу тела до нормы, возвращались к нормальным показателям глюкозы и полностью прекращали применение лекарств (что ещё раз подчеркивает, что инсулинорезистентность носит реактивный характер). Скорее, надо сосредоточить усилия на научных изысканиях в этой области, чтобы найти приемлемые и безопасные способы голодания (воздержания от пищи). Атиа, будучи в какой-то степени биохакером (но поскольку он врач и биохимик, его методы преимущественно носят характер модификации поведения, питания, занятий спортом, тогда как фармакологические вмешательства занимают второстепенную роль), также поделился своими протоколами голодания. Регулярные физические нагрузки — плохой способ похудания (но они хороши для других целей), наиболее эффективно (пока) только ограничение поступления калорий.
Peter Attia
#59 - Jason Fung, M.D.: Fasting as a potent antidote to obesity, insulin resistance, type 2 diabetes, and the many symptoms of…
"We think of all these responses, obesity, insulin resistance, and the beta cell failure, as pathologic. They're actually protective. . .Your body is actually trying to protect itself against the root cause of the problem which is too much insulin, too much…
Кстати, вспоминая Уэста (поиск по Мета-Ф #West): ограничение поступления калорий также эффективно для увеличения продолжительности жизни за счёт снижения метаболической нагрузки, которая является генератором свободных радикалов и в конечном счете является основной причиной естественной деградации биологических систем.
#тканевая_терапия #клеточная_терапия #лекарства #FDA #статистика #инспекции #суд
Регулирование клеточных и тканевых препаратов в США достаточно сложное (столь же сложное, как в ЕС) и имеет несколько уровней. Однако такое регулирование оправдано в связи с рисками для здоровья доноров и реципиентов, этическими аспектами (включая посмертное донорство и донорство гамет), а также необходимостью обеспечения эпидемиологической безопасности людей. В США можно выделить 3 уровня регулирования клеток и тканей:
1. Клетки / ткани, которые извлекаются из организма донора во время операции и вводятся ему же в рамках той же хирургической операции без каких-либо дополнительных манипуляций так, чтобы такие клетки / ткани выполняли те же функции, что и до извлечения. В этом случае клетки и ткани отдельно не регулируются, медицинское учреждение должно выполнять стандартные медицинские требования. Есть специальный документ FDA, разъясняющий, какие ситуации подпадают под эту категорию.
2. Клетки / ткани, которые извлекаются у донора и могут подвергаться незначительным манипуляциям (есть перечень таких минимальных манипуляций). Такие клетки / ткани должны выполнять у реципиента те же функции, что и у донора до их извлечения (пересадка кожного лоскута, пересадка костного элемента, пересадка роговицы). Донор и реципиент могут не совпадать, процедуру трансплантации клеток / тканей допускается выполнять в рамках разных хирургических процедур.
В этом случае такие учреждения (банки тканей) обязаны встать на учет FDA и соблюдать процедуры, регулирующие донорство, заготовку, испытания, обработку, консервацию, хранение и реализацию тканей, т. е. соблюдать надлежащую тканевую практику (GTP).
Такие ситуации регулируются секцией 361 Закона о службе здравоохранения (принятого Конгрессом), на них распространяются требования части 1271 титула 21 Свода федеральных регламентов, составляемые FDA (21 CFR part 1271). Этот последний источник и содержит положения о надлежащей тканевой практике. Составлены десятки методических документов по выполнению требований, содержащихся в части 1271.
3. Клетки / ткани, которые извлекаются у донора и подвергаются значительным (сверх минимальных манипуляциям) или будут выполнять у реципиента функции, которые не совпадают с функцией этих клеток / тканей в организме донора (например, заготовка жировой ткани для получения мезенхимальных стволовых клеток для лечения заболеваний глаз). К сверхминимальным манипуляциям относятся генетическая модификация, формирование банка клеток, наращивание клеток, обработка клеток факторами роста, цитокинами или другими модификаторами их поведения, химическая консервация. Такие клетки / ткани могут применяться у любых соответствующих реципиентов.
На такие ситуации распространяются не только требования из п. 2 (21 CFR часть 1271), но поскольку клетки / ткани наделяются новыми свойствами, которыми они до этого не обладали и значит эти свойства не изучены и могут большую представлять опасность, продукты на их основе подпадают под регулирование на основании секции 351 Закона о службе здравоохранения, то есть как биологические лекарственные препараты, а значит на них распространяются требования по GMP (21 CFR part 200), они подлежат регистрации в качестве биопрепаратов (21 CFR part 600, сами процедуры регистрации описаны в 21 CFR part 310), при этом сначала они подлежат изучению в клинических исследованиях (21 CFR part 312) и доклинических исследованиях (21 CFR part 58).
За регулирование клеток и тканей в соответствии с п. 2 и 3 отвечает Центр экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) FDA, внутри которого есть офис тканевых и передовых терапий (OTAT), в рамках которого есть подразделения, отвечающие за ситуации из п. 2 и за ситуации из п. 3. Написано дополнительные несколько специальных десятков для таких случаев, включая требования к обеспечению качества, проведению доклинических и клинических исследований.
Регулирование клеточных и тканевых препаратов в США достаточно сложное (столь же сложное, как в ЕС) и имеет несколько уровней. Однако такое регулирование оправдано в связи с рисками для здоровья доноров и реципиентов, этическими аспектами (включая посмертное донорство и донорство гамет), а также необходимостью обеспечения эпидемиологической безопасности людей. В США можно выделить 3 уровня регулирования клеток и тканей:
1. Клетки / ткани, которые извлекаются из организма донора во время операции и вводятся ему же в рамках той же хирургической операции без каких-либо дополнительных манипуляций так, чтобы такие клетки / ткани выполняли те же функции, что и до извлечения. В этом случае клетки и ткани отдельно не регулируются, медицинское учреждение должно выполнять стандартные медицинские требования. Есть специальный документ FDA, разъясняющий, какие ситуации подпадают под эту категорию.
2. Клетки / ткани, которые извлекаются у донора и могут подвергаться незначительным манипуляциям (есть перечень таких минимальных манипуляций). Такие клетки / ткани должны выполнять у реципиента те же функции, что и у донора до их извлечения (пересадка кожного лоскута, пересадка костного элемента, пересадка роговицы). Донор и реципиент могут не совпадать, процедуру трансплантации клеток / тканей допускается выполнять в рамках разных хирургических процедур.
В этом случае такие учреждения (банки тканей) обязаны встать на учет FDA и соблюдать процедуры, регулирующие донорство, заготовку, испытания, обработку, консервацию, хранение и реализацию тканей, т. е. соблюдать надлежащую тканевую практику (GTP).
Такие ситуации регулируются секцией 361 Закона о службе здравоохранения (принятого Конгрессом), на них распространяются требования части 1271 титула 21 Свода федеральных регламентов, составляемые FDA (21 CFR part 1271). Этот последний источник и содержит положения о надлежащей тканевой практике. Составлены десятки методических документов по выполнению требований, содержащихся в части 1271.
3. Клетки / ткани, которые извлекаются у донора и подвергаются значительным (сверх минимальных манипуляциям) или будут выполнять у реципиента функции, которые не совпадают с функцией этих клеток / тканей в организме донора (например, заготовка жировой ткани для получения мезенхимальных стволовых клеток для лечения заболеваний глаз). К сверхминимальным манипуляциям относятся генетическая модификация, формирование банка клеток, наращивание клеток, обработка клеток факторами роста, цитокинами или другими модификаторами их поведения, химическая консервация. Такие клетки / ткани могут применяться у любых соответствующих реципиентов.
На такие ситуации распространяются не только требования из п. 2 (21 CFR часть 1271), но поскольку клетки / ткани наделяются новыми свойствами, которыми они до этого не обладали и значит эти свойства не изучены и могут большую представлять опасность, продукты на их основе подпадают под регулирование на основании секции 351 Закона о службе здравоохранения, то есть как биологические лекарственные препараты, а значит на них распространяются требования по GMP (21 CFR part 200), они подлежат регистрации в качестве биопрепаратов (21 CFR part 600, сами процедуры регистрации описаны в 21 CFR part 310), при этом сначала они подлежат изучению в клинических исследованиях (21 CFR part 312) и доклинических исследованиях (21 CFR part 58).
За регулирование клеток и тканей в соответствии с п. 2 и 3 отвечает Центр экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) FDA, внутри которого есть офис тканевых и передовых терапий (OTAT), в рамках которого есть подразделения, отвечающие за ситуации из п. 2 и за ситуации из п. 3. Написано дополнительные несколько специальных десятков для таких случаев, включая требования к обеспечению качества, проведению доклинических и клинических исследований.
Как раз вчера на конференции удалось встретиться с д-ром Ping He из подразделения, отвечающего за п. 2. Презентация была достаточно интересна, но нередко более конкретную информацию можно получить при личном разговоре. В итоге удалось выяснить, что в США работают около 2000 банков тканей. В 2018 г. им удалось проинспектировать 530 из них (инспекция обычно длится 2-3 дня). Крупные нарушения особо не выявлены.
Однако проблему представляют ситуации, когда клиники осуществляют манипуляции над донорским материалом, которые делают из тканевого препарата биологический лекарственный препарат с неизвестным профилем безопасности и эффективности. Было несколько случаев, когда клиники выделяли мезенхимальные стволовые клетки из жировой ткани, пересаживали их в сетчатку для лечения дегенерации сетчатки, которые в итоге заканчивались слепотой.
FDA уже несколько лет борется с этой практикой и недавно одержала знаковую победу в суде, который поддержал полномочия Агентства по строгому регулированию таких ситуаций, в том числе полномочия по усмотрению (то есть досудебному признанию факта нарушения с принятием не только регуляторных, но и принудительных мер). Теоретически FDA теперь вправе врываться в такие клиники, подозреваемые в правонарушениях, укладывать всех на пол и т. д. и принуждать к порядку 🙂(но такого никогда не было).
Однако проблему представляют ситуации, когда клиники осуществляют манипуляции над донорским материалом, которые делают из тканевого препарата биологический лекарственный препарат с неизвестным профилем безопасности и эффективности. Было несколько случаев, когда клиники выделяли мезенхимальные стволовые клетки из жировой ткани, пересаживали их в сетчатку для лечения дегенерации сетчатки, которые в итоге заканчивались слепотой.
FDA уже несколько лет борется с этой практикой и недавно одержала знаковую победу в суде, который поддержал полномочия Агентства по строгому регулированию таких ситуаций, в том числе полномочия по усмотрению (то есть досудебному признанию факта нарушения с принятием не только регуляторных, но и принудительных мер). Теоретически FDA теперь вправе врываться в такие клиники, подозреваемые в правонарушениях, укладывать всех на пол и т. д. и принуждать к порядку 🙂(но такого никогда не было).