#генерики #качество #лекарства #Китай #GMP #ложь #часть_XII #эпилог

(продолжение)

Сегодня Ранбакси больше нет. В 2014 г. очередной информатор, сообщил материнской компании — японской Дайичи Санкьё, что персонал Ранбакси подмешивал в активные ингредиенты дешевые некачественные загрязненные полупродукты, вел двойную документацию (настоящую и для регуляторов), отбеливал желтые из-за примесей таблетки, которые должны были быть белыми, прятал улики сначала под потолочными плитами, а потом выбрасывал в реку. Дайичи Санкьё решила избавиться от Ранбакси и продала ее индийской Сан Фармасьютикалз: бренд Ранбакси перестал существовать. (Однако если поискать «Ранбакси» в госреестре лекарственных средств, то обнаружится, что за этой несуществующей компании все еще числится ряд лекарств с действующими регистрационными удостоверениями).

Более того, Дайичи Санкьё подала в суд на самого Малвиндера Сингха в международный арбитраж в Сингапуре, отсудив у него 850 млн. долл. за недобросовестные практики. Даже Верховный суд Индии, защиты которого просил Сингх, оставил в силе постановление Сингапурского суда. Сам Сингх все отрицал до последнего и продолжает выставлять жертвой себя. (В татарском языке есть поговорка в отношении подобных людей, которую можно перевести как «давать под зад, глядя в глаза»).

Однако исчезновение Ранбакси не означает, что исчезли люди. Представителей бывшего топ-менеджмента компании, известных своими навыками создания досье ещё до завершения фармацевтической разработки, можно признать одними из лучших фальсификаторов в фармацевтической отрасли. Теперь они проникли в другие компании.

Казалось бы, что история закончилась, враг побежден. Однако в 2016 г. на весь мир прогремел запрет Евросоюзом около 700 лекарств, оценка биоэквивалентности которых проводилась в одном из клинических центров Индии: французские GCP-инспекторы вскрыли подделывание ЭКГ. На основании этого они усомнились во всех остальных данных, полученных в этом исследовательском центре. FDA какие-то меры приняла, но полностью препараты не запретила.

Уже в 2018 г. Европа вскрыла масштабную загрязненность генериковых антагонистов рецепторов ангиотензина II («сартанов») генотоксичными примесями — нитрозаминовыми производными. При этом виновная Чжэцзян Хуахай (опять же посмотрите на сартаны в нашем госреестре) признала, что процесс, приводивший к образованию таких примесей, действовал с 2012 г. Новость из Европы застала FDA врасплох, хотя не должна была: еще в 2017 г. во время инспекции было выявлено зашкаливание примесей и инспекторы FDA предлагали OAI, но функционеры агентства снизили его до VAI и забыли про дело.

Послесловие

История с индийскими и китайскими производителями не стала для меня открытием, скорее, послужила подтверждением (довольно детальным и с яркими примерами) того, что я (как и многие другие) давно подозревал. Однако мое мнение об FDA как эталоне обеспечения качества и регулирования лекарств сильно пошатнулось. Вместе с тем отмечу, что с научной и инспекционной точки зрения агентство (пока) все равно является мощнейшим; политика вносит свои уродливые коррективы в принятие решений. Европа же на этом фоне выглядит довольно порядочно, хотя без подобных расследований сложно говорить, какова внутренняя кухня. Вместе с тем подозреваю, что европейцы честнее, потому что это союз 28 (пока что) государств, поэтому скрыть нарушения гораздо сложнее. Более того, их можно признать ведущими в области обеспечения прозрачности.

Возвращаясь к нам: теперь требование о повторении исследований биоэквивалентности в России не кажется столь уж вредным, равно как и требование, чтобы наш инспекторат выезжал на зарубежные производства. Безусловно, хорошо бы наладить взаимодействие с ЕС и США по этой линии, но также важно повышение уровня наших инспекторов, обучение их навыкам сыска. Вместе с тем здесь важна рьяность и по отношению к собственным производителям. На фоне этой истории вообще можно попробовать поднять отечественную генериковую отрасль, если нацелить ее на экспорт в ЕС и США: как минимум у нас нет обезьян, а зимой еще и мух.

Фармацевтические разработка, изыскания и производство — сложные наукоемкие технологические процессы, требующие больших интеллектуальных вложений (иначе и быть не может, поскольку мы вмешиваемся в сложные биохимические процессы человеческой биохимии и генетики), поэтому невозможно одновременно достичь высокого качества, дешевизны и честности.

Что касается задач (государственного) контроля: подозрение в случае ряда компаний и стран должны трактоваться против них, то есть в пользу наших пациентов!

https://www.amazon.com/Bottle-Lies-Inside-Story-Generic/dp/0062338781

#Rogan #Fridman #ИИ #Tesla #UBI

7 мая 2019 г. к Джо Рогану (см. #Rogan) снова приходил Алексей Фридман (Lex Fridman) — американец российского происхождения, работающий инженером-исследователем в Массачусетском технологическом институте (MIT) над проблемой автономных самоуправляемых машин и, поскольку связано, искусственного интеллекта (ИИ).

Роган проговорил с Фридманом 3 часа. В таких длительных дискуссиях можно реально понять, что имеет в виду собеседник, полноценно оценить контекст, ход мыслей и аргументацию, в противном случае некоторые его высказывания могли бы показаться странными и даже крамольными, особенно в такой сложной сфере, как искусственный интеллект.

Меж тем автономные самоуправляемые машины все больше совершенствуются, и хочется надеяться, что в ближайшем будущем людям не придется водить машины, что позволит сберечь до 1 млн. человеческих жизней в год, не говоря уже о кратно больших травмах. Это также еще больше увеличит эффективность использования наших ресурсов.

Что было особенно интересно мне как лекарственнику: сегодня многие автомобили имеют ту или иную степень автоматизации за счет используемого программного обеспечения, встроенного в электронику автомобиля. Программное обеспечения обновляется, как правило, во время технического обслуживания. Лишь Тесла делает это удаленно через подключение автомобиля к интернету. Что характерно, в подавляющем большинстве случаев программное обеспечение не тестируется «вживую», то есть не выполняется опытно-промышленная оценка работы автомобиля после обновления программного обеспечения, что может быть чревато различными происшествиями. Представьте, что электроника откажет на полном ходу круиз-контроля, когда вы отвлеклись (вспомните, как сбоят некоторые приложения на смартфоне). Со слов Фридмана, такую оценку выполняет только все та же Тесла.

Я удивился, узнав об этом, поскольку в лекарствах любое изменение подлежит оценке с точки зрения последствия для качества, безопасности и эффективности. История полна примеров, когда, казалось бы, невинные изменения приводили либо к трагическим последствиям, либо к большим потерям для компаний. Возможно, в современное автомобилестроение требуется внедрять подходы, которые выработаны в фармацевтическом регулировании.

Затрагивались в диалоге и различные этические аспекты, окутывающие новые технологические достижения и вызовы для человечества. Как сказал Алексей Фридман: любовь — есть ответ на всё, и я с этим полностью согласен.

https://www.youtube.com/watch?v=ikMmkHzlTpk&feature=em-uploademail

#качество_лекарств #Европа #EDQM #OMCL

В конце мая Европейский директорат по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM) опубликовал ряд отчетов о деятельности за прошедшие годы. Эта организация, расположенная в Страсбурге, является мощнейшим центром знаний и опыта в области контроля качества лекарств. EDQM, в частности, занимается составлением Европейской фармакопеи, делая это научно, на основании экспериментальных данных, а не выдумывая из головы, как это делается в случае российской фармакопеи, представляющей в текущем ее состоянии исключительно историческую ценность.

В структуре EDQM действуют официальные лаборатории по контролю лекарств (OMCL), расположенные в каждом государстве — члене ЕС. Это квалифицированные лаборатории, основной из задач которых является контроль качества лекарств, выведенных на рынок ЕС. Лаборатории (в отличие от наших) работают на основании официальных опубликованных документов, регламентирующих стандарты их деятельности, что позволяет доверять результатам проводимой оценки.

Кроме того, подтверждением правильности их работы является очень небольшое число препаратов, подвергаемых испытаниям, — всего несколько десятков. Это объясняется сложными процессами обеспечения достоверности результатов (в частности, иногда требуется трансфер методов производителей). В случае биотехнологических препаратов OMCL задействуют сразу две лаборатории для контроля воспроизводимости результатов, ибо оценка биотехнологических продуктов сопряжена с высокой вариабельностью. Ряд особенностей работы удалось узнать только после прямого диалога с представителями EDQM/OMCL. Они, благо, легко и понятно отвечают, тогда как поговорить с нашими официальными представителями лабораторий и добиться вразумительного ответа почти невозможно, из-за чего лично у меня складывается ощущение, что они не понимают, чем они занимаются.

У нас с контролем лекарств все далеко не так, как в OMCL. Например, т. н. выборочный контроль (т. е. контроль качества зарегистрированных лекарств государственными лабораториями) практически не стандартизован, не проводится работа по верификации аналитических методов, да и используемые спецификации не достоверны. Вопросы воспроизводимости даже не обсуждаются. В результате сложно доверять как положительным, так и отрицательным выводам наших лабораторий, поскольку и те и другие могут оказаться ложными.

По ссылке: короткое яркое видео о государственных испытательных лабораториях Евросоюза и брошюра OMCL. Все довольно симпатично.
https://www.edqm.eu/en/discover-how-official-medicines-control-laboratories-contribute-protect-your-health-europe-and-0

https://www.edqm.eu/sites/default/files/brochure_omcl_double_page_web.pdf

#генерики #качество #производство #биоэквивалентность #разработка #контроль #экспертиза #схемы #НЕвзаимозаменяемость

Производство и контроль генериков в России: как должно быть и как есть

В апреле 2019 г. ко мне обратился Petr Talantov с просьбой осветить какой-нибудь важный вопрос, касающийся лекарств, для широкой аудитории медицинских работников и опубликовать его на Медфронт. Тогда я подумал, что неплохо было бы объяснить врачам, провизорам, другим интересующимся, что одинаковость действующего вещества еще не гарантирует одинаковую безопасность и эффективность. Но при этом нужно было избежать сильного углубления в сложную терминологию и концепции, хотя без этого в итоге не обошлось.

Тут в середине мая совершенно неожиданно выходит книга Katherine Eban, краткий пересказ, который я привел в предыдущей заметке. Книга как нельзя лучше гармонирует с содержанием заметки, написанной для Медфронта. В книге описана ситуация за рубежом, в заметке примерная ситуация у нас.

Текст получился довольно длинным, но обстоятельным и структурированным (спасибо Александре Терешкиной). Кроме того, для облегчения восприятия я сделал 2 #инфографики, чтобы визуализировать объяснение (некоторые люди меня ругают, что я топлю людей текстом без картинок, сам же я предпочитаю текст 🙂 ).

Заметка про объяснение, а не про шейминг, хотя ситуация, конечно, непростая. Как всегда, на дне заметки — надежда 🙂

На этапе подготовки некоторые люди отметили сложность изложения, однако эта сложность здесь уместна и неустранима (тем не менее попытался ее уменьшить). Сложные проблемы сложно объясняются и сложно решаются. У меня на понимание и осмысление этой проблемы ушло около 6–8 лет, хотя теперь я могу объяснить ее за меньшее время 😊. По этой причине, если вам это важно, не поленитесь прочесть еще раз.

Сама же идея генериков и подспудно биоаналогов действительно замечательна: не только своей гуманистической направленностью, но и наукой, которая лежит в ее основе. Все методы современной биофармацевтики и клинической фармакологии брошены на упрощение разработки и удешевление генериков, включая создание биорелевантных и клинически релевантных условий испытаний на растворение, PBPK, популяционную ФК, IVIVC/IVIVR, моделирование in silico, биофармацевтическую стандартизацию вспомогательных веществ, глубокую проработку эквивалентности на уровне механических свойств действующих веществ и их взаимодействия с системами доставки (таблетка, ингалятор, пластырь и т. п.), сложные биостатистические дизайны и подходы к анализу.

Лучше бы именно в генерики и биоаналоги сначала вложилось государство как интеллектуально, так и материально. Это позволило бы создать платформу для дальнейшего создания новых лекарств, но при этом относительно быстро обеспечить большинство людей, проживающими в нашей стране и рядом, хорошими нужными лекарствами.

#эволюция_ #эволюционная_антропология #палеоантропология #приматология #биология

Из-за постов про генерики некоторое время не мог выкладывать свои обычные заметки по прослушанным книгам. Возобновляю традиционные посты, некоторое время будут уплотненными, поскольку после Бутылька лжи удалось прочитать / прослушать еще несколько книг.

В своей замечательной книге «50 Great Myths of Human Evolution: Understanding Misconceptions About Our Origins» (50 великих мифов об эволюции человека: разбор ложных концепций о нашем происхождении) ее автор, John Relethford, останавливается на наиболее известных современных заблуждениях относительно эволюции гоминин(и) (hominins — собирательное понятие для вида человек разумный и всех его биологических предков, включая человека прямоходящего, человека умелого, австралопитеков).

В частности, автор подробно останавливается на современных знаниях о нашем видовом становлении, нашем родстве с человекообразными приматами и эволюционной дивергенции с ними. Интересна комплексность становления вида с точки зрения нескольких предшествующих видов на каждом из «этапов». Другими словами, нельзя нарисовать четкую линию от человека к его предкам, ибо параллельно проживало большое число разных популяций гоминин, разных видов и подвидов рода homo.

Довольно занимательна методология палеоантропологов, которой они придерживаются для морфологической дифференциации «нас» от «них» (например, относительный размер резцов, клыков и моляров, размер челюсти, надбровных дуг, костей таза, нижних конечностей; объем головного мозга представителей рода Homo >600 см3).

Интересны современные теории нашего родства с вымершими неандертальцами, которые были подвидом рода, а не другим видом. Относительно давно известно об их скрещивании с популяциями нашего подвида, проживавшими в Евразии. При этом предшественником неандертальцев сегодня считается Homo heidelbergensis, также проживавшего в Евразии. Географическим же происхождением нашего подвида — по общему консенсусу — является Субэкваториальная Африка.

Примечательно, что продолжают находить новые виды, принадлежащие нашему роду. О денисовцах знают многие, но Homo floresiensis — относительно новая находка. Их останки были найдены на островах Индонезии; характерны очень небольшие размеры, высота взрослых людей равнялась около 1,1 м. По одной из теории причиной тому феномен островной карликовости (ярким примером островной карликовости являются вымершие островные слоны размером с собаку).

Развенчивает автор и более современные мифы, например о вымирании «блондинов» из-за «кровосмешения» (ген светловолосости является рецессивным). Хорошим примером, почему это не произойдет, является брахидактилия (короткопалость). Несмотря на то что ген брахидактилии является доминантным, в популяции очень мало людей с брахидактилией, поскольку распространенность признака в популяции определяется не его доминантностью или рецессивностью, а четырьмя основными эволюционными процессами: отбором, мутациями, дрейфом и миграцией.

Отдельно упоминается пагубное влияние сельского хозяйства на здоровье человека и возникновение большого числа болезней из-за перехода на углеводное питание и одомашнивание скота, однако без него собирательство и охота на диких зверей были бы способны поддерживать популяцию не более 6 млн. человек на всей планете, тогда как сейчас мы превысили этот предел на 3 порядка.

Наконец, в завершении автор говорит об искусственности концепции «раса», ее сильном культурном оттенке, а также о том, что эволюционные процессы происходят по сей день и не остановились. Но мы стоим на пороге нового мира — мира генетической инженерии и дизайнерских людей.

Отличная книга для быстрого, но качественного погружения в эти вопросы. Решил ее "прочитать" по рекомендации самого Audible, который анализирует историю чтения.

#аддикция #зависимость #головной_мозг #Polk #Great_Courses

В своих кратких 12 лекциях, озаглавленных как The Addictive Brain (Аддиктивный головной мозг), Thad A. Polk (поиск в Мета-Ф по #Great_Courses и Thad) достаточно подробно, но в то же время дружелюбно (с точки зрения неискушенного) и понятно разбирает вопросы аддикций. Я слушал курс (6 часов) как раз во время событий первой половины июня в Москве.

Что было интересно и важно вспомнить, повторить, понять или узнать: аддикции имеют три составляющие, а именно (i) формирование физической и (ii) психической зависимости, а также (iii) толерантности. Кофеин не формирует психическую зависимость, но все равно относится к аддиктивным веществам. Благо, он полезен для организма в умеренных количествах.

Забавно также, что морфин, никотин, кокаин, тетрагидроканнабинол и кофеин вырабатываются растениями для борьбы с насекомыми, то есть являются инсектицидами. Это еще раз свидетельствует об определенной гомологии человека с остальными животными. Другими словами, неслучайно, что эти вещества влияют и на нас, хотя и непредвиденно.

Формирование психической зависимости (труднопреодолимое желание повторного получения вещества) идет через дофаминовые пути и не ограничивается только веществами. Аддиктивными могут быть порнография, компьютерные игры, азартные игры и многое другое. Физическая же зависимость специфична для каждого вещества: для опиатов и опиоидов — эндорфиновая система, для марихуаны — каннабиноидная, для кокаина — серотониновая и т. п. Толерантность или привыкание формируются за счет снижения активности рецепторов-мишеней и усиления метаболизма.

Общая логика формирования аддикции: аддиктивные вещества грубо вмешиваются в эволюционные нейрофизиологические процессы поощрения / вознаграждения, созданные для достижения определенных биологических целей. В результате вознаграждение достается легкой с биохимической точки зрения ценой, что лишает организм всякой мотивации получать такое вознаграждение традиционным путем.

Наконец, понял, что алкоголь вызывает физическую зависимость через два механизма: он является аллостерическим ингибитором глутаматных рецепторов (ионотропных NDMA, если быть точным; эти рецепторы в целом являются возбуждающими), а также связывается с барбитуратным центром на ГАМК-рецепторах (являющихся тормозными) и активирует их. Отсюда депримирующее действие и другое психическое влияние алкоголя.

Узнал, что эндоканнабиноидная система модулирует процессы забывания (поэтому, к примеру, каннабиноиды могут иметь терапевтическую ценность при посттравматическом стрессовом расстройстве).

Важно также и то, что одни люди более восприимчивы, а другие менее восприимчивы к формированию зависимости. Это определяется биохимией головного мозга включая активность дофаминергической системы, тормозное регулирование префронтальной коры, вариантные формы различных рецепторов-мишений аддикторов. Все это задается как генетически, так и определяется ранним (эмбриогенез и детство) и поздним (юношество, взрослое состояние) онтогенезом. В частности, регулярные травмы головы нарушают префронтальные тормозящие влияния, что убедительно доказано в многочисленных исследованиях, когда люди после травм становились более подвержены, к примеру, алкоголизму.

Важно понимать, что аддикции — это заболевания, требующие лечения, а не осуждения. Нередко человеку самостоятельно трудно выбраться из порочного дофаминового круга. Более того, первые безуспешные попытки нельзя считать провалом: сейчас это расценивается как нормальный процесс лечения и восстановления.

#Регуляторика #ICH #инновации #гармонизация #глобализация

Наступил июнь, а значит будет очередная порция новостей от Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH). Это та организация, которая по сути дала нам современные научные требования к качеству, безопасности и эффективности основных групп лекарств (поиск по Мета-Ф #ICH).

Протокол заседания опубликован позавчера, 14 июня 2019 г. В ряды ICH приняты новые наблюдатели: Аргентины, Израиля, Иордании и Саудовской Аравии.

В окончательной редакции утверждены два документа: ВиО для ICH E2B(R3) по сообщениям об индивидуальных нежелательных реакциях (ICSR) и пересмотр допустимой ежедневной ингаляционной экспозиции кадмия (Q3D(R1)), когда он является элементной примесью в ингаляционных препаратах.

Однако гораздо интереснее, что начата работа по 5 важным документам:

1. Q5A(R2) Оценка вирусной безопасности биотехнологических препаратов, получаемых из клеточных линий человеческого или животного происхождения в связи с инновациями в этой области, в частности, появлением препаратов, содержащих в качестве действующих веществ вирусоподобных частиц или вирусных векторов.

Почему это важно? В отношении всех биологических препаратов (например, эритропоэтина, всех моноклональных антител, рекомбинантных факторов свертывания, вакцин и получаемых из плазмы препаратов [альбумин, иммуноглобулины для в/в введения, плазменные факторы свертывания], генотерапевтических препаратов и клеточных препаратов, а также бактериофагов необходимо обеспечивать вирусную безопасность в соответствии с ICH Q5A(R1). В странах с сильным регулированием это делается по умолчанию и в обязательном порядке. У нас же требования отсутствуют и никто никогда этим не заморачивался, поэтому вирусная безопасность биопрепаратов, производимых у нас не (почти) обеспечивается (ни старых, ни новых) и во время экспертизы не контролируется. Всего несколько (1–2–3) отечественных компаний недавно начали это делать (экспортные требования), поскольку удовольствие не из дешевых: необходимо организовать отдельное обратно масштабированное производство, заражать его модельными вирусами и смотреть, как процесс очищает препарат от них (и так для каждого препарата). Заражать собственно промышленный процесс категорически воспрещается, поскольку это противоречит требованиям GMP (и здравому смыслу). Поскольку мониторинга нет, сложно сказать, к примеру, были ли у нас случаи осложнения беременности в связи с заражением парвовирусом B19 при применении препаратов, получаемых из плазмы человека. В ЕАЭС требование введено, посмотрим, как оно будет выполняться, однако экспертов этим вопросам пока не готовят.

2. E6(R3) Руководство по надлежащей клинической практике (GCP) входит в очередную фазу обновления, о которой было объявлено еще в 2017 году. Это требуется для учета реалий современных дизайнов и современных систем обработки данных.

3. E2D(R1) Управление пострегистрационными данными безопасности: определение и стандарты срочного репортирования. Это один из базовых документов фармаконадзора, который был принят еще в 2003 г. Обновляется по тем же причинам, что и GCP.

4. Новое руководство по доклиническим исследованиям биораспределения генотерапевтических препаратов. Очень нужный документ в связи с последними достижениями в области генной терапии. Парочка зарегистрированных отечественных генотерапевтических препаратов эти исследования не проводила, поэтому об их внемишеневой интеграции или транскрипции, а также персистенции мы ничего не знаем. В документах EMA и FDA эти вопросы рассматриваются, но теперь подходы будут гармонизированы. Кстати, на днях мы выпустим новое видео на PhED, посвященное генотерапевтическим лекарствам.

5. Наконец, начнется работа по оценке и контролю экстрагируемых и вымываемых из упаковки и укупорки веществ (примесей). Очень важная тема, единственным действующим документом являются указания FDA от мая 1999 г. Эти примеси могут быть небезобидны, в частности, несколько десятков людей получили парциальную красноклеточную аплазию при изменении укупорки эритропоэтина (новое силиконовое масло, которым смазывалась пробка содержала следы металлов, которые активировали остаточные металлопротеиназы в препарате эритропоэтина, что приводила к появлению вариантных форм — родственных примесей, вызывавших иммуногенность на себя, а также на эндогенный остаточный эритропоэтин). Опасность также представляют пластиковые упаковки для жидких форм, контейнеры ингаляционных препаратов и т. п.

Ничего другого не утверждено, но лето, скорее, время для консолидации, большие новости будут в ноябре. In herfst zien we hoe het verder gaat

#West #Масштаб #Scale #биология #урбаноцен #организации

Proviso: коллеги обратили внимание, что в предыдущем посте необоснованно указан инсулин, поскольку его получают путем ферментации генетически модифицированных E. coli. В подавляющем большинстве случаев инсулин получают путем ферментации микроорганизмов, поэтому (1) положения ICH Q5A(R1) на эти случаи не распространяется, (2) упоминание инсулина в посте было исключено.

В своей потрясающей книге «Scale: The Universal Laws of Growth, Innovation, Sustainability, and the Pace of Life, in Organisms, Cities, Economies, and Companies» [Масштаб: универсальные законы роста, инноваций, устойчивости и темпа жизни в организмах, городах, экономиках и компаниях] (которую я обязательно прочту повторно, чтобы до конца осмыслить всё изложенное в ней) бывший директор Института Санта Фе (Santa Fe Institute, SFI) Джефри Уэст описывает общие закономерности рождения, развития и роста, упадка и смерти разных форм существования материи, сосредоточившись на ее наиболее сложных формах: биологических организмам и городах и компания как социальных организмах.

Несмотря на свое популистское название, автор, основной областью работы которого изначально была теоретическая физика («я никогда не понимал, как вообще можно даже помыслить, что Дарвин дал человеку больше, чем Ньютон»), показывает, что общие физические закономерности определяют многие более сложные (эмерджентые) процессы и задают общее направление их развития. Свою аргументацию он излагает сначала на примере живых систем, затем городов и в конце компаний.

Биохимическая организация живых систем достаточно однотипна, однако с увеличением размера организмов появляются новые свойства или нелинейно изменяются ранее существовавшие.

Например, с увеличением массы животного от вида к виду снижается метаболическая активность и увеличивается продолжительность жизни. Однако снижение метаболической активности не прямо пропорционально, а носит степенную дробную зависимость. Так удвоение массы тела животного (100%-ное увеличение) приводит к увеличению энергетических потребностей всего на 75 % (на 3/4). Это правило 4 объясняется 3-мерностью пространства и фрактальностью. Поскольку продолжительность жизни определяется метаболической стабильностью, которая в свою очередь является функцией затрачиваемой энергии на единицу массы (удельное энергопотребление), то с увеличением размеров и массы организмов увеличивается и продолжительность жизни (за счет замедления удельного метаболизма). По этой причине большая продолжительность жизни слонов и китов, а также низкий риск канцерогенеза объясняются не генетическими факторами, а метаболическими (меньшее свободнорадикальное поражение клеток).

Аналогичную закономерность можно отметить в случае головного мозга: увеличение площади коры головного мозга (положительный эволюционный признак) приводит к кубическому увеличению объема белого вещества, который имеет свои внешние пределы в виде черепной коробки, размер которой в случае человека также определяется диаметрами размеров женского малого таза.

Уэст и его команда подробно проанализировали фрактальные аспекты строения ряда внутренних транспортных систем (в первую очередь кровеносной и дыхательной). Логика ветвления такова: клетки способны осуществлять газообмен только при ламинарном потоке, однако сердце работает как насос, создавая турбулентность. Ветвление сосудов сердца происходит до тех пор, пока турбулентный поток не сменится ламинарным. Таким образом, чем больше организм, тем больше ветвлений. Сами ветвления однотипны. Этот вопрос рассматривался #Сапольски со стороны генетического кодирования фрактального типа строения кровеносной системы.

Похожие закономерности характерны для зависимости между продолжительностью сна и размером у млекопитающих. Чем больше размер животного, тем меньше требуется время для сна. Теория состоит в том, что для поддержания работы головного мозга он требует регулярного полного выключения, поскольку нет значимого обновления нейронов (к примеру, нефроциты могут «отдыхать», пока «работают» соседи или за счет обновления клеточной популяции). Чем больше организм, тем больше дренажная система, и тем менее активная каждая отдельно взятая нервная клетка и тем меньше времени она требует для «очистки». Мыши спят более 12–14 часов в день, человек 6–9, слоны 3–4.

Такие законы физики применимы и к городам, но поскольку в основе их строения лежат другие закономерности, то правило четверок не действует, применяются другие коэффициенты. Например, с удвоением размера города на 15 % увеличивается доходы его жителей, число патентов, а также число заболеваний, при этом уменьшаются энергозатраты и объем образуемых отходов в пересчете на одного жителя. Так увеличение размера города в 10 раз приводит к увеличению числа автозаправок всего в 5. Рост городов открытый и не ограничивается биологическими рамками, тогда как жизнь биологических организмов конечна: в случае человека предполагается, что максимальная продолжительность жизни без применения бионики составляет 125 лет, после чего даже в идеальном состоянии энтропия преодолеет гомеостатические процессы.

Чем больше город, тем быстрее движение пешеходов в нем (но есть предел, определяемый человеческими возможностями) и тем выше скорость жизни в целом, поэтому многих жителей больших городов раздражает медлительность некоторых людей. Поняв это, в ряде городов на торговых улицах создали дорожки для быстрой ходьбы, что увеличило число посещающих магазины людей, поскольку это снизило стресс от медленно ходящих туристов. Касательно все увеличивающейся скорости жизни забавно упоминание слов Гюго, который еще в середине 19-го века отмечал, что скорость жизни стала невероятной и не осталось ничего настоящего и стоящего.

В этой связи важно понимать, что город — это не просто комплекс зданий; непродуманные подходы градостроительства (Бразилиа, Канберра) делают их мертвыми. Город в чем-то похож на биологический организм (по общей логике организации, а не в деталях), в нем должны быть крупные артерии, дороги среднего калибра и в обязательном порядке мелкие дороги и тропы, причем число последних должно быть гораздо больше для «метаболизма», т. е. жизнедеятельности людей.

В любой отдельно взятой стране размер крупнейших городов обычно подчиняется степенному закону: следующий по величине город примерно в 2 раза меньше своего предшественника. Интересно, что города нередко «бессмертны», даже Дрезден и Хиросима выжили и процветают.

В работе по изучению городов Уэст и коллеги обнаружили, что в практически любой местности люди в среднем проходят около 5 км (1 час) в день, на основании чего они делают вывод, что это некоторая универсальная эволюционная потребность человека. Даже если человек едет на работу на транспорте, он все равно (в среднем) найдет возможности пройти 1 час (на самой работе или вне ее). Тогда же они обнаружили, что объем общения среднего человека с другими людьми тоже имеет закономерности. Есть круги разной близости. Среднее максимальное число людей, с которыми происходит регулярное общение, составляет 125 человек («деревня»). Внутри этого круга из 125 человек люди могут перемещаться ближе к центру или удаляться, либо покидать его, но сам круг довольно стабильный.

Аналогичный анализ был в отношении организаций. Там другие закономерности их рождения, роста и исчезновения, но вклад фрактальной физики можно найти и там. Понимание этих закономерностей может улучшить рост или наоборот замедлить его. Компании имеют закрытый рост: ресурсы на поддержание деятельности рано или поздно перестают компенсироваться доходами.

Мое изложение получилось довольно сумбурным, поскольку книга очень глубокая и насыщена подобного рода объяснениями и описаниями; 17 часов прослушивания. Многое осталось за рамками данной короткой заметки. Следует вместе с тем отметить, что всего с помощью вскрытых закономерностей не объяснишь, поскольку это невозможно (поиск по Мета-Ф #Дойч). Как говорит Сапольски: не надо бояться ученых, которые придут и все объяснят, не оставив в жизни ничего непонятного; жизнь только усложняется и с каждым витком еще больше неизвестного и неизведанного.

#прорывная_терапия #ускоренный_доступ #качество #EMA

26 ноября 2018 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с Администрацией по продуктам питания и лекарствам (FDA) провело рабочее совещание с заинтересованными лицами, посвященное вопросам качества в рамках подходов ускоренного доступа (expedited access (US) / accelerated access (EU)). Совещание стало одним из последних, проведенных в Лондоне.

Почему это важно? Ускоренный доступ предполагает «преждевременный» вывод на рынок лекарств, показавших многообещающие результаты в ранних клинических исследованиях. Если заболевание является общественно значимым или не имеет приемлемых терапевтических альтернатив, но при этом обоснованно безопасно, то его вывод на рынок приемлем — даже в отсутствии результатов клинических исследований III фазы — при выполнении разработчиком определенных дополнительных обязанностей, связанных прежде всего с необходимостью получения опорного доказательства безопасности и эффективности в клинических исследованиях III фазы с оценкой твердых конечных точек.

Однако следует помнить, что во время длительной многолетней клинической разработки также происходит совершенствование технических характеристик лекарственного препарата и технологии его производства. Изменения, опосредованные таким совершенствованием, могут приводить к различной величины изменениям профиля безопасности и эффективности. По этой причине из-за незавершенности к моменту предоставления ускоренного доступа ряда направлений фармацевтической разработки и валидации процесса производства, возникают различные затруднения с точки зрения качества лекарства, преждевременно выходящего на рынок.

Основные проблемы:

(1) процесс производства не валидирован (и, возможно, даже не масштабирован), поскольку возможно внесение в него изменений, а также из-за отсутствия достаточного числа промышленных серий для оценки стабильности производства;

(2) стратегия контроля до конца не составлена: из-за (1), а также из-за возможных модификаций самого лекарственного препарата;

(3) соблюдение GMP может быть затруднительно, особенно для клеточных продуктов;

(4) проблемы сопоставимости в случае биологических препаратов, поскольку к III фазе клинических исследований, которые будут проводиться уже после регистрации, препарат может подвергнуться модификациям, требующим подтверждения клинической сопоставимости с продуктом, который уже находится на рынке. Проблемы несопоставимости вызовут очень большие затруднения для дальнейшего нахождения препарата на рынке;

(5) предсказание и обеспечение стабильности лекарства на основании неполных данных; подходы к экстраполяции данных о стабильности должны быть более гибкие, чем указано в ICH, однако здесь есть ограничения в связи с угрозой деградации. Важен предыдущий опыт разработчика, включая платформенное производство. Важно понимание механизмов деградации, влияния ускоренных условий разложения, первые принципы опять же. Проблемы стабильности важны как для низкомолекулярных, так и биотехнологических / биологических продуктов;

(6) примеси (в первую очередь продукты деградации нового низкомолекулярного действующего вещества) могут быть проблемой в связи с их недостаточной характеристикой на раннем этапе разработки, неустойчивым их содержанием в препарате из-за невалидности производства, затруднительности применения принципов руководств ICH Q3A (примеси в новых лекарственных веществах) и ICH M7 (генотоксичные примеси). От глобального регуляторного директора Pfizer по качеству (Ron Ogilvie — суперклассный специалист) услышал, что в крупных инновационных компаниях, создающих новые низкомолекулярные лекарства, есть советы / комитеты по примесям. Я бы многое отдал, чтобы разок посидеть на их заседании. Там же он рассказал об интереснейшей книге «Accelerated Predictive Stability (APS): Fundamentals and Pharmaceutical Industry Practices».

В итоге качество «прорывных» лекарств также требует внимательного отношения, поскольку в случае согласования ускоренного выхода на рынок, незавершенной остается не только клиническая разработка: дальнейшего совершенствования и оценки требуют само производство и его стабильность, окончательный состав / формуляция и чистота препарата, его стабильность, а также сопоставимость на всем протяжении жизненного цикла.

#ЕАЭС #процедуры #фуфломицины #пересмотр_номенклатуры

В журнале Ремедиум опубликована наша статья 📃 «Проблемы приведения регистрационного досье в соответствие требованиям Правил регистрации и экспертизы Союза», посвященная процедуре ЕАЭС, которая призвана до 2026 г. пересмотреть номенклатуру лекарств, зарегистрированных в России, Беларуси, Казахстане, Армении и Киргизии (т. е. в государствах — членах ЕАЭС). В соавторах Евразийский экономическая комиссия, экспертные организации России, Беларуси и Казахстана.

В статье мы попытались объяснить сложные бюрократические процедуры (в том числе доказать их нужность и обоснованность) для принятия решений — порой непростых — касательно того, какие препараты должны остаться на рынке, какие уйти, а какие остаться, но с гораздо более скромным перечнем показаний к применению.

Правила сложны как с точки зрения нагрузки на производителей лекарств, так и регуляторов. Вместе с тем они гармонизированы с международными подходами, поэтому мы не изобретаем велосипед и не придумываем что-то свое. Мы просто повышаем наши стандарты до общемировых.

В статье мы отдельно подчеркиваем необходимость разумного осмотрительного и взвешенного подхода к сложным решениям, в том числе с возможностью отложенного их принятия путем применения промежуточных процедур (например, назначение пострегистрационных исследований эффективности). Однако все равно важна ориентированность на актуальные подходы к профилактике, диагностике и лечению в соответствии с современными достижениями медицинских и биологических наук.

Каким бы сложным ни было решение о выводе лекарств с недоказанной эффективностью с рынка, оно будет полезным для пациентов и медицинских работников, способствовать экономии бюджета за счет исключения трат на бесполезные лекарства, а также оптимизировать ресурсы регуляторов на администрирование рынка лекарств.

Можно констатировать, что созданы прочные правовые и регуляторные предпосылки качественного регулирования лекарств, однако теперь важно правильное, последовательное и логичное применение созданных норм и их дальнейшие развитие, причем работу в этом направлении нужно начинать уже сейчас. Здесь важна широкая поддержка данной принципиальной реформы со стороны медицинских работников, пациентов и активистов здравоохранения.

* Запросы полного текста — в личку.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биофармацевтика #доклиника #генная_терапия #Science 💊 #часть_I

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 5 недель. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.

В мае было не так много интересных статей, поэтому увеличил интервал с обычных 3 до 5, однако выход интересных статей возобновился, поэтому в итоге получилось много, поэтому дайджест будет в 2 выпусках.

#Клиническая_фармакология
Pre-market development times for biologic versus small-molecule drugs
Комм.: занимательная статья на тему, сколько уходит времени на вывод на рынок нового биологического или низкомолекулярного лекарства с момента подачи первой заявки на патент. В зависимости от метода расчета медиана составляет 12–15 лет, на низкомолекулярные лекарства требуется больше времени (оно и понятно, отсутствует высокая специфичность взаимодействия, большая внемишеневая токсичность). Это одно из статистических доказательств, почему непродуманные вложения в разработку новых лекарств в нашей стране не дадут эффекта.

An analysis of follow-on development in new drug classes, January 1986 - June 2018
Комм.: приведен анализ разработку ‘me too’-лекарств в разных классах. Я изменил свое отношение к ми-ту, поскольку в действительности они позволяют индивидуализировать фармакотерапию с учетом нужд разных пациентов (пример: каптоприл, эналаприл, лизиноприл и фозиноприл). В кардиологии ми-ту много, в онкологии и орфанных болезнях мало. Есть провалы, на которых можно было бы сфокусироваться и занимать ниши.

Small But Mighty: The Use of Real‐World Evidence to Inform Precision Medicine
Комм.: о том, как современные технологии позволяют получить ценные для разработки сведения даже в небольших когортах пациентов (например, в случае редких опухолей) — доказательства из реальной практики.

An Old Drug for a New Indication: Repurposing Fenfluramine From an Anorexigen to an Antiepileptic Drug
Комм.: очередной пример современных тенденций поиска новых областей применения для известных лекарств

Nearly All Medications Contain Potentially Allergenic Inactive Ingredients, Analysis Shows
Комм.: почти все лекарства содержат вспомогательные вещества, которые могут быть небезопасны для отдельных пациентов. Я хороший тому пример со своей непереносимостью лактозы, продуктов ферментации и природных красных красителей.

Translational Quantitative Systems Pharmacology in Drug Development- from Current Landscape to Good Practices
Комм.: хорошая обзорная статья от FDA о месте количественной системной фармакологии в разработке лекарств. Значимость системной фармакологии все повышается, ее достижения все больше используются для успешного предсказания ФК/ФД-зависимости многих лекарств, что позволяет быстрее проводить разработку с меньшим затрачиванием клинических ресурсов.

Interpreting and Implementing Clinical Pharmacogenetic Tests- Perspectives From Service Providers

Model‐Informed Drug Development: A Regulatory Perspective on Progress
Комм.: еще одна статья от FDA о том, как моделирование и симуляции стали повседневностью в разработке лекарств и что регуляторы все больше и больше открыты для этих данных, поскольку повышается валидность этих систем предсказания фармакологических и токсических свойств

Harnessing the Power of Collaboration and Training Within Clinical Data Science to Generate Real‐World Evidence in the Era of Precision Oncology
Комм.: о том, как большие данные и доказательства реального мира позволяют решать проблем онкологии. В статье описывается, как крупные медицинские ведомства США (FDA, CDC, DOE, NIH, VA) объединяются для решения практических проблем медицины по созданию, организации, обработке, анализу и интерпретации больших данных

Opportunities and Challenges of Using Big Data to Detect Drug‐Drug Interaction Risk
Комм.: лекарственные взаимодействия — это гигантская проблема современной клинической фармакологии низкомолекулярных лекарств, которой зарубежные регуляторы уделяют очень большое внимание и требуют от разработчиков глубокой оценки лекарственных взаимодействий, в том числе с помощью анализа больших данных. В нашей стране лекарственные взаимодействия отечественных низкомолекулярных лекарств (практически) не оцениваются, что вносит вклад в их небезопасность.

Capturing the complex interplay between drugs and the intestinal microbiome

#Биофармацевтика
Investigation on the existence of sex‐by‐formulation interaction in bioequivalence trials
Комм.: очень интересная статья от душителя (в соавторстве) лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением в Евросоюзе — эксперта испанского регулятора Alfredo Garcia Arieta. Анализ группы ученых показал, что в подавляющем большинстве случаев отсутствует необходимость оценки взаимодействия «пол субъекта — формуляция» в исследованиях биоэквивалентности. Другими словами, авторы, проведя анализ более 200 исследований биоэквивалентности, продемонстрировали, что состав воспроизведенных лекарств, если он отличается от оригинального, не будет приводить к различиям в абсорбции действующего вещества, если проводить анализ с точки зрения пола (жен. / муж.) субъектов (при условии современных подходов выбора вспомогательных веществ). Тем самым, говорят европейцы, подходы FDA к оценке биоэквивалентности в этом аспекте избыточны. Сеньор Ариета очень интеллигентный и интересный собеседник, в прошлом году удалось задать ему несколько вопросов по модифицированному взаимодействию, что впоследствии мы учли при разработке своего руководства по модифицированным формам в ЕАЭС.

Nanoparticles: Oral Delivery for Protein and Peptide Drugs
Комм.: неплохой обзор, как с помощью нанотехнологий (липосомы, мицеллы и т. п.) обеспечить биодоступность малобиодоступных белков и низкомолекулярных лекарств при приеме внутрь

Regulatory requirements for the acceptance of foreign comparator products in the participants of the International Generic Drug Regulators Programme
Комм.: хорошая статья про приемлемость зарубежных референтных препаратов. В принципе предлагаются разные стратегии. Критичны точные знания истинного источника референтного препарата и его регуляторного статуса

Effect of Sunscreen Application Under Maximal Use Conditions on Plasma Concentration of Sunscreen Active Ingredients
Комм.: очевидно, что солнцезащитные крема являются лекарствами (профилактика ожогов). Установлено, что многие из них могут иметь токсикологические риски из-за системной абсорбции

“Development of Fixed Dose Combination Products” Workshop Report- Considerations of Gastrointestinal Physiology and Overall Development Strategy
Комм.: хороший обзор по материалам конференции с освещением биофармацевтических проблем применительно к фиксированным комбинациям.

Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms- Ondansetron
Комм.: хорошая практическая работа по обоснованию биовейвера по БКС для пероральных форм ондансетрона.

#Биотехнология
Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline
Комм.: обзор разработанных и одобренных, а также находящихся в разработке продуктов. Вероятно, в ближайшее будущее мы увидим некоторый всплеск после катумаксомаба, блинатомумаба и эмицизумаба.

A coiled-coil masking domain for selective activation of therapeutic antibodies
Комм.: интересная новая технология целенаправленной активации антигенспецифичных центров антител в требуемом окружении (например, в опухолевом) за счет предварительного маскирования CDR.

Characterization of Protein Aggregates, Silicone Oil Droplets, and Protein-Silicone Interactions using Imaging Flow Cytometry

Anti-drug Antibody Assay Conditions Significantly Impact Assay Screen and Confirmatory Cut-Points

Considerations for the Design of Antibody-Based Therapeutics
Комм.: хорошая большая обзорная работа по конструированию и моделированию антител для применения в медицинских целях

Characterization of Excipient Effects on Reversible Self-association, Backbone Flexibility, and Solution Properties of an IgG1 Monoclonal Antibody at High Concentrations- Part 1

Characterization of Excipient Effects on Reversible Self-association, Backbone Flexibility, and Solution Properties of an IgG1 Monoclonal Antibody at High Concentrations- Part 2

Forced degradation of monoclonal antibodies after compounding: impact on routine hospital quality control

Aggregate forms of recombinant human erythropoietin with different charge profile substantially impact biological activities

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #доклиника #генная_терапия #Science 💊 #часть_II

Вторая часть дайджеста статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 5 недель. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания. В ряде случаев названия статей упоминаются без дополнительных комментариев.

#Генная_клеточная_терапия
Translating Cell and Gene biopharmaceutical products for health and market impact, Product scaling from clinical to marketplace: Lessons learned and future outlook
Комм.: хорошая статья, рассматривающая критические точки в области Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC, качество), которые тормозят перевод лекарственных препаратов передовой терапии (генных или клеточных лекарств) со стадии доклинических исследований в клинику и на рынок

Principles of and strategies for germline gene therapy
Комм.: статья нашего соотечественника Шукрата Миталипова (и его сына), посвященная вопросу генной терапии путем вмешательства в генеративные линии. Именно это способ решения ряда генетических рисков у пар с неблагоприятным прогнозом рождения детей с генетическими нарушениями. Рассматриваются различные технические подходы

Gene editing for immune cell therapies

#Токсикология
Mind the Gaps: Ontogeny of Human Brain P-gp and Its Impact on Drug Toxicity
Комм.: про динамическое изменение экспрессии P-гликопротеина в головном мозге во время онтогенеза, что модулирует лекарственные взаимодействия в детстве и взрослении.

A Framework Proposal to Follow‐Up on Preclinical Convulsive Signals of a New Molecular Entity in First‐in‐Human Studies Using Electroencephalographic Monitoring

Genetic toxicology in silico protocol
Комм.: крупнейшие разработчики лекарств, производители химической продукции (BASF и др.), табачной индустрии, пищевики (Нестле и др.) крупнейшие исследовательские институты и основные регуляторы лекарств (FDA, MHRA, EMA, Европейская комиссия) — 54 стороны согласовали in silico протокол оценки генотоксичности. Гигантский шаг в сторону стандартизации. У нас же ведущий институт в области оценки генотоксичности (который сам себя так считает) — Институт фармакологии — отрицает GLP и ICH S2, поэтому о стандартизации говорить не приходится. Жаль, что директор этого института еще вдобавок и государственных экспертов по лекарствам аттестует.

#Биостатистика
The Importance of Predefined Rules and Prespecified Statistical Analyses Do Not Abandon Significance

Utilization of Adult Data in Designing Pediatric Pharmacokinetic Studies: How Much Are Historical Adult Data Worth?

Controlling type I error in the reference‐scaled bioequivalence evaluation of highly variable drugs

#Ранняя разработка
Shake-up in AI drug discovery
Комм.: АстраЗенека в партнерстве с BenevolenAI, используя машинное обучение ИИ, обнаружила новые мишени для лечения хронической почечной недостаточности и идиопатического фиброза легких

Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Immunogenicity, Safety, and Tolerability of JNJ‐61178104, a Novel Tumor Necrosis Factor‐Alpha and Interleukin‐17A Bispecific Antibody, in Healthy Subjects
Комм.: интересная практическая статья об изучении первоначальных биологических свойств биспецифичного МАТ на здоровых добровольцах; позволяет хорошо понять используемые ранние подходы.

Towards a Consensus on Applying Quantitative LC‐MS--MS Proteomics in Translational Pharmacology Research- A White Paper
Комм.: крупные академические учреждения в области раннего изучения лекарств и крупные производители согласовывают подходы по ЖК/МС/МС-анализу протеомики. Текущие знания в области белков и их динамического анализа уже достигли стадии необходимости гармонизации, что ускорит открытие новых лекарств.

A Non-Covalent Antibody Complex for the Delivery of anti-cancer drugs
Комм.: новая технология оптимизации конъюгатов «антитело — лекарство» с более стабильной доставкой лекарств к месту назначения: обычно цитотоксинов к опухолевым клеткам.

#Качество
PAT-based batch statistical process control of a manufacturing process for a pharmaceutical ointment
Комм.: хорошая статья, позволяющая понять зависимость между критическими с клинической точки зрения характеристиками мази, их контролем в промышленном масштабе и статистическими методами организации такого контроля. Нужно признать факт, что статистики должны быть на сегодняшнем фармацевтическом производстве, а отсутствие статистического подхода к организации и контролю фармацевтического производства должен свидетельствовать о несерьезном / небрежном отношении производителя к своим обязанностям.

Developing cream formulations: renewed interest in an old problem
Комм.: статья аналогичная предыдущей, но в отношении кремов. Позволяет уяснить важные характеристики крема, которые влияют на безопасность и биодоступность лекарств, доставляемых таким способом. Не все крема одинаково полезны.

#Science
Organoids by design
Комм.: органоиды (3D-конструкции вместо 2D-клеточных культур) все более широко используются для оценки доменов свойств лекарств: токсикологии, фармакологии, фармакокинетики, лекарственных взаимодействий.

Organoids-on-a-chip
Комм.: сестринская статья к предыдущей. Описаны подходы к автоматизации и систематизации скрининговой оценки новых кандидатных молекул.

#Общая_клиника
Doctor, Should I Keep Taking an Aspirin a Day!
Комм.: о противоречиях пить или не пить ацетилсалициловую кислоту. Вероятно, скорее, не пить. NEJM

Metformin in 2019

Does Skipping Breakfast Lead to Weight Loss or Weight Gain?
Комм.: пропуск завтрака все же не вреден (хотя это и так, на мой взгляд, было очевидно), при этом завтрак может быть вреден, если в нем обилие легких углеводов

Loperamide: A Readily Available but Dangerous Opioid Substitute
Комм.: чем опасен лоперамид при его злоупотреблении — тяжелые пируэтные тахикардии.

Associations of Amyloid, Tau, and Neurodegeneration Biomarker Profiles With Rates of Memory Decline Among Individuals Without Dementia

#сознание #самоощущение #я #количественная_теория #свет_включён #Broks

В книге «The Darker the Night, the Brighter the Stars: A Neuropsychologist's Odyssey Through Consciousness» (Темнее ночь — ярче звёзды: одиссея нейропсихолога сквозь сознание) Пол Брокс описывает свои субъективные человеческие переживания в связи со смертью жены от рака в контексте сегодняшних знаний о том, что есть сознание. Это довольно глубокая книга, заставляющая задуматься о том, что делает каждого из нас личностью [решил прослушать по рекомендации Питера Аттии (поиск по Мета-Ф #Attia)].

Брокс, будучи нейропсихологом, в своей работе постоянно сталкивается с различными неврологическими и психиатрическими расстройствами (хотя с точки зрения современных знаний нейробиологии вряд ли теперь можно строго отделить неврологию от психиатрии), каждое из которых по-своему влияет на сознание пораженного субъекта.

В книге также рассматриваются современные теории сознания. Одна из них постулирует, что сознание является целостным конструктом (либо оно есть, либо его нет). Вторая, пучковая, предполагает количественность сознания: чем больше соответствующих нервных клеток, тем «выше качество сознания», при этом нет четкого порога, когда появляется сознание. В своем зачаточном состоянии оно появляется у низших животных, нарастает у млекопитающих по мере усложнения головного мозга и достигает пика у человека. Однако дальнейшее биологическое усложнение головного мозга, вероятно, могло бы привести и к усложнению сознания.

Интересно также описание работы, позволившей обнаружить визуализационные маркеры сознания. Как оказалось, до 10 % людей не имеют этих маркеров, т. е. в каком-то смысле не имеют сознания. Интересно, что ученый, много работавший в этой области, выяснил, что у него самого «нет сознания» согласно этим критериям. Его личные переживания по этому поводу заслуживают отдельного внимания.

Возвращаясь к нейропатологии, Брокс описывает переживания некоторых своих пациентов с длительной депрессией. Эти пациенты после перехода на антидепрессанты становились другими людьми, поскольку качество их жизни повышалось, однако у них неминуемо возникало ощущение, что они утратили свое «я». Настоящий «я», говорил один из них, — это депрессивный нелюдимый человек с массой проблем. Но на лекарствах я другой, не настоящий, хотя мне и окружающим меня людям так легче живется. В этой связи Брокс отмечает (это же констатируют многие другие ученые, включая Сапольски, Харриса, Аттию и др.), что «я» не существует (there is no such thing as ‘self’). Каждый из нас продукт сегодняшнего биохимического состояния головного мозга, поэтому ни депрессивный «я», ни недепрессивный «я» не являются истинными «я», поскольку это ложная субъективная конструкция.

Реально существует только восприятие и реакция на него, причем оба процесса определяются текущим биохимическим качеством протекающих в головном мозге процессов, определяемых сегодняшним состоянием организма, которое, в свою очередь, является продуктом генетики и эпигенетики, окружающих факторов, биологических циклов, сиюминутных влияний и т. д. Однако есть существенное отличие: «ненастоящий я» на антидепрессанте не испытывает субъективных страданий, которые имели бы место в отсутствие антидепрессанта.

Эту же мысль можно выразить по-другому: каждый день (каждое мгновенье) формируется новое я, являющееся биохимическим продуктом головного мозга, тогда как неразрывность я во времени мнимая концепция. Я сегодня и я вчера — разные люди, поскольку они являются продуктом разной, пусть и нередко похожей биохимии. Это имеет большие практические последствия с точки зрения концепций вины, наказаний, создания благоприятной для людей атмосферы и уменьшения страданий. Жизнь с пониманием отсутствия я (и тем самым свободы воли) могла бы помочь всем, но особенно тем из нас, кому не повезло больше всего: заключенным, пациентам с нейропсихиатрическими нарушениями, людям с аддикциями и т. д.