#Сапольски #зебры #эволюция #стресс #глюкокортикоиды #здоровье #эндокринология
В своей работе Why Zebras Don’t Get Ulcers (Почему зебры не зарабатывают язвы), принесшей Роберту Сапольски мировую известность, ученый обобщает известные знания (по состоянию на 2004 г., когда вышло 3-е издание книги) о стрессе и его биологических механизмах, а также описывает различные тактики по работе с различными видами стресса. Несмотря на то что на титульной странице приведена добавка «Признанное руководство по стрессу, стрессовым заболеваниям и борьбе с ними», книга написана высоко профессионально, но при этом дружелюбно.
Автор не просто обобщает чужие данные: многое из того, что нам известно о биологии стресса, добыто им лично и его лабораторией. В первую очередь он известен работой по изучению стресса у бабуинов (см. #бабуины). По ее результатам он убедительно продемонстрировал, что защитные механизмы стресса, призванные мобилизовать ресурсы организма для быстрого реагирования на ситуацию «жизни и смерти» (когда зебра спасается бегством от льва), в случае их длительного или неуместного срабатывания приводят к хроническим заболеваниям с сокращением продолжительности жизни и снижением ее качества.
Пожалуй, не стоит перечислять возможные последствия стресса, поскольку они многим известны: будь то инфаркты и инсульты, рак и депрессия или снижение либидо и синдром раздраженной кишки и, конечно, иммунодепрессия. Очевидно, что стресс, под которым мы понимаем определенную череду биохимических событий, главными участниками которой являются гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (кортиколиберин, адренокортиотропный гормон, кортизол и его производные), не является их причиной. Он опосредует эти заболевания за счет срыва механизмов гомеостаза, пытаясь за счет быстрой мобилизации ресурсов организма дать возможность выжить даже тогда, когда нет угрозы жизни.
Показано, что, конечно, здесь есть большой генетический компонент, начиная от вариации количества, распределения и чувствительности ядерных рецепторов глюкокортикоидов и заканчивая сложной кортико-лимбической активностью, регулирующей эмоциональный фон. Вместе с тем немаловажна и окружающая среда, которая дает (или не дает) реализоваться тому или иному казалось бы плохому или, наоборот, хорошему генотипу. Всем этим вопросам автор посвятил 560 страниц текста, занимающих около 17,5 часов чтения. Большое место отводится депрессии, тревожному расстройству, посттравматическому стрессовому расстройству, аддикциям и другим нарушениям со стороны психики, которыми в той или иной степени страдают многие современные люди.
Заканчивает Сапольски на положительной ноте и, по собственному выражению, тривиально. Чтобы бороться за стрессом нужна хорошая поддержка близких (простые, казалось бы, объятия запускают биохимические процессы, которые защищают от стресса: посмотрите, например видео «Langur monkeys grieve over fake monkey - Spy in the Wild» или почитайте про утяжеленные одеяла), регулярные физические нагрузки, медитация, хорошее питание, минимальное употребление алкоголя и отказ от курения, благожелательность. Немаловажное место ученый отводит инклюзивности — человек должен быть частью чего-то большего, чем он сам, то есть состоять в различных формальных или неформальных обществах, где-то быть подчиненным и на вторых ролях, но где-то лидером и на первых.
Это действительно хорошая книга, заслуживающая внимания, и она доступна на русском языке, название, однако, по какой-то причине не вполне соответствует оригиналу: «Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса». Перевод не очень удачный, поскольку в первую очередь в книге описаны эндокринология и нейрофизиология стресса, нежели психология.
https://www.audible.com.au/pd/Why-Zebras-Dont-Get-Ulcers-Audiobook/B00FOC81YQ?qid=1557920141&sr=1-1&ref=a_search_c3_lProduct_1_1&pf_rd_p=771c6463-05d7-4981-9b47-920dc34a70f1&pf_rd_r=C7R1DYGEBFAF939VPXF4
В своей работе Why Zebras Don’t Get Ulcers (Почему зебры не зарабатывают язвы), принесшей Роберту Сапольски мировую известность, ученый обобщает известные знания (по состоянию на 2004 г., когда вышло 3-е издание книги) о стрессе и его биологических механизмах, а также описывает различные тактики по работе с различными видами стресса. Несмотря на то что на титульной странице приведена добавка «Признанное руководство по стрессу, стрессовым заболеваниям и борьбе с ними», книга написана высоко профессионально, но при этом дружелюбно.
Автор не просто обобщает чужие данные: многое из того, что нам известно о биологии стресса, добыто им лично и его лабораторией. В первую очередь он известен работой по изучению стресса у бабуинов (см. #бабуины). По ее результатам он убедительно продемонстрировал, что защитные механизмы стресса, призванные мобилизовать ресурсы организма для быстрого реагирования на ситуацию «жизни и смерти» (когда зебра спасается бегством от льва), в случае их длительного или неуместного срабатывания приводят к хроническим заболеваниям с сокращением продолжительности жизни и снижением ее качества.
Пожалуй, не стоит перечислять возможные последствия стресса, поскольку они многим известны: будь то инфаркты и инсульты, рак и депрессия или снижение либидо и синдром раздраженной кишки и, конечно, иммунодепрессия. Очевидно, что стресс, под которым мы понимаем определенную череду биохимических событий, главными участниками которой являются гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (кортиколиберин, адренокортиотропный гормон, кортизол и его производные), не является их причиной. Он опосредует эти заболевания за счет срыва механизмов гомеостаза, пытаясь за счет быстрой мобилизации ресурсов организма дать возможность выжить даже тогда, когда нет угрозы жизни.
Показано, что, конечно, здесь есть большой генетический компонент, начиная от вариации количества, распределения и чувствительности ядерных рецепторов глюкокортикоидов и заканчивая сложной кортико-лимбической активностью, регулирующей эмоциональный фон. Вместе с тем немаловажна и окружающая среда, которая дает (или не дает) реализоваться тому или иному казалось бы плохому или, наоборот, хорошему генотипу. Всем этим вопросам автор посвятил 560 страниц текста, занимающих около 17,5 часов чтения. Большое место отводится депрессии, тревожному расстройству, посттравматическому стрессовому расстройству, аддикциям и другим нарушениям со стороны психики, которыми в той или иной степени страдают многие современные люди.
Заканчивает Сапольски на положительной ноте и, по собственному выражению, тривиально. Чтобы бороться за стрессом нужна хорошая поддержка близких (простые, казалось бы, объятия запускают биохимические процессы, которые защищают от стресса: посмотрите, например видео «Langur monkeys grieve over fake monkey - Spy in the Wild» или почитайте про утяжеленные одеяла), регулярные физические нагрузки, медитация, хорошее питание, минимальное употребление алкоголя и отказ от курения, благожелательность. Немаловажное место ученый отводит инклюзивности — человек должен быть частью чего-то большего, чем он сам, то есть состоять в различных формальных или неформальных обществах, где-то быть подчиненным и на вторых ролях, но где-то лидером и на первых.
Это действительно хорошая книга, заслуживающая внимания, и она доступна на русском языке, название, однако, по какой-то причине не вполне соответствует оригиналу: «Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса». Перевод не очень удачный, поскольку в первую очередь в книге описаны эндокринология и нейрофизиология стресса, нежели психология.
https://www.audible.com.au/pd/Why-Zebras-Dont-Get-Ulcers-Audiobook/B00FOC81YQ?qid=1557920141&sr=1-1&ref=a_search_c3_lProduct_1_1&pf_rd_p=771c6463-05d7-4981-9b47-920dc34a70f1&pf_rd_r=C7R1DYGEBFAF939VPXF4
Audible.com.au
Why Zebras Don't Get Ulcers
Check out this great listen on Audible.com.au. Now in a third edition, Robert M. Sapolsky's acclaimed and successful Why Zebras Don't Get Ulcers features new chapters on how stress affects sleep and addiction, as well as new insights into anxiety and personality…
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биофармацевтика #Science 💊
Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 3 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.
#КЛИНИЧЕСКАЯ_ФАРМАКОЛОГИЯ
Challenges in Neuropharmacology
Комм.: о фармакологии кальцитонин-ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide), приобретшего популярность за участие в патогенезе мигрени и недавнем одобрении лекарств, мишенью которых он является.
Liver Microphysiological Systems for Predicting and Evaluating Drug Effects
Комм.: очередная in vitro система для поиска, оценки и отбора новых лекарственных кандидатов.
Come Dance With Me: Transformative Changes in the Science and Practice of Drug–Drug Interactions
Navigating the Labyrinth of Pharmacogenetic Testing: A Guide to Test Selection
Комм.: обзор выбора фармакогенетических тестов для профилирования активности своих метаболизирующих ферментов и белков-переносчиков, вовлеченных в фармакокинетические процессы.
Are Randomized Controlled Trials Necessary to Establish the Value of Implementing Pharmacogenomics in the Clinic?
Clinical Studies on Drug-Drug Interactions Involving Metabolism and Transport: Methodology, Pitfalls and Interpretation
Комм.: хороший обзор подходов к клиническим исследованиям по изучению ФК-лекарственных взаимодействий.
Towards Improved Pharmacokinetic Models for the Analysis of Transporter-Mediated Hepatic Disposition of Drug Molecules with Positron Emission Tomography
The organizing principle of GABAB receptor complexes: Physiological and pharmacological implications
Комм.: потрясающая статья про ГАМК_B-рецепторный комплекс. Данный рецептор, состоящих из 30 белковых субъединиц, является основным ингибирующим активность механизмом в ЦНС. Сверхвысокая сложность строения и различные варианты комплекса определяют все многообразие нейробиологических событий, происходящие в головном мозге при его участии.
Pharmacokinetic and hemodynamic interactions between amlodipine and losartan in humans
Aminoacyl-tRNA synthetases as therapeutic targets
Комм.: еще одна очень интересная статья, описывающая значение аминоацил-тРНК-синтетаз (коих в организме 20 — по каждой на аминокислоту) в патогенезе некоторых редких болезней, участии их не только в биосинтезе белка, но и в других клеточных процессах, причем каждая ААТС имеет свои вторичные функции. Например, N-спираль, имеющаяся у антикодон-связывающего домена аспартил-тРНК-синтетазы и лизил-тРНК-синтетазы, связывается с локтевым участком тРНК для увеличения специфичности связывания, при этом N-спираль лизил-тРНК-синтетазы помогает упаковывать ВИЧ за счет доставки тРНКЛиз3, являющегося одним из изоакспеторов тРНКЛиз, в вирион. Таким образом, ААТС могут быть фармакологическими мишенями. Например, микробная ААТС может быть мишенью противоопухолевых лекарств, но ААТС могут быть мишенью и в случае неинфекционных заболеваний. Разрабатываемый перечень лекарств приводится в статье.
#РЕГУЛЯТОРИКА
Using A Benefit Risk Analysis Approach To Capture Regulatory Decision‐Making: Melanoma
Challenges and Opportunities for Patient Centric Drug Product Design: Industry Perspectives
The missing reality of real life in real‐world evidence
Комм.: еще раз о реальном мире / реальных условиях. Термин, созданный в противовес клиническим / экспериментальным условиям оценки лекарств. Доказательства, получаемые в реальных условиях, все больше используются для принятия регуляторных решений ведущими регуляторными ведомствами.
Running Out of Time: Facilitating Off Label Approval in Cancer Treatment
Predictive analysis of first Abbreviated New Drug Application submission for new chemical entities based on machine learning methodology
Комм.: машинное обучение в экспертизе генериков. Авторы — служащие FDA.
Real‐World Evidence of Treatment Effects: The Useful and the Misleading
Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 3 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.
#КЛИНИЧЕСКАЯ_ФАРМАКОЛОГИЯ
Challenges in Neuropharmacology
Комм.: о фармакологии кальцитонин-ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide), приобретшего популярность за участие в патогенезе мигрени и недавнем одобрении лекарств, мишенью которых он является.
Liver Microphysiological Systems for Predicting and Evaluating Drug Effects
Комм.: очередная in vitro система для поиска, оценки и отбора новых лекарственных кандидатов.
Come Dance With Me: Transformative Changes in the Science and Practice of Drug–Drug Interactions
Navigating the Labyrinth of Pharmacogenetic Testing: A Guide to Test Selection
Комм.: обзор выбора фармакогенетических тестов для профилирования активности своих метаболизирующих ферментов и белков-переносчиков, вовлеченных в фармакокинетические процессы.
Are Randomized Controlled Trials Necessary to Establish the Value of Implementing Pharmacogenomics in the Clinic?
Clinical Studies on Drug-Drug Interactions Involving Metabolism and Transport: Methodology, Pitfalls and Interpretation
Комм.: хороший обзор подходов к клиническим исследованиям по изучению ФК-лекарственных взаимодействий.
Towards Improved Pharmacokinetic Models for the Analysis of Transporter-Mediated Hepatic Disposition of Drug Molecules with Positron Emission Tomography
The organizing principle of GABAB receptor complexes: Physiological and pharmacological implications
Комм.: потрясающая статья про ГАМК_B-рецепторный комплекс. Данный рецептор, состоящих из 30 белковых субъединиц, является основным ингибирующим активность механизмом в ЦНС. Сверхвысокая сложность строения и различные варианты комплекса определяют все многообразие нейробиологических событий, происходящие в головном мозге при его участии.
Pharmacokinetic and hemodynamic interactions between amlodipine and losartan in humans
Aminoacyl-tRNA synthetases as therapeutic targets
Комм.: еще одна очень интересная статья, описывающая значение аминоацил-тРНК-синтетаз (коих в организме 20 — по каждой на аминокислоту) в патогенезе некоторых редких болезней, участии их не только в биосинтезе белка, но и в других клеточных процессах, причем каждая ААТС имеет свои вторичные функции. Например, N-спираль, имеющаяся у антикодон-связывающего домена аспартил-тРНК-синтетазы и лизил-тРНК-синтетазы, связывается с локтевым участком тРНК для увеличения специфичности связывания, при этом N-спираль лизил-тРНК-синтетазы помогает упаковывать ВИЧ за счет доставки тРНКЛиз3, являющегося одним из изоакспеторов тРНКЛиз, в вирион. Таким образом, ААТС могут быть фармакологическими мишенями. Например, микробная ААТС может быть мишенью противоопухолевых лекарств, но ААТС могут быть мишенью и в случае неинфекционных заболеваний. Разрабатываемый перечень лекарств приводится в статье.
#РЕГУЛЯТОРИКА
Using A Benefit Risk Analysis Approach To Capture Regulatory Decision‐Making: Melanoma
Challenges and Opportunities for Patient Centric Drug Product Design: Industry Perspectives
The missing reality of real life in real‐world evidence
Комм.: еще раз о реальном мире / реальных условиях. Термин, созданный в противовес клиническим / экспериментальным условиям оценки лекарств. Доказательства, получаемые в реальных условиях, все больше используются для принятия регуляторных решений ведущими регуляторными ведомствами.
Running Out of Time: Facilitating Off Label Approval in Cancer Treatment
Predictive analysis of first Abbreviated New Drug Application submission for new chemical entities based on machine learning methodology
Комм.: машинное обучение в экспертизе генериков. Авторы — служащие FDA.
Real‐World Evidence of Treatment Effects: The Useful and the Misleading
Can Digital Health Enable Higher Quality Real‐World Evidence‐Based Decisions?
Комм.: о том, что цифровые технологии способны осуществить прорыв в области доказательств реального мира для принятия медицинских и регуляторных решений.
Cryptopharmaceuticals: increasing the safety of medication by a blockchain of pharmaceutical products
Комм.: как блокчейн может помочь лучше следить за безопасностью лекарств, обеспечивая при этом охрану персональных данных и тайну личной жизни.
Healthy user bias in comparative safety studies for brand‐name versus generic products; the example of warfarin
Комм.: о важности учета многих аспектов исследуемых популяций при сравнении полезности оригинальных и воспроизведенных лекарств.
The US Food and Drug Administration's Model‐Informed Drug Development Paired Meeting Pilot Program: Early Experience and Impact
Комм.: программа FDA по использованию моделирования в разработке лекарств.
#БИОФАРМАЦЕВТИКА
Report of the AAPS Guidance Forum on the FDA Draft Guidance for Industry: “Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials”
Комм.: обзор комментариев документа FDA, посвященного нанолекарствам.
In Vivo-Relevant Transwell Dish-Based Dissolution Testing for Orally Inhaled Corticosteroid Products
Evaluating the Clinical Impact of Formulation Variability: A Metoprolol Extended‐Release Case Study
(1) Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Evaluate Formulation Factors Influencing Bioequivalence of Metoprolol Extended‐Release Products
(2) An Integrated Bioinformatics and Quantitative Modeling Approach to Investigate Potential Claims of Oral Generic Drug Product Bioinequivalence: Introduction
(3) Real‐World Data Approaches for Early Detection of Potential Safety and Effectiveness Signals for Generic Substitution: A Metoprolol Extended‐Release Case Study
(4) Decision Science for Generic Drug Development and Review
Комм.: четыре статьи, показывающие системный подход к оценке лекарств. На примере генериков метопролола с пролонгированным высвобождением показано, как с помощью (a) фармакокинетике, основанной на физиологии, и биофармацевтических испытаний, (b) фармакометрике / популяционной ФК и ФД и (c) анализу фармаконадзорных данных с помощью ИИ, выявлять потенциально некачественные препараты и более глубоко их оценивать сначала in silico, затем in vitro и потом in vivo для принятия регуляторных решений.
#БИОТЕХНОЛОГИЯ
Report on the AAPS Immunogenicity Guidance Forum
Комм.: неплохой обзор комментариев к указаниям FDA по валидации методик анализа на иммуногенность.
Biotech’s baby boom
Small-Scale Tools to Assess the Impact of Interfacial and Shear Stress on Biologic Drug Products
Phage therapy’s latest makeover
Комм.: постепенное углубление понимания бактериофагов и их места в медицине. Наши, еще советские, подходы к фаговой терапии сильно устарели. Если бактериофаги и будут применяться в медицине, то не в той форме, в которой их сегодня выпускает отечественная отрасль.
#БЕЗОПАСНОСТЬ
Chemicals in Consumer Products Associated With Early Puberty
Комм.: краткий обзор влияния веществ, содержащихся в повседневной бытовой продукции (шампуни, зубные пасты), на репродуктивное здоровье детей. Показано влияние на репродуктивное здоровье девочек: у девочек, подвергавшихся экспозициям парабенов, раньше наступало половое созревание. Те самые endocrine-disrupting chemicals. Исследование имеет ограничения.
Key performance indicators of the contemporary European academic toxicologist
Комм.: про ключевые показатели работы современных академических токсикологов в Европе.
The Discriminatory Power of the BCS-based Biowaiver: A Retrospective with Focus on Essential Medicines
Комм.: еще один хороший обзор касательно биовейверов на основе биофармацевтической классификационной системы. Новые правила, которые будут утверждены в рамках ICH, практически целиком соответствуют подходу FDA, являющейся сегодня лидером в области создания стандартов одобрения лекарств на основании их биофармацевтических характеристик.
Комм.: о том, что цифровые технологии способны осуществить прорыв в области доказательств реального мира для принятия медицинских и регуляторных решений.
Cryptopharmaceuticals: increasing the safety of medication by a blockchain of pharmaceutical products
Комм.: как блокчейн может помочь лучше следить за безопасностью лекарств, обеспечивая при этом охрану персональных данных и тайну личной жизни.
Healthy user bias in comparative safety studies for brand‐name versus generic products; the example of warfarin
Комм.: о важности учета многих аспектов исследуемых популяций при сравнении полезности оригинальных и воспроизведенных лекарств.
The US Food and Drug Administration's Model‐Informed Drug Development Paired Meeting Pilot Program: Early Experience and Impact
Комм.: программа FDA по использованию моделирования в разработке лекарств.
#БИОФАРМАЦЕВТИКА
Report of the AAPS Guidance Forum on the FDA Draft Guidance for Industry: “Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials”
Комм.: обзор комментариев документа FDA, посвященного нанолекарствам.
In Vivo-Relevant Transwell Dish-Based Dissolution Testing for Orally Inhaled Corticosteroid Products
Evaluating the Clinical Impact of Formulation Variability: A Metoprolol Extended‐Release Case Study
(1) Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Evaluate Formulation Factors Influencing Bioequivalence of Metoprolol Extended‐Release Products
(2) An Integrated Bioinformatics and Quantitative Modeling Approach to Investigate Potential Claims of Oral Generic Drug Product Bioinequivalence: Introduction
(3) Real‐World Data Approaches for Early Detection of Potential Safety and Effectiveness Signals for Generic Substitution: A Metoprolol Extended‐Release Case Study
(4) Decision Science for Generic Drug Development and Review
Комм.: четыре статьи, показывающие системный подход к оценке лекарств. На примере генериков метопролола с пролонгированным высвобождением показано, как с помощью (a) фармакокинетике, основанной на физиологии, и биофармацевтических испытаний, (b) фармакометрике / популяционной ФК и ФД и (c) анализу фармаконадзорных данных с помощью ИИ, выявлять потенциально некачественные препараты и более глубоко их оценивать сначала in silico, затем in vitro и потом in vivo для принятия регуляторных решений.
#БИОТЕХНОЛОГИЯ
Report on the AAPS Immunogenicity Guidance Forum
Комм.: неплохой обзор комментариев к указаниям FDA по валидации методик анализа на иммуногенность.
Biotech’s baby boom
Small-Scale Tools to Assess the Impact of Interfacial and Shear Stress on Biologic Drug Products
Phage therapy’s latest makeover
Комм.: постепенное углубление понимания бактериофагов и их места в медицине. Наши, еще советские, подходы к фаговой терапии сильно устарели. Если бактериофаги и будут применяться в медицине, то не в той форме, в которой их сегодня выпускает отечественная отрасль.
#БЕЗОПАСНОСТЬ
Chemicals in Consumer Products Associated With Early Puberty
Комм.: краткий обзор влияния веществ, содержащихся в повседневной бытовой продукции (шампуни, зубные пасты), на репродуктивное здоровье детей. Показано влияние на репродуктивное здоровье девочек: у девочек, подвергавшихся экспозициям парабенов, раньше наступало половое созревание. Те самые endocrine-disrupting chemicals. Исследование имеет ограничения.
Key performance indicators of the contemporary European academic toxicologist
Комм.: про ключевые показатели работы современных академических токсикологов в Европе.
The Discriminatory Power of the BCS-based Biowaiver: A Retrospective with Focus on Essential Medicines
Комм.: еще один хороший обзор касательно биовейверов на основе биофармацевтической классификационной системы. Новые правила, которые будут утверждены в рамках ICH, практически целиком соответствуют подходу FDA, являющейся сегодня лидером в области создания стандартов одобрения лекарств на основании их биофармацевтических характеристик.
Mind the gap!
Комм.: о том, какие молекулярные модификации могут повысить безопасность антисмысловых олигонуклеотидов, известных своей плейотропной внемишеневой токсичностью.
Nonclinical safety evaluation of erenumab, a CGRP receptor inhibitor for the prevention of migraine
Комм.: описание классической доклинической разработки, как по учебнику (т. е. ICH S6(R1)), с целью оценки безопасности моноклонального антитела для лечения мигрени.
#КАЧЕСТВО
Pressurized Metered Dose Inhaler Technology: Manufacturing
Комм.: хороший обзор современных технологий производства аэрозольных ингаляторов с объяснением трудностей при различных режимах и условиях производства, которые влияют как на клинические свойства, так и стабильность препарата и однородность его характеристик доставки лекарства.
#БИОСТАТИСТИКА
Model‐Based Meta‐Analysis: Optimizing Research, Development and Utilization of Therapeutics using the Totality of Evidence
Комм.: о роли моделирования при проведении метаанализов эффективности и безопасности медицинских технологий.
#КЛИНИКА
The pros, cons, and many unknowns of probiotics
Комм.: качественные данные о пробиотиках до сих пор отсутствуют. Вероятно, пробиотики полезны при определенных узких нарушениях. Важен штаммовый состав и особенности организма-хозяина. Нужны крупные качественные клинические исследования.
#SCIENCE
When science and politics collide: Enhancing the FDA
Комм.: о важности максимальной независимости такого научного ведомства, как FDA, для принятия научно обоснованных решений, но все же неотделимости от политических течений, которые, однако, должны определять общее направление движения, а не диктовать конкретные решения, принимаемые регулятором.
Комм.: о том, какие молекулярные модификации могут повысить безопасность антисмысловых олигонуклеотидов, известных своей плейотропной внемишеневой токсичностью.
Nonclinical safety evaluation of erenumab, a CGRP receptor inhibitor for the prevention of migraine
Комм.: описание классической доклинической разработки, как по учебнику (т. е. ICH S6(R1)), с целью оценки безопасности моноклонального антитела для лечения мигрени.
#КАЧЕСТВО
Pressurized Metered Dose Inhaler Technology: Manufacturing
Комм.: хороший обзор современных технологий производства аэрозольных ингаляторов с объяснением трудностей при различных режимах и условиях производства, которые влияют как на клинические свойства, так и стабильность препарата и однородность его характеристик доставки лекарства.
#БИОСТАТИСТИКА
Model‐Based Meta‐Analysis: Optimizing Research, Development and Utilization of Therapeutics using the Totality of Evidence
Комм.: о роли моделирования при проведении метаанализов эффективности и безопасности медицинских технологий.
#КЛИНИКА
The pros, cons, and many unknowns of probiotics
Комм.: качественные данные о пробиотиках до сих пор отсутствуют. Вероятно, пробиотики полезны при определенных узких нарушениях. Важен штаммовый состав и особенности организма-хозяина. Нужны крупные качественные клинические исследования.
#SCIENCE
When science and politics collide: Enhancing the FDA
Комм.: о важности максимальной независимости такого научного ведомства, как FDA, для принятия научно обоснованных решений, но все же неотделимости от политических течений, которые, однако, должны определять общее направление движения, а не диктовать конкретные решения, принимаемые регулятором.
#FDA #FOIA #генерики #биоэквивалентность
Сегодня получил бумажную корреспонденцию от Администрации по продуктам питания и лекарствам (U.S. FDA).
Как известно, FDA открыто публикует на своем сайте экспертные отчеты о регистрации лекарственных препаратов, однако не всех. Генерики в эту категорию не входят, хотя на биоаналоги [секция 351(k) Закона о СЗО], не говоря уже об оригинальных препаратах [секция 505(b)(1) ФЗ о продуктах питания, лекарствах и косметике или секция 351(a) Закона о СЗО], включая одобрения на основания смешанного досье [секция 505(b)(2) ФЗ о продуктах питания, лекарствах и косметике], т. н. Drug Approval Information/Package публикуется на веб-сайте FDA очень давно.
Находясь в апреле 2018 г. на 3-й Глобальной конференции по гармонизации биоэквивалентности, у служащих FDA удалось выяснить, что на основании положений Закона о свободе информации (Freedom of Information Act, FOIA), FDA обязана предоставить доступ к составленным ей экспертным отчетам об одобрении генериков после удаления конфиденциальных сведений.
В итоге, через год, собравшись с мыслями, я решил-таки запросить доступ, написав с веб-сайта запрос о предоставлении информации о 5 свежезарегистрированных генериках в разных лекарственных формах. Уже спустя несколько дней мне ответили из архива FDA, сказав, что (1) запрашиваемые отчеты еще не подготовлены для опубликования на основании FOIA, что (2) на их подготовку может уйти до 2 лет и что (3) это будет стоить несколько тысяч долларов, поскольку стоимость копирования каждой страницы в FDA составляет 10 центов.
В ответ я попросил прислать аналогичные более старые досье (хотя, конечно, хотелось увидеть более новые с учетом изменения правил оценки биоэквивалентности в последние годы, особенно на препараты с пролонгированным высвобождением и ингаляторы), причем желательно в электронной форме, чтобы не заморачиваться с копированием. На этот запрос ответа не последовало, поэтому я поставил себе пометку написать им снова, подняв вопрос повторно. И собирался было им написать завтра (хотя в итоге все равно буду писать 😊), как получил от них это. А там диск с экспертными отчетами на аналогичные препараты, но за предыдущие годы 😊 (метопрололы с пролонгированным высвобождением, будесонид в ингаляторе, флуоцинолоновая мазь).
Отчеты, начиная с 1989 г. (мазь), до 2012 г. (будесонид). Некоторые отчеты, как обычно, занимают не одну сотню страниц описания вопросов качества (CMC, chemistry, manufacturing, and controls) и фармацевтической эквивалентности и, конечно, оценки биодоступности и подтверждения биоэквивалентности.
Этот как раз тот материал, который я искал, чтобы доложить его на нашей следующей с #ExacteLabs конференции, которая пройдет в начале 2020 г. и проведение которой мы в целом согласовали.
Сегодня получил бумажную корреспонденцию от Администрации по продуктам питания и лекарствам (U.S. FDA).
Как известно, FDA открыто публикует на своем сайте экспертные отчеты о регистрации лекарственных препаратов, однако не всех. Генерики в эту категорию не входят, хотя на биоаналоги [секция 351(k) Закона о СЗО], не говоря уже об оригинальных препаратах [секция 505(b)(1) ФЗ о продуктах питания, лекарствах и косметике или секция 351(a) Закона о СЗО], включая одобрения на основания смешанного досье [секция 505(b)(2) ФЗ о продуктах питания, лекарствах и косметике], т. н. Drug Approval Information/Package публикуется на веб-сайте FDA очень давно.
Находясь в апреле 2018 г. на 3-й Глобальной конференции по гармонизации биоэквивалентности, у служащих FDA удалось выяснить, что на основании положений Закона о свободе информации (Freedom of Information Act, FOIA), FDA обязана предоставить доступ к составленным ей экспертным отчетам об одобрении генериков после удаления конфиденциальных сведений.
В итоге, через год, собравшись с мыслями, я решил-таки запросить доступ, написав с веб-сайта запрос о предоставлении информации о 5 свежезарегистрированных генериках в разных лекарственных формах. Уже спустя несколько дней мне ответили из архива FDA, сказав, что (1) запрашиваемые отчеты еще не подготовлены для опубликования на основании FOIA, что (2) на их подготовку может уйти до 2 лет и что (3) это будет стоить несколько тысяч долларов, поскольку стоимость копирования каждой страницы в FDA составляет 10 центов.
В ответ я попросил прислать аналогичные более старые досье (хотя, конечно, хотелось увидеть более новые с учетом изменения правил оценки биоэквивалентности в последние годы, особенно на препараты с пролонгированным высвобождением и ингаляторы), причем желательно в электронной форме, чтобы не заморачиваться с копированием. На этот запрос ответа не последовало, поэтому я поставил себе пометку написать им снова, подняв вопрос повторно. И собирался было им написать завтра (хотя в итоге все равно буду писать 😊), как получил от них это. А там диск с экспертными отчетами на аналогичные препараты, но за предыдущие годы 😊 (метопрололы с пролонгированным высвобождением, будесонид в ингаляторе, флуоцинолоновая мазь).
Отчеты, начиная с 1989 г. (мазь), до 2012 г. (будесонид). Некоторые отчеты, как обычно, занимают не одну сотню страниц описания вопросов качества (CMC, chemistry, manufacturing, and controls) и фармацевтической эквивалентности и, конечно, оценки биодоступности и подтверждения биоэквивалентности.
Этот как раз тот материал, который я искал, чтобы доложить его на нашей следующей с #ExacteLabs конференции, которая пройдет в начале 2020 г. и проведение которой мы в целом согласовали.
#биоаналог #Вики #перевод
Несколько месяцев назад обратил внимание, что в русскоязычной Википедии нет статьи, посвященной биоаналогам, хотя эти препараты давно стали реальностью клинической практики. По этой причине решил устранить этот пробел и подготовить статью, чтобы люди, не погруженные или не сильно погруженные в тему, могли получить быструю справку.
По рекомендации для составителей статей на Википедии решил просто перевести англоязычную статью (подспудно пришлось перевести и статью-спутник, посвященную американскому Закону о ценовой конкуренции и инновациях биопрепаратов от 2009 г.). Однако в процессе перевода обнаружил, что статья неполная, неточная (где-то вводит в заблуждение) и устаревшая, но главное: англоязычная статья все же не очень хорошо объясняет проблему разработки биоаналогов и текущего подхода к подтверждению их безопасности и эффективности.
В итоге доработал статью, расширил и исправил объяснения относительно разработки и подтверждения эквивалентной безопасности и эффективности; исправил данные о зарегистрированных в ЕС и США биоаналогах, дополнил цитатами из американских и европейских документов, включил отдельный раздел по взаимозаменяемости. В итоге статья получилась самой большой, если сравнивать с другими языками, включая английский.
Про Россию пока писать не стал, потому что тема противоречивая. Кроме того, в конце статьи в рекомендованной литературе в числе прочего упомянул нашу статью по генерикам (она в открытом доступе; в ней хорошо объясняются некоторые концепции воспроизведенности, которые еще глубже позволяют понять концепцию биоаналогичности) и видео на нашем канале, посвященной биологическим препаратам (биоаналоги в нем рассмотрены отдельно).
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D0%B0%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D0%BE%D0%B3
Несколько месяцев назад обратил внимание, что в русскоязычной Википедии нет статьи, посвященной биоаналогам, хотя эти препараты давно стали реальностью клинической практики. По этой причине решил устранить этот пробел и подготовить статью, чтобы люди, не погруженные или не сильно погруженные в тему, могли получить быструю справку.
По рекомендации для составителей статей на Википедии решил просто перевести англоязычную статью (подспудно пришлось перевести и статью-спутник, посвященную американскому Закону о ценовой конкуренции и инновациях биопрепаратов от 2009 г.). Однако в процессе перевода обнаружил, что статья неполная, неточная (где-то вводит в заблуждение) и устаревшая, но главное: англоязычная статья все же не очень хорошо объясняет проблему разработки биоаналогов и текущего подхода к подтверждению их безопасности и эффективности.
В итоге доработал статью, расширил и исправил объяснения относительно разработки и подтверждения эквивалентной безопасности и эффективности; исправил данные о зарегистрированных в ЕС и США биоаналогах, дополнил цитатами из американских и европейских документов, включил отдельный раздел по взаимозаменяемости. В итоге статья получилась самой большой, если сравнивать с другими языками, включая английский.
Про Россию пока писать не стал, потому что тема противоречивая. Кроме того, в конце статьи в рекомендованной литературе в числе прочего упомянул нашу статью по генерикам (она в открытом доступе; в ней хорошо объясняются некоторые концепции воспроизведенности, которые еще глубже позволяют понять концепцию биоаналогичности) и видео на нашем канале, посвященной биологическим препаратам (биоаналоги в нем рассмотрены отдельно).
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D0%B0%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D0%BE%D0%B3
#FDA #США #расширенный_доступ #звонок_регулятору #противоречивость
В 2018 г. Конгресс США принял закон о повышении доступа тяжелобольных американцев к экспериментальным терапевтическим разработкам — т. е. к лекарствам, находящемся на этапе клинических исследований. Этот этап в США называется IND — Investigational New Drug, исследуемое новое лекарство, а предоставление такого доступа — expanded access, расширенный доступ. Расширенный доступ следует отличать от ускоренного доступа (expedited access — в США и accelerated access — в ЕС). Программа расширенного доступа действовала в США и раньше, однако сейчас ее условия значительно упростились.
Расширенный доступ предполагает возможность назначения незарегистрированного экспериментального лекарства тяжелобольному пациенту, исчерпавшему все остальные терапевтические альтернативы. Такие пациенты должны быть готовы принять повышенный риск небезопасности. Формальные критерии:
1) серьезное или непосредственно жизнеугрожающее заболевание, не имеющее удовлетворительных терапевтических альтернатив;
2) пациент должен исчерпать возможности применения одобренных методов терапии, не имея возможности участвовать в соответствующих клинических исследованиях;
3) потенциальный риск лекарства не должен превышать таковой заболевания.
При выполнении этих критериев врач вправе подать в FDA т. н. однопациентское IND. Разрешение обычно выдается в течение нескольких дней. В срочных ситуациях FDA готова давать разрешение по телефону в течение считанных часов.
FDA выдает разрешение на двух условиях:
1) польза должна превышать риски;
2) применение препарата не должно препятствовать его клинической разработке.
Кроме того, производитель лекарства должен быть согласен на предоставление такого расширенного доступа. FDA не вправе вынуждать производителя идти на это.
Несмотря на кажущийся гуманизм, некоторые американские врачи высказывают опасение, что они будут вынуждены погрузиться в изучение экспериментальных разработок с недоказанной безопасностью и эффективностью и бумажную волокиту с FDA, что будет отнимать время. Регулятор тоже будет затрачивать свои ресурсы на индивидуальное согласование лечения конкретных пациентов, причем это не единственные противоречия в новой программе.
https://www.youtube.com/watch?v=3zTYzOC_6Aw&feature=em-uploademail
В 2018 г. Конгресс США принял закон о повышении доступа тяжелобольных американцев к экспериментальным терапевтическим разработкам — т. е. к лекарствам, находящемся на этапе клинических исследований. Этот этап в США называется IND — Investigational New Drug, исследуемое новое лекарство, а предоставление такого доступа — expanded access, расширенный доступ. Расширенный доступ следует отличать от ускоренного доступа (expedited access — в США и accelerated access — в ЕС). Программа расширенного доступа действовала в США и раньше, однако сейчас ее условия значительно упростились.
Расширенный доступ предполагает возможность назначения незарегистрированного экспериментального лекарства тяжелобольному пациенту, исчерпавшему все остальные терапевтические альтернативы. Такие пациенты должны быть готовы принять повышенный риск небезопасности. Формальные критерии:
1) серьезное или непосредственно жизнеугрожающее заболевание, не имеющее удовлетворительных терапевтических альтернатив;
2) пациент должен исчерпать возможности применения одобренных методов терапии, не имея возможности участвовать в соответствующих клинических исследованиях;
3) потенциальный риск лекарства не должен превышать таковой заболевания.
При выполнении этих критериев врач вправе подать в FDA т. н. однопациентское IND. Разрешение обычно выдается в течение нескольких дней. В срочных ситуациях FDA готова давать разрешение по телефону в течение считанных часов.
FDA выдает разрешение на двух условиях:
1) польза должна превышать риски;
2) применение препарата не должно препятствовать его клинической разработке.
Кроме того, производитель лекарства должен быть согласен на предоставление такого расширенного доступа. FDA не вправе вынуждать производителя идти на это.
Несмотря на кажущийся гуманизм, некоторые американские врачи высказывают опасение, что они будут вынуждены погрузиться в изучение экспериментальных разработок с недоказанной безопасностью и эффективностью и бумажную волокиту с FDA, что будет отнимать время. Регулятор тоже будет затрачивать свои ресурсы на индивидуальное согласование лечения конкретных пациентов, причем это не единственные противоречия в новой программе.
https://www.youtube.com/watch?v=3zTYzOC_6Aw&feature=em-uploademail
YouTube
Expanded Access Part 1: Introduction
What is Expanded Access? FDA Chief Project Manager Monica Hughes discusses a potential pathway for a seriously ill patient to gain access to an investigational medical product when they have no other options and are willing to accept greater risk.
#генерики #качество #лекарства #Индия #Китай #мошенничество #GMP #подделка #ложь #часть_I
В середине мая 2019 г. Katherine Eban, известная своими журналистскими расследованиями, издала книгу «The Bottle of Lie» («Бутылёк лжи»), в котором она обобщила результаты своего многолетнего расследования качества воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), производимых за рубежом для продажи на американском рынке.
В книге подробно и понятно объясняются вопросы надлежащих производственных практик (т. н. GMP), тонкости изучения, разработки и организации производства генериков, поддержания их достаточного качества и стабильности, чтобы они были столь же эффективны и безопасны, сколь оригинальные лекарства, для удешевления которых и создаются генерики.
Произведение служит хорошим примером того, как хорошее с точки зрения здоровья населения начинание в виде удешевления лекарств за счет создания более дешевых копий может быть полностью дискредитировано недобросовестной работой отдельных производителей и даже целых стран. В итоге генерики — лекарства, не отличающиеся по своему клиническому результату от оригинальных эталонов, коль скоро они разработаны и производятся в соответствии с современными научными стандартами, — понесли гигантский репутационный урон, поскольку любое благое намерение можно довести до его противоположности, если сосредоточиться исключительно на прибыли, не оглядываясь на здоровье и благополучие потребителей — наиболее уязвимых категорий людей, нуждающихся в дешевых лекарствах. Но по порядку.
Книга сосредоточена на событиях с 2003 по 2017 гг., однако в ней обсуждаются как предпосылки обострения проблемы дешевых версий дорогих лекарств, так и некоторые важные события, которые произошли в 2018 г. (включая обнаружение канцерогенных примесей в антигипертензивных лекарствах — сартанах).
Проблема доступности медицинских услуг и лекарств существовала всегда, однако она сильно обострилась в середине 1980-х, когда мир внезапно поразил ВИЧ/СПИД. Особенно страдали страны Субэкваториальной Африки, в которых стремительно росло как число заболевших, так и умирающих. Появлялись первые антиретровирусные лекарства, однако их цена была столь высока, что бюджеты этих стран могли обеспечить лечение от силы нескольких тысяч человек из многомиллионной пораженной популяции с ежегодной смертностью, исчисляющейся сотнями тысяч человек. Стоимость годового курса для многих была действительно запредельной и могла доходить до 10 000 долл. США на пациента, поэтому требовалось не просто снижение цен, нужен был кардинальный обвал на несколько порядков. Однако инновационные компании довольно жестко отстаивали свои интересы, пресекая любые попытки преждевременного снятия патентной защиты, например через механизмы Всемирной торговой организации, которая защищала оригинаторов.
Но все же проблема стояла настолько остро, что под давлением активных групп населения различных стран (в первую очередь США и стран Западной Европы), заручившихся поддержкой правительств большого числа государств, компании-инноваторы, желавшие избежать столь нежелательного пиара, уступили. Тогда же воодушевленные принципами Ганди индийские фармацевтические разработчики и производители заявили во всеуслышание, что Индия способна создавать дешевые лекарства и обеспечивать ими не только самые нуждающиеся развивающиеся страны, но и пациентов из государств с наиболее строгим регулированием доступа на рынок. Одним из рупоров индийского пути решения проблемы дорогих лекарств был ученый Юсуф Хамид, работавший в индийской Ципле. Это был профессионал высокого класса в области биофармацевтики и воспроизведения оригинальных лекарств. Он был идейным вдохновителем многих индийских компаний.
В середине мая 2019 г. Katherine Eban, известная своими журналистскими расследованиями, издала книгу «The Bottle of Lie» («Бутылёк лжи»), в котором она обобщила результаты своего многолетнего расследования качества воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), производимых за рубежом для продажи на американском рынке.
В книге подробно и понятно объясняются вопросы надлежащих производственных практик (т. н. GMP), тонкости изучения, разработки и организации производства генериков, поддержания их достаточного качества и стабильности, чтобы они были столь же эффективны и безопасны, сколь оригинальные лекарства, для удешевления которых и создаются генерики.
Произведение служит хорошим примером того, как хорошее с точки зрения здоровья населения начинание в виде удешевления лекарств за счет создания более дешевых копий может быть полностью дискредитировано недобросовестной работой отдельных производителей и даже целых стран. В итоге генерики — лекарства, не отличающиеся по своему клиническому результату от оригинальных эталонов, коль скоро они разработаны и производятся в соответствии с современными научными стандартами, — понесли гигантский репутационный урон, поскольку любое благое намерение можно довести до его противоположности, если сосредоточиться исключительно на прибыли, не оглядываясь на здоровье и благополучие потребителей — наиболее уязвимых категорий людей, нуждающихся в дешевых лекарствах. Но по порядку.
Книга сосредоточена на событиях с 2003 по 2017 гг., однако в ней обсуждаются как предпосылки обострения проблемы дешевых версий дорогих лекарств, так и некоторые важные события, которые произошли в 2018 г. (включая обнаружение канцерогенных примесей в антигипертензивных лекарствах — сартанах).
Проблема доступности медицинских услуг и лекарств существовала всегда, однако она сильно обострилась в середине 1980-х, когда мир внезапно поразил ВИЧ/СПИД. Особенно страдали страны Субэкваториальной Африки, в которых стремительно росло как число заболевших, так и умирающих. Появлялись первые антиретровирусные лекарства, однако их цена была столь высока, что бюджеты этих стран могли обеспечить лечение от силы нескольких тысяч человек из многомиллионной пораженной популяции с ежегодной смертностью, исчисляющейся сотнями тысяч человек. Стоимость годового курса для многих была действительно запредельной и могла доходить до 10 000 долл. США на пациента, поэтому требовалось не просто снижение цен, нужен был кардинальный обвал на несколько порядков. Однако инновационные компании довольно жестко отстаивали свои интересы, пресекая любые попытки преждевременного снятия патентной защиты, например через механизмы Всемирной торговой организации, которая защищала оригинаторов.
Но все же проблема стояла настолько остро, что под давлением активных групп населения различных стран (в первую очередь США и стран Западной Европы), заручившихся поддержкой правительств большого числа государств, компании-инноваторы, желавшие избежать столь нежелательного пиара, уступили. Тогда же воодушевленные принципами Ганди индийские фармацевтические разработчики и производители заявили во всеуслышание, что Индия способна создавать дешевые лекарства и обеспечивать ими не только самые нуждающиеся развивающиеся страны, но и пациентов из государств с наиболее строгим регулированием доступа на рынок. Одним из рупоров индийского пути решения проблемы дорогих лекарств был ученый Юсуф Хамид, работавший в индийской Ципле. Это был профессионал высокого класса в области биофармацевтики и воспроизведения оригинальных лекарств. Он был идейным вдохновителем многих индийских компаний.
В США, значительно более благополучной стране, власти также испытывали колоссальное давление по созданию механизмов упрощенного доступа на рынок дешевых копий дорогих лекарств. В результате в 1984 г. году была принята поправка Хэтча-Ваксмана, давшая зеленый свет упрощенной регистрации генериков. Администрация Билла Клинтона, пришедшего к власти в 1992 г., приняла дополнительные меры по ускорению регистрации генериков (принят Закон GDUFA, который поддерживает производителей генериков), включая реорганизацию американского регулятора — FDA.
Сама история начинается с того, что американец индийского происхождения Динеш Такур, работавший в отделе по фармацевтической разработке американского фармацевтического гиганта Мерк, разрабатывающего оригинальные лекарства, был приглашен в 2003 г. индийской Ранбакси…
Продолжение следует…
https://www.audible.com/pd/Bottle-of-Lies-Audiobook/0062917641?ref=a_lib_c4_libItem_0062917641&pf_rd_p=ae76b2bb-e63d-4a67-b357-dab3dee05ca1&pf_rd_r=88TMA5Z3D98N8MP5XYBR
Сама история начинается с того, что американец индийского происхождения Динеш Такур, работавший в отделе по фармацевтической разработке американского фармацевтического гиганта Мерк, разрабатывающего оригинальные лекарства, был приглашен в 2003 г. индийской Ранбакси…
Продолжение следует…
https://www.audible.com/pd/Bottle-of-Lies-Audiobook/0062917641?ref=a_lib_c4_libItem_0062917641&pf_rd_p=ae76b2bb-e63d-4a67-b357-dab3dee05ca1&pf_rd_r=88TMA5Z3D98N8MP5XYBR
Audible.com
Bottle of Lies
Check out this great listen on Audible.com. From an award-winning Fortune reporter, an explosive narrative investigation of the generic drug boom that reveals the life-threatening dangers posed by globalization - The Jungle for pharmaceuticals. The widespread…
#генерики #качество #лекарства #Индия #Китай #мошенничество #GMP #подделка #ложь #часть_II
(продолжение)
Американец индийского происхождения Динеш Такур, работавший в отделе по фармацевтической разработке американского фармацевтического гиганта Мерк, разрабатывающего оригинальные лекарства, был приглашен в 2003 г. индийской Ранбакси работать на историческую родину, чтобы показать всем, что Индия — это эталон современных технологий и этичного ведения бизнеса. В то время на волне обещаний индийских политиков и представителей фармацевтической отрасли дать миру дешевые генерики компания, подобно остальным, активно расширялась, чтобы удовлетворить огромный общемировой спрос на дешевые генерики. Ранбакси стала разрабатывать и производить сотни разных лекарств для большого числа стран, но наиболее лакомым рынком был американский, где можно было зарабатывать миллиарды долларов даже на генериках.
В процессе работы Динеш Такур сталкивался с различными сложностями и несоответствием фактических практик разработки, производства и документирования работы тому, чему он учился и как было заведено в Мерк. Подозрения возникали и у других недавно нанятых именитых и опытных индусов, прибывших из-за рубежа, чтобы помочь воплощать индийскую мечту. Непосредственный начальник Динеша Такура, пригласивший его на работу, уволился в течение года из-за несогласия с методами работы в компании, причем не лестно отзываясь о ней в последние дни работы. Вместо него пришел новый уважаемый и порядочный человек — Раджиндер Кумар.
Видя, что в компании есть проблемы и реагируя на первые сигналы, поступившие из Всемирной организации здравоохранения, которая поставила под сомнение качество некоторых препаратов компании, реализуемых в Африке, Такур и Кумар провели внутренний аудит и составили отчет по результатам внутренней проверки (т. н. self-assessment report, SAR, который потом руководство Ранбакси всячески пыталось скрыть от всех, но который через Такура сначала попал к FDA, а потом стал достоянием общественности), в котором говорилось, что 50–60 % лекарств, производимых компанией и отправляемых ей на американский и европейский рынки, не соответствовали заявленному качеству, а данные о биоэквивалентности были подделаны. В случае лекарств, экспортируемых на развивающиеся рынки (Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Южная Америка, сама Индия, Восточная Европа и Средняя Азия), отчет о внутреннем аудите указывал на почти 100%-ное несоответствие.
Такур и Кумар предложили правлению компании начать принимать соответствующие меры, чтобы разрешить сложившуюся ситуацию, но получили отказ, поскольку это подразумевало большие экономические вливания. На совещании правления на довод о том, что в Африке гибнут люди, Кумар получил ответ, что «это всего лишь черные». Не согласные, Кумар и Такур поочередно покинули Ранбакси.
Однако Такуру не давали покоя столь вопиющие нарушения, которые могли стоить большому числу людей жизни и здоровья, поэтому он принял решение анонимно проинформировать FDA о творящемся в компании…
(продолжение следует)
https://www.amazon.com/Bottle-Lies-Inside-Story-Generic/dp/0062338781
(продолжение)
Американец индийского происхождения Динеш Такур, работавший в отделе по фармацевтической разработке американского фармацевтического гиганта Мерк, разрабатывающего оригинальные лекарства, был приглашен в 2003 г. индийской Ранбакси работать на историческую родину, чтобы показать всем, что Индия — это эталон современных технологий и этичного ведения бизнеса. В то время на волне обещаний индийских политиков и представителей фармацевтической отрасли дать миру дешевые генерики компания, подобно остальным, активно расширялась, чтобы удовлетворить огромный общемировой спрос на дешевые генерики. Ранбакси стала разрабатывать и производить сотни разных лекарств для большого числа стран, но наиболее лакомым рынком был американский, где можно было зарабатывать миллиарды долларов даже на генериках.
В процессе работы Динеш Такур сталкивался с различными сложностями и несоответствием фактических практик разработки, производства и документирования работы тому, чему он учился и как было заведено в Мерк. Подозрения возникали и у других недавно нанятых именитых и опытных индусов, прибывших из-за рубежа, чтобы помочь воплощать индийскую мечту. Непосредственный начальник Динеша Такура, пригласивший его на работу, уволился в течение года из-за несогласия с методами работы в компании, причем не лестно отзываясь о ней в последние дни работы. Вместо него пришел новый уважаемый и порядочный человек — Раджиндер Кумар.
Видя, что в компании есть проблемы и реагируя на первые сигналы, поступившие из Всемирной организации здравоохранения, которая поставила под сомнение качество некоторых препаратов компании, реализуемых в Африке, Такур и Кумар провели внутренний аудит и составили отчет по результатам внутренней проверки (т. н. self-assessment report, SAR, который потом руководство Ранбакси всячески пыталось скрыть от всех, но который через Такура сначала попал к FDA, а потом стал достоянием общественности), в котором говорилось, что 50–60 % лекарств, производимых компанией и отправляемых ей на американский и европейский рынки, не соответствовали заявленному качеству, а данные о биоэквивалентности были подделаны. В случае лекарств, экспортируемых на развивающиеся рынки (Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Южная Америка, сама Индия, Восточная Европа и Средняя Азия), отчет о внутреннем аудите указывал на почти 100%-ное несоответствие.
Такур и Кумар предложили правлению компании начать принимать соответствующие меры, чтобы разрешить сложившуюся ситуацию, но получили отказ, поскольку это подразумевало большие экономические вливания. На совещании правления на довод о том, что в Африке гибнут люди, Кумар получил ответ, что «это всего лишь черные». Не согласные, Кумар и Такур поочередно покинули Ранбакси.
Однако Такуру не давали покоя столь вопиющие нарушения, которые могли стоить большому числу людей жизни и здоровья, поэтому он принял решение анонимно проинформировать FDA о творящемся в компании…
(продолжение следует)
https://www.amazon.com/Bottle-Lies-Inside-Story-Generic/dp/0062338781
#генерики #качество #лекарства #Индия #Китай #мошенничество #GMP #подделка #ложь #часть_III
(продолжение)
Однако Такуру не давали покоя столь вопиющие нарушения, которые могли стоить большому числу людей жизни и здоровья, поэтому он принял решение анонимно проинформировать FDA о творящемся в компании. На первое письмо, которое Динеш Такур написал осенью 2005 г., ему никто не ответил, также как на второе и третье. Лишь после неоднократных обращений, в которых он все больше и больше описывал происходящее в компании, он получил первый ответ от руководства FDA, которое, однако, не спешило верить Такуру, подозревая обычный трудовой конфликт, и просило предоставить еще больше сведений. Такур писал с анонимного адреса и боялся раскрыть личность, в первую очередь опасаясь за свою безопасность и безопасность своей семьи, поскольку в Индии не действуют законы о защите информаторов, существующие в США, и поскольку семья Сингх, владевшая Ранбакси, была известна своими методами сведения счетов с неудобными людьми.
Тем не менее ему приходилось выдавать все больше и больше информации, в итоге он был вынужден передать FDA разгромный отчет о внутреннем аудите (SAR).
В своих письмах, а позже в ходе личных встреч с FDA Динеш Такур описывал, что Ранбакси подделывала данные о стабильности; без согласований переделывала формуляции, находящиеся на рынке, чтобы те лучше вели себя в испытании на растворение; подделывала отчеты об анализе на примеси, которые зашкаливали; не докладывала в препараты активные ингредиенты; на ряд препаратов вообще не вела никакие данные ни о производстве, ни о контроле. В компании была налажена схема масштабной закупки оригинальных препаратов за рубежом и завоза их на заводы Ранбакси для подделывания результатов испытаний на растворение, данных о стабильности и исследований биоэквивалентности; такой серый ввоз был практически обязанностью тех, кто выезжал в США или Европу (однажды индийский таможенник конфисковал у одного из начальников Ранбакси несколько тысяч упаковок разных лекарств, которые тот, якобы, ввозил для личных нужд). Более того, любые проверяемые во время инспектирования данные могли были быть сфабрикованы в считанные часы–дни перед инспекцией и даже во время нее.
Бюрократическая машина FDA двигалась очень медленно: только спустя 2 года после обращения агентством было принято решение устроить внеочередную проверку компании. До этого инспектированием в Индии занимался Мурал Гавини, этнический индус, который очень благосклонно относился к подконтрольным производителям, порой позволяя себе недопустимые методы работы, включая предварительное согласование инспекционного отчета с проверяемой компанией и снятие замечаний с производственной площадки во время телефонного разговора с представителем производителя. Мурал Гавини мыслил себя в качестве помощника отрасли, ее учителя, который наставлял компании, как правильно работать.
В этот раз FDA решила отправить других инспекторов для проверки одного из индийских заводов компании.
Здесь следует отметить недостаток инспекционных ресурсов в агентстве. Так, инспекции некоторых зарубежных производителей проводились не чаще чем раз в 10 лет. Кроме того, в отличие от собственных производителей, во избежание дипломатических недоразумений FDA заблаговременно уведомляло зарубежные компании о предстоящей инспекции, что, по мнению некоторых служащих агентства, являлось приглашением к непослушанию. В самих США инспекторы FDA просто приходят к любому производителю лекарства или в заведение общепита либо фермеру без предварительного уведомления (в агентстве особо никто не пользовался процедурами уведомления о предстоящей инспекции, и они даже не были проработаны). Некоторые инспекторы делают это ночью, поскольку именно тогда выявляются наиболее тяжкие злодеяния. Например, так был выявлен ресторан, подававший посетителям собачатину, а также производитель лекарств, сжигавший бракованные препараты в лесу.
Первые инспекции…
(продолжение следует)
(по ссылке комментарии слушателей аудиокниги, включая мой)
(продолжение)
Однако Такуру не давали покоя столь вопиющие нарушения, которые могли стоить большому числу людей жизни и здоровья, поэтому он принял решение анонимно проинформировать FDA о творящемся в компании. На первое письмо, которое Динеш Такур написал осенью 2005 г., ему никто не ответил, также как на второе и третье. Лишь после неоднократных обращений, в которых он все больше и больше описывал происходящее в компании, он получил первый ответ от руководства FDA, которое, однако, не спешило верить Такуру, подозревая обычный трудовой конфликт, и просило предоставить еще больше сведений. Такур писал с анонимного адреса и боялся раскрыть личность, в первую очередь опасаясь за свою безопасность и безопасность своей семьи, поскольку в Индии не действуют законы о защите информаторов, существующие в США, и поскольку семья Сингх, владевшая Ранбакси, была известна своими методами сведения счетов с неудобными людьми.
Тем не менее ему приходилось выдавать все больше и больше информации, в итоге он был вынужден передать FDA разгромный отчет о внутреннем аудите (SAR).
В своих письмах, а позже в ходе личных встреч с FDA Динеш Такур описывал, что Ранбакси подделывала данные о стабильности; без согласований переделывала формуляции, находящиеся на рынке, чтобы те лучше вели себя в испытании на растворение; подделывала отчеты об анализе на примеси, которые зашкаливали; не докладывала в препараты активные ингредиенты; на ряд препаратов вообще не вела никакие данные ни о производстве, ни о контроле. В компании была налажена схема масштабной закупки оригинальных препаратов за рубежом и завоза их на заводы Ранбакси для подделывания результатов испытаний на растворение, данных о стабильности и исследований биоэквивалентности; такой серый ввоз был практически обязанностью тех, кто выезжал в США или Европу (однажды индийский таможенник конфисковал у одного из начальников Ранбакси несколько тысяч упаковок разных лекарств, которые тот, якобы, ввозил для личных нужд). Более того, любые проверяемые во время инспектирования данные могли были быть сфабрикованы в считанные часы–дни перед инспекцией и даже во время нее.
Бюрократическая машина FDA двигалась очень медленно: только спустя 2 года после обращения агентством было принято решение устроить внеочередную проверку компании. До этого инспектированием в Индии занимался Мурал Гавини, этнический индус, который очень благосклонно относился к подконтрольным производителям, порой позволяя себе недопустимые методы работы, включая предварительное согласование инспекционного отчета с проверяемой компанией и снятие замечаний с производственной площадки во время телефонного разговора с представителем производителя. Мурал Гавини мыслил себя в качестве помощника отрасли, ее учителя, который наставлял компании, как правильно работать.
В этот раз FDA решила отправить других инспекторов для проверки одного из индийских заводов компании.
Здесь следует отметить недостаток инспекционных ресурсов в агентстве. Так, инспекции некоторых зарубежных производителей проводились не чаще чем раз в 10 лет. Кроме того, в отличие от собственных производителей, во избежание дипломатических недоразумений FDA заблаговременно уведомляло зарубежные компании о предстоящей инспекции, что, по мнению некоторых служащих агентства, являлось приглашением к непослушанию. В самих США инспекторы FDA просто приходят к любому производителю лекарства или в заведение общепита либо фермеру без предварительного уведомления (в агентстве особо никто не пользовался процедурами уведомления о предстоящей инспекции, и они даже не были проработаны). Некоторые инспекторы делают это ночью, поскольку именно тогда выявляются наиболее тяжкие злодеяния. Например, так был выявлен ресторан, подававший посетителям собачатину, а также производитель лекарств, сжигавший бракованные препараты в лесу.
Первые инспекции…
(продолжение следует)
(по ссылке комментарии слушателей аудиокниги, включая мой)
#генерики #качество #лекарства #Индия #GMP #ложь #часть_IV #прозрение
(продолжение)
Первые инспекции не выявили ничего столь серьезного, что позволило бы закрыть завод, но инспекторов не покидало ощущение, что их обманывают. Например, на одном из заводов были обнаружены две большие холодильные установки. В одной — ожидаемо — хранились лекарства для исследований. В другой хранились немаркированные лекарства для неизвестных целей. Содержимое второго холодильника в Ранбакси особо не объясняли, аргументируя тем, что это не запрещено правилами GMP.
На любые несоответствия у компании находилась тысяча объяснений и отговорок, почему что-то не соответствует положенному. У служащих FDA даже складывалось впечатление, что единственное, что хорошо получается у компании, — это оправдываться в несоответствиях. Меж тем пусть и медленно, но расследование шло своим чередом. К 2010 г. стало понятно, что масштаб нарушений превышает наихудшие предположения регулятора: работники агентства всегда считали, что компании в целом работают по правилам, только иногда допуская нарушения различной тяжести. Они и предположить не могли, что вся компания будет работать исключительно с целью создания видимости надлежащего производства и контроля и подделки регистрационной документации для доступа на мировые рынки.
Так, в конце концов выяснилось, что во втором холодильники лежали лекарства для подделывания результатов стабильности. Стабильность оценивается в определенных условиях, например при температуре 25 градусов и влажности 60 % в течение нескольких лет. За это время происходит постепенное разложение лекарственного препарата с образованием примесей (иногда небезопасных) и снижением активности. Если разложение происходит быстрее некоторой нормы, препарат признается нестабильным. Это может объясняться, к примеру, либо неправильной разработкой препарата (например, неудачным выбором вспомогательных веществ), либо погрешностями в производстве, либо и тем и другим. В любом случае при обнаружении нестабильности препарат не должен выводиться на рынок. Холодильник же предназначался для намеренного замедления разложения лекарств за счет хранения их в прохладных условиях, в которых реакции разложения протекали гораздо медленнее, что позволяло фабрикровать данные о стабильности за счет тестирования препаратов, хранившихся в более мягких условиях деградации, и выдавая их за результаты испытаний в требуемых условиях.
В такой ситуации требовалось не просто останавливать импорт с виновных заводов (основным индийским заводам Ранбакси к тому времени уже было запрещено экспортировать лекарства в США), требовался контроль всех лекарств компании, а это чрезвычайно ресурсоемко даже для такого гиганта, как FDA. К тому же любые официальные процедуры против производителей мгновенно обрастали бюрократией, созданной во многом самим агентством для упорядочивания процессов. Требовалось «ядерное оружие», которое бы позволило скинуть с агентства бремя доказывания низкого качества лекарств и обязать производителя доказывать, что всего его лекарства, находящиеся на рынке США, качественные. И такое оружие в распоряжении FDA имелось…
(продолжение следует)
(продолжение)
Первые инспекции не выявили ничего столь серьезного, что позволило бы закрыть завод, но инспекторов не покидало ощущение, что их обманывают. Например, на одном из заводов были обнаружены две большие холодильные установки. В одной — ожидаемо — хранились лекарства для исследований. В другой хранились немаркированные лекарства для неизвестных целей. Содержимое второго холодильника в Ранбакси особо не объясняли, аргументируя тем, что это не запрещено правилами GMP.
На любые несоответствия у компании находилась тысяча объяснений и отговорок, почему что-то не соответствует положенному. У служащих FDA даже складывалось впечатление, что единственное, что хорошо получается у компании, — это оправдываться в несоответствиях. Меж тем пусть и медленно, но расследование шло своим чередом. К 2010 г. стало понятно, что масштаб нарушений превышает наихудшие предположения регулятора: работники агентства всегда считали, что компании в целом работают по правилам, только иногда допуская нарушения различной тяжести. Они и предположить не могли, что вся компания будет работать исключительно с целью создания видимости надлежащего производства и контроля и подделки регистрационной документации для доступа на мировые рынки.
Так, в конце концов выяснилось, что во втором холодильники лежали лекарства для подделывания результатов стабильности. Стабильность оценивается в определенных условиях, например при температуре 25 градусов и влажности 60 % в течение нескольких лет. За это время происходит постепенное разложение лекарственного препарата с образованием примесей (иногда небезопасных) и снижением активности. Если разложение происходит быстрее некоторой нормы, препарат признается нестабильным. Это может объясняться, к примеру, либо неправильной разработкой препарата (например, неудачным выбором вспомогательных веществ), либо погрешностями в производстве, либо и тем и другим. В любом случае при обнаружении нестабильности препарат не должен выводиться на рынок. Холодильник же предназначался для намеренного замедления разложения лекарств за счет хранения их в прохладных условиях, в которых реакции разложения протекали гораздо медленнее, что позволяло фабрикровать данные о стабильности за счет тестирования препаратов, хранившихся в более мягких условиях деградации, и выдавая их за результаты испытаний в требуемых условиях.
В такой ситуации требовалось не просто останавливать импорт с виновных заводов (основным индийским заводам Ранбакси к тому времени уже было запрещено экспортировать лекарства в США), требовался контроль всех лекарств компании, а это чрезвычайно ресурсоемко даже для такого гиганта, как FDA. К тому же любые официальные процедуры против производителей мгновенно обрастали бюрократией, созданной во многом самим агентством для упорядочивания процессов. Требовалось «ядерное оружие», которое бы позволило скинуть с агентства бремя доказывания низкого качества лекарств и обязать производителя доказывать, что всего его лекарства, находящиеся на рынке США, качественные. И такое оружие в распоряжении FDA имелось…
(продолжение следует)
#генерики #качество #лекарства #Индия #GMP #ложь #часть_V #империя_наносит_ответный_удар
(продолжение)
Процедура Application Integrity Policy (политика безупречности досье, AIP) предусматривает приостановку регистрации всех лекарств компании, остановку импорта и налагает на производителя обязанность провести скрупулезные аудиты производства и разработки, прибегнув к услугам международных авторитетных консультантов и аудиторов, заключения которых вправе рассматривать агентство. После получения положительного заключения таких аудиторов компания обязана в индивидуальном порядке доказать, что каждый из зарегистрированных в США препаратов достоин находится на рынке страны. Фактически процедура предполагает повторную регистрацию всех препаратов компании.
Тогда же FDA вместе с департаментом юстиции, который подключился к делу, сошлись во мнении, что на компанию нужно будет наложить большой штраф. Поначалу озвучивалась сумма, равная 3,5 млрд. долл.
Следует, однако, отметить, что расследование дела шло так не быстро, как того хотели Динеш Такур и ряд служащих FDA, которые непосредственно вели дело и видели масштаб проблем. Они недоумевали, почему Ранбакси до сих пор продает лекарства на рынке США. Очевидно, что на тот момент всё агентство знало о происходящем, однако некоторые служащие намеренно тормозили дело и не давали ему ход. Примечательно, что примерно в это же время, когда рынок США захлестнул поток лекарств из Индии, от отдельных пациентов, медицинских работников, ассоциаций клиницистов и пациентских организаций стали поступать жалобы на качество лекарств.
В 2010 г., когда FDA наконец-то запустила процедуру AIP в отношении Ранбакси, агентство получало десятки тысяч рекламаций от пациентов и врачей о некачественных генериках. В то же время другая индийская компания — «Доктор Реддис Лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories) провела несколько масштабных изъятий / отзывов с рынка своего такролимуса. Такролимус — лекарство для профилактики отторжения трансплантата, имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому высоко критично, чтобы препарат очень точно дозировался. На фоне применения препарата, которым некоторые аптеки автоматически заменяли оригинальный такролимус Програф (на основании правил замены, описанных в т. н. Оранжевой книге), отмечались случаи ухудшения состояния пациентов из-за начинающейся болезни «трансплантат против хозяина». Документированы случаи полного отторжения трансплантата. По всей стране врачи стали отговаривать пациентов принимать индийские генерики.
По признанию некоторых клиницистов после неоднократных подобных ситуаций по всей стране, они начали обращать внимание, какой производитель указан на этикетке. В книге упоминаются, в частности, случаи, когда воспроизведенный метопролол с пролонгированным высвобождением не снижал частоту сердечных сокращений, генерик торасемида не уменьшал отеки у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, воспроизведенный правастатин не снижал содержание холестерина в крови, пероральные сахароснижающие препараты не уменьшали гипергликемию, амлодипин не снижал артериальное давление и многое другое. Помимо упомянутых Ранбакси и Реддис, в выпуске на рынок некачественных препаратов были уличены и другие индийские компании, в том числе Ауробиндо, Гленмарк, Торрент и др. Однако проблемы с генериками были и не только у индийских компаний…
(продолжение следует)
(продолжение)
Процедура Application Integrity Policy (политика безупречности досье, AIP) предусматривает приостановку регистрации всех лекарств компании, остановку импорта и налагает на производителя обязанность провести скрупулезные аудиты производства и разработки, прибегнув к услугам международных авторитетных консультантов и аудиторов, заключения которых вправе рассматривать агентство. После получения положительного заключения таких аудиторов компания обязана в индивидуальном порядке доказать, что каждый из зарегистрированных в США препаратов достоин находится на рынке страны. Фактически процедура предполагает повторную регистрацию всех препаратов компании.
Тогда же FDA вместе с департаментом юстиции, который подключился к делу, сошлись во мнении, что на компанию нужно будет наложить большой штраф. Поначалу озвучивалась сумма, равная 3,5 млрд. долл.
Следует, однако, отметить, что расследование дела шло так не быстро, как того хотели Динеш Такур и ряд служащих FDA, которые непосредственно вели дело и видели масштаб проблем. Они недоумевали, почему Ранбакси до сих пор продает лекарства на рынке США. Очевидно, что на тот момент всё агентство знало о происходящем, однако некоторые служащие намеренно тормозили дело и не давали ему ход. Примечательно, что примерно в это же время, когда рынок США захлестнул поток лекарств из Индии, от отдельных пациентов, медицинских работников, ассоциаций клиницистов и пациентских организаций стали поступать жалобы на качество лекарств.
В 2010 г., когда FDA наконец-то запустила процедуру AIP в отношении Ранбакси, агентство получало десятки тысяч рекламаций от пациентов и врачей о некачественных генериках. В то же время другая индийская компания — «Доктор Реддис Лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories) провела несколько масштабных изъятий / отзывов с рынка своего такролимуса. Такролимус — лекарство для профилактики отторжения трансплантата, имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому высоко критично, чтобы препарат очень точно дозировался. На фоне применения препарата, которым некоторые аптеки автоматически заменяли оригинальный такролимус Програф (на основании правил замены, описанных в т. н. Оранжевой книге), отмечались случаи ухудшения состояния пациентов из-за начинающейся болезни «трансплантат против хозяина». Документированы случаи полного отторжения трансплантата. По всей стране врачи стали отговаривать пациентов принимать индийские генерики.
По признанию некоторых клиницистов после неоднократных подобных ситуаций по всей стране, они начали обращать внимание, какой производитель указан на этикетке. В книге упоминаются, в частности, случаи, когда воспроизведенный метопролол с пролонгированным высвобождением не снижал частоту сердечных сокращений, генерик торасемида не уменьшал отеки у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, воспроизведенный правастатин не снижал содержание холестерина в крови, пероральные сахароснижающие препараты не уменьшали гипергликемию, амлодипин не снижал артериальное давление и многое другое. Помимо упомянутых Ранбакси и Реддис, в выпуске на рынок некачественных препаратов были уличены и другие индийские компании, в том числе Ауробиндо, Гленмарк, Торрент и др. Однако проблемы с генериками были и не только у индийских компаний…
(продолжение следует)
#генерики #качество #лекарства #Тева #Китай #GMP #ложь #часть_VI #и_ты_Брут?
(продолжение)
Однако проблемы с генериками были не только у индийских компаний. Примечательна ситуация с воспроизведенным бупропионом с пролонгированным высвобождением производства израильской Тевы, которая вывела его на рынок в 2005 г.
Бупропион — это антидепрессант, разработанный компанией Valeant. Нужное терапевтическое действие бупропиона достигается при модификации его высвобождения, в том числе для сглаживания пиков концентрации. Тева вывела на американский рынок две дозировки: 150 и 300 мг. С тех пор от пациентов стали поступать различные жалобы, начиная от «невинного» плохого запаха, до тяжелых: усиления депрессии, судорог и самого грозного осложнения депрессии — суицида. Многократные обращения медицинских работников в FDA делу не помогали (говорить о том, что Тева отвергала все обвинения, излишне). Вместе с тем все же агентство запустило расследование и сообщило обращающимся, что в исследованиях биоэквивалентности изучена только меньшая дозировка (150 мг, а не 300) и что агентство считает препараты сопоставимыми, хотя налицо была клиническая несопоставимость.
Весь пересмотр данных агентство провело за «закрытыми дверями», не вынося вопрос на публичное обсуждение, причем само расследование рекламаций на качество и безопасность состояло в перепроверке старых отчетов об исследованиях биоэквивалентности без дополнительных испытаний на растворение. Однако ситуация была столь критичной, что через несколько лет FDA была вынуждена провести спонсируемое им исследование биоэквивалентности для дозировки 300 мг, в котором выяснилось, что время достижения максимальной концентрации на фоне оригинального бупропиона (Веллбутрин) —5 часов, тогда как на фоне «генерика» Тевы — 2 часа. Такой профиль высвобождения (называемый «сбросом дозы») очень хорошо объяснял клиническую картину у многих пациентов. После получения этих данных Тева отозвала свой препарат с рынка, а высокопоставленный служащий FDA, контролировавший и затягивавший все расследование, уволился из агентства и стал регуляторным директором Тевы.
Это дело, как и все дело Ранбакси, а также другие подобные, но менее известные разбирательства показали, что FDA — закрытая контора, которая не будет давать информацию и проводить расследование, если это угрожает ее корпоративным интересам.
В то же время внезапно участились случаи смерти пациентов, получавших свиной гепарин. Число жертв исчислялось десятками, а несмертельных серьезных нежелательных реакций было и того больше. Началось расследование в Конгрессе. Длительные разбирательства позволили установить причину — ряд препаратов гепарина содержали примеси гиперсульфатированного хондроитинсульфата (ГСХС), который приводил к чрезмерной антикоагулянтной активности препарата и повышению частоты жизнеугрожающих кровотечений. Один человек в этой ситуации потерял свою семью: жену и сына, которые пали жертвами такого некачественного гепарина.
Разбирательства сначала привели FDA к китайским производителям и позволили вскрыть причину: для повышения выхода гепарина, получаемого из слизистой оболочки свиней, к нему прибавляли гепаринсодержащее сырье из крупного рогатого скота — источник токсичного контаминанта. С тех пор контроль качества гепаринов в числе прочего предполагает скрининг на ГСХС. Интересно отметить, что установить виновную производственную площадку удалось не сразу, поскольку инспекторы сначала проверили не тот завод: система адресов в Китае запутана для неискушенных иностранцев, а китайские власти инспекторам FDA поддержку не оказывали. Более того, многие китайские заводы, производящие лекарственные вещества и другие фармацевтические ингредиенты на экспорт, работают в Китае в качестве химических (а не фармацевтических) производств, и поэтому подвергаются гораздо менее строгим проверкам.
(продолжение следует)
(продолжение)
Однако проблемы с генериками были не только у индийских компаний. Примечательна ситуация с воспроизведенным бупропионом с пролонгированным высвобождением производства израильской Тевы, которая вывела его на рынок в 2005 г.
Бупропион — это антидепрессант, разработанный компанией Valeant. Нужное терапевтическое действие бупропиона достигается при модификации его высвобождения, в том числе для сглаживания пиков концентрации. Тева вывела на американский рынок две дозировки: 150 и 300 мг. С тех пор от пациентов стали поступать различные жалобы, начиная от «невинного» плохого запаха, до тяжелых: усиления депрессии, судорог и самого грозного осложнения депрессии — суицида. Многократные обращения медицинских работников в FDA делу не помогали (говорить о том, что Тева отвергала все обвинения, излишне). Вместе с тем все же агентство запустило расследование и сообщило обращающимся, что в исследованиях биоэквивалентности изучена только меньшая дозировка (150 мг, а не 300) и что агентство считает препараты сопоставимыми, хотя налицо была клиническая несопоставимость.
Весь пересмотр данных агентство провело за «закрытыми дверями», не вынося вопрос на публичное обсуждение, причем само расследование рекламаций на качество и безопасность состояло в перепроверке старых отчетов об исследованиях биоэквивалентности без дополнительных испытаний на растворение. Однако ситуация была столь критичной, что через несколько лет FDA была вынуждена провести спонсируемое им исследование биоэквивалентности для дозировки 300 мг, в котором выяснилось, что время достижения максимальной концентрации на фоне оригинального бупропиона (Веллбутрин) —5 часов, тогда как на фоне «генерика» Тевы — 2 часа. Такой профиль высвобождения (называемый «сбросом дозы») очень хорошо объяснял клиническую картину у многих пациентов. После получения этих данных Тева отозвала свой препарат с рынка, а высокопоставленный служащий FDA, контролировавший и затягивавший все расследование, уволился из агентства и стал регуляторным директором Тевы.
Это дело, как и все дело Ранбакси, а также другие подобные, но менее известные разбирательства показали, что FDA — закрытая контора, которая не будет давать информацию и проводить расследование, если это угрожает ее корпоративным интересам.
В то же время внезапно участились случаи смерти пациентов, получавших свиной гепарин. Число жертв исчислялось десятками, а несмертельных серьезных нежелательных реакций было и того больше. Началось расследование в Конгрессе. Длительные разбирательства позволили установить причину — ряд препаратов гепарина содержали примеси гиперсульфатированного хондроитинсульфата (ГСХС), который приводил к чрезмерной антикоагулянтной активности препарата и повышению частоты жизнеугрожающих кровотечений. Один человек в этой ситуации потерял свою семью: жену и сына, которые пали жертвами такого некачественного гепарина.
Разбирательства сначала привели FDA к китайским производителям и позволили вскрыть причину: для повышения выхода гепарина, получаемого из слизистой оболочки свиней, к нему прибавляли гепаринсодержащее сырье из крупного рогатого скота — источник токсичного контаминанта. С тех пор контроль качества гепаринов в числе прочего предполагает скрининг на ГСХС. Интересно отметить, что установить виновную производственную площадку удалось не сразу, поскольку инспекторы сначала проверили не тот завод: система адресов в Китае запутана для неискушенных иностранцев, а китайские власти инспекторам FDA поддержку не оказывали. Более того, многие китайские заводы, производящие лекарственные вещества и другие фармацевтические ингредиенты на экспорт, работают в Китае в качестве химических (а не фармацевтических) производств, и поэтому подвергаются гораздо менее строгим проверкам.
(продолжение следует)
#PhED #ICH_S6 #доклиника #биотех #токсикология #иммуногенность #уникальное_резюме
(продолжение саги «Бутылёк лжи» — завтра)
Сегодня мы выпускаем 5 новых видео (100 минут), посвященных доклиническим исследованиям безопасности биопрепаратов. Видео основаны на руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) S6(R1).
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. качество испытуемого биотехнологического материала
2. принципы доклинических исследований безопасности
3. частные вопросы отдельных видов доклинических исследований биопрепаратов, включая отличия от низкомолекулярных лекарств
4. характеристику отдельных исследований
5. выбор видов животных
6. дизайн исследований
7. иммуногенность
8. репродуктивную и онтогенетическую токсичность
9. канцерогенность
10. #резюме ICH S6(R1) для разработки биотехнологических лекарств
ICH S6(R1) содержит достаточно полное описание требований в части доклинической оценки безопасности биотехнологических лекарств, а также установления характеристик in vivo-влияния терапевтических макромолекул на организм человека.
Мы включили в видео резюме ICH S6(R1), основанное на обобщении, сделанном Европейским агентством по лекарствам (EMA).
Видео представляют собой почти полное цитирование руководства ICH S6(R1) на русском языке с добавлением некоторых наших пояснений и комментариев относительно того, как мы понимаем написанное. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества регуляторной доклинической разработки биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, что руководство ICH S6(R1) одобрено в рамках ЕАЭС в виде глав 5.3 и 5.4 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств.
https://youtu.be/U2rluzLD9pU
https://youtu.be/cGejZmwS3Kk
https://youtu.be/CgCs02qlZ5U
https://youtu.be/RilUGjQVbyU
https://youtu.be/73YJSD0d5Vg
(продолжение саги «Бутылёк лжи» — завтра)
Сегодня мы выпускаем 5 новых видео (100 минут), посвященных доклиническим исследованиям безопасности биопрепаратов. Видео основаны на руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) S6(R1).
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. качество испытуемого биотехнологического материала
2. принципы доклинических исследований безопасности
3. частные вопросы отдельных видов доклинических исследований биопрепаратов, включая отличия от низкомолекулярных лекарств
4. характеристику отдельных исследований
5. выбор видов животных
6. дизайн исследований
7. иммуногенность
8. репродуктивную и онтогенетическую токсичность
9. канцерогенность
10. #резюме ICH S6(R1) для разработки биотехнологических лекарств
ICH S6(R1) содержит достаточно полное описание требований в части доклинической оценки безопасности биотехнологических лекарств, а также установления характеристик in vivo-влияния терапевтических макромолекул на организм человека.
Мы включили в видео резюме ICH S6(R1), основанное на обобщении, сделанном Европейским агентством по лекарствам (EMA).
Видео представляют собой почти полное цитирование руководства ICH S6(R1) на русском языке с добавлением некоторых наших пояснений и комментариев относительно того, как мы понимаем написанное. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества регуляторной доклинической разработки биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, что руководство ICH S6(R1) одобрено в рамках ЕАЭС в виде глав 5.3 и 5.4 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств.
https://youtu.be/U2rluzLD9pU
https://youtu.be/cGejZmwS3Kk
https://youtu.be/CgCs02qlZ5U
https://youtu.be/RilUGjQVbyU
https://youtu.be/73YJSD0d5Vg
YouTube
4.1. ICH S6(R1): введение, спецификации и общие принципы
Данный блок видео основан на руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) S6(R1).
В нем мы рассматриваем: (1) качество испытуемого биотехнологического материала, (2) принципы доклинических…
В нем мы рассматриваем: (1) качество испытуемого биотехнологического материала, (2) принципы доклинических…
#генерики #качество #лекарства #Ранбакси #GMP #ложь #часть_VII #за_чей_счет_этот_банкет?
(продолжение)
Параллельно с этими событиями многолетняя бюрократическая машина FDA в 2010 г. довела дело до судебного разбирательства, то есть спустя около 5 лет после того, как Динеш Такур впервые написал в агентство о злодеяниях компании. И даже тогда все шло ни шатко ни валко. «Почему же FDA так старается предотвратить крах зарубежной индийской компании, у которой вообще нет достоверных данных?» — задавались вопросом прокуроры, сопровождавшие дело со стороны Департамента юстиции. Однако поступавшие все новые и новые порции данных двигали расследование и оформление дела вперед.
По результатам инспекций, свидетельствам многочисленных информаторов, которых данный процесс воодушевил, выяснилось, что Ранбакси для проведения исследований биоэквивалентности, испытаний на стабильность, испытаний на растворение и других тестов на качество, вкладывала в капсулы раскрошенные оригинальные препараты. Компания с легкостью подделывала хроматограммы. Ее работники срисовывали тесты на растворение, доступные в открытых источниках. Так, одна из бывших работниц Ранбакси, отвечавшая за фармаконадзор и пришедшая в компанию из Илай Лили (Ely Lilly), делилась, как она была восхищена искусности Ранбакси в разработке, когда увидела полное совпадение профилей растворения одного из препаратов компании с растворением оригинального препарата. После того как ей попался идентичный профиль растворения на другой препарат у нее стали появлятся подозрения; на третьем, четвертом и пятом препаратах она поняла, куда она попала, поэтому быстро покинула Ранбакси.
Ранбакси не гнушалась запугивать людей и даже угрожало прямыми физическими расправами тем, кто ей мешает.
На переговорах Ранбакси говорила, что «хитрить» — это культура Индии. В этой стране людям тяжело живется, поэтому приходится придумывать различные ухищрения для обхода законов. При этом административные барьеры в стране столь сложные и бессмысленные, что никто не утруждает себя их исполнением, все «хитрят» и «крутятся, как могут». Для служащих FDA же было очевидно, что культура вранья, сложившаяся в этой стране, вынуждает их сомневаться в качестве всех поступающих оттуда препаратов.
Одной из причин, почему FDA не спешила расправиться с Ранбакси (помимо внутрикорпоративных интересов и тесных связей некоторых служащих с отраслью), было сильное давление, которое испытывало агентство со стороны вышестоящих властей (Конгресса и Белого дома) и общественности по обеспечению доступности дешевых генериков, поскольку в США лекарственная помощь стоит бюджетам и обществу баснословных денег.
В частности, примерно в это же время заканчивалась патентная защита на оригинальный аторвастатин — «супер блокбастер» от Пфайзер для снижения холестерина в крови, который ежегодно приносил компании несколько миллиардов долларов. Ранбакси в свое время удалось раньше других подать заявление на регистрацию, чем она заслужила право продавать его в течение 180-дней без какой-либо конкуренции со стороны других генериков — очень заманчивая цель для любой компании, поскольку одни только продажи воспроизведенного аторвастатина сулили Ранбакси доходы, исчислявшиеся сотнями миллионов долларов.
В результате FDA, чтобы позволить Ранбакси заработать денег для выплаты штрафа, решила одобрить досье компании и выдать разрешение на продажу. Однако агентство обязало производить препарат на заводе, располагавшемся в США, в штате Нью-Джерси, который находился «под колпаком». Через неделю после того, как Ранбакси получила разрешение, она направила в FDA заявление о внесении изменений в регистрационное досье с целью переноса производственной площадки из Нью-Джерси в Индию. По административным причинам и под сильным нажимом Конгресса и общества, которые не знали о тяжелых взаимоотношениях агентства с Ранбакси (и состоянии производства лекарств в Индии в целом) FDA согласовала перенос производства — компания заработала деньги на штраф.
(продолжение следует)
(продолжение)
Параллельно с этими событиями многолетняя бюрократическая машина FDA в 2010 г. довела дело до судебного разбирательства, то есть спустя около 5 лет после того, как Динеш Такур впервые написал в агентство о злодеяниях компании. И даже тогда все шло ни шатко ни валко. «Почему же FDA так старается предотвратить крах зарубежной индийской компании, у которой вообще нет достоверных данных?» — задавались вопросом прокуроры, сопровождавшие дело со стороны Департамента юстиции. Однако поступавшие все новые и новые порции данных двигали расследование и оформление дела вперед.
По результатам инспекций, свидетельствам многочисленных информаторов, которых данный процесс воодушевил, выяснилось, что Ранбакси для проведения исследований биоэквивалентности, испытаний на стабильность, испытаний на растворение и других тестов на качество, вкладывала в капсулы раскрошенные оригинальные препараты. Компания с легкостью подделывала хроматограммы. Ее работники срисовывали тесты на растворение, доступные в открытых источниках. Так, одна из бывших работниц Ранбакси, отвечавшая за фармаконадзор и пришедшая в компанию из Илай Лили (Ely Lilly), делилась, как она была восхищена искусности Ранбакси в разработке, когда увидела полное совпадение профилей растворения одного из препаратов компании с растворением оригинального препарата. После того как ей попался идентичный профиль растворения на другой препарат у нее стали появлятся подозрения; на третьем, четвертом и пятом препаратах она поняла, куда она попала, поэтому быстро покинула Ранбакси.
Ранбакси не гнушалась запугивать людей и даже угрожало прямыми физическими расправами тем, кто ей мешает.
На переговорах Ранбакси говорила, что «хитрить» — это культура Индии. В этой стране людям тяжело живется, поэтому приходится придумывать различные ухищрения для обхода законов. При этом административные барьеры в стране столь сложные и бессмысленные, что никто не утруждает себя их исполнением, все «хитрят» и «крутятся, как могут». Для служащих FDA же было очевидно, что культура вранья, сложившаяся в этой стране, вынуждает их сомневаться в качестве всех поступающих оттуда препаратов.
Одной из причин, почему FDA не спешила расправиться с Ранбакси (помимо внутрикорпоративных интересов и тесных связей некоторых служащих с отраслью), было сильное давление, которое испытывало агентство со стороны вышестоящих властей (Конгресса и Белого дома) и общественности по обеспечению доступности дешевых генериков, поскольку в США лекарственная помощь стоит бюджетам и обществу баснословных денег.
В частности, примерно в это же время заканчивалась патентная защита на оригинальный аторвастатин — «супер блокбастер» от Пфайзер для снижения холестерина в крови, который ежегодно приносил компании несколько миллиардов долларов. Ранбакси в свое время удалось раньше других подать заявление на регистрацию, чем она заслужила право продавать его в течение 180-дней без какой-либо конкуренции со стороны других генериков — очень заманчивая цель для любой компании, поскольку одни только продажи воспроизведенного аторвастатина сулили Ранбакси доходы, исчислявшиеся сотнями миллионов долларов.
В результате FDA, чтобы позволить Ранбакси заработать денег для выплаты штрафа, решила одобрить досье компании и выдать разрешение на продажу. Однако агентство обязало производить препарат на заводе, располагавшемся в США, в штате Нью-Джерси, который находился «под колпаком». Через неделю после того, как Ранбакси получила разрешение, она направила в FDA заявление о внесении изменений в регистрационное досье с целью переноса производственной площадки из Нью-Джерси в Индию. По административным причинам и под сильным нажимом Конгресса и общества, которые не знали о тяжелых взаимоотношениях агентства с Ранбакси (и состоянии производства лекарств в Индии в целом) FDA согласовала перенос производства — компания заработала деньги на штраф.
(продолжение следует)
#генерики #качество #лекарства #Ранбакси #GMP #ложь #часть_VIII #неудачливые_визитеры
(продолжение)
В 2012 г. состоялся суд, по результатам которого Ранбакси выплатила 500 млн. долл., из которых 46 млн. долл. отошли Динешу Такуру, полагавшиеся ему на основании Закона о мошенничестве (False Claims Act). Другим крупным [96 млн. долл.] получателем выплат на основании этого закона в области фармацевтики является Шерил Экард (Cheryl Eckard), раскрывшая недобросовестные производственные практики GlaxoSmithKline, которые имели место на заводе компании в Пуэрто-Рико, работавшем без обеспечения стерильности, с сильной контаминацией лекарств и т. д.
Дело Ранбакси велось за закрытыми дверями, поэтому о проблемах знали только в FDA и самой компании. Внешне Ранбакси казалась крупной успешной компанией, спасителем здравоохранения, образцом гуманизма, но умеющей вести бизнес. Примерно в 2008–2009 гг. ею заинтересовалась японская Дайичи Санкьё, а в 2010 г. приобрела контрольный пакет. Никакие аудиты не позволили руководству Дайичи Санкьё узнать истинные нарушения Ранбакси и те проблемы, из-за которых ее прессовала FDA. Отчет о внутреннем аудите (SAR) стал доступен инвестору, вложившему в индийского гиганта 2 млрд. долл., только после суда в США, когда Дайичи Санкьё узнала истинное положение вещей. И даже после этого Малвиндер Сингх все отрицал.
Вся эта история привела FDA к осознанию, что проведение инспекций зарубежных производителей в уведомительном порядке является напрасной тратой ресурсов, поэтому она вела переговоры с индийскими властями о создании в стране собственного офиса для инспектирования. И такое разрешение она получила. Одним из первых инспекторов индийского офиса стал Питер Бейкер (посмотрите его профиль на LindedIn). Бейкер был одаренным инспектором, можно сказать сыщиком: он умел находить то, что пропустили другие. У него было чутье на нарушения: даже легкие на первый взгляд «странности», на которые бы другой не обратил внимание, нередко приводили к вскрытию им колоссальных нарушений.
В частности, инспекция Бейкером завода компании Вокхарт в 2013 г. показала, что данные на инсулин отсутствуют или не соответствуют фактически производимому препарату. В частности, он обнаружил секретные линии производства с черными металлическими (!) включениями. Препарат не продается в США, как отмечает автор, но до сих пор на рынке других стран (арабские страны, страны Африки, Россия) [от себя: это тот же самый инсулин, в регистрации которого в том же 2013 г. отказало Европейское агентство по лекарствам, поскольку данные о его разработке не соответствовали препарату, который производится компанией в настоящее время: отсутствовали данные о валидации производства препарата, который бы соответствовал препарату, изученному в опорных клинических исследованиях (т. н. в глюкозных клэмпах); для наших экспертов по качеству это не явилось препятствием].
В другом случае Бейкер наткнулся на неправильно укупоренный и тем самым нестерильный гемцитабин — противоопухолевое средство для парентерального введения; препарат шел на американский рынок.
Что характерно, масштабные нарушения со стороны индийских компаний продолжались и после того, как Ранбакси была оштрафована на огромную сумму. В ходе своего пребывания в Индии Бейкер столкнулся с уничтожением данных прямо на его глазах, бегством работников, пойманных с документальным подтверждением нарушений, мочой в производственных зонах, обнаружением гнездовий птиц, змей, нашествием обезьян на производственные площадки, полчищами мух в стерильных производствах; секретными формуляционными линиями. и т. д. Бейкера удивляло, что заводы располагали достаточными техническими и инфраструктурными возможностями, но тратили их на подделку как самих лекарств, так и документации.
(продолжение)
В 2012 г. состоялся суд, по результатам которого Ранбакси выплатила 500 млн. долл., из которых 46 млн. долл. отошли Динешу Такуру, полагавшиеся ему на основании Закона о мошенничестве (False Claims Act). Другим крупным [96 млн. долл.] получателем выплат на основании этого закона в области фармацевтики является Шерил Экард (Cheryl Eckard), раскрывшая недобросовестные производственные практики GlaxoSmithKline, которые имели место на заводе компании в Пуэрто-Рико, работавшем без обеспечения стерильности, с сильной контаминацией лекарств и т. д.
Дело Ранбакси велось за закрытыми дверями, поэтому о проблемах знали только в FDA и самой компании. Внешне Ранбакси казалась крупной успешной компанией, спасителем здравоохранения, образцом гуманизма, но умеющей вести бизнес. Примерно в 2008–2009 гг. ею заинтересовалась японская Дайичи Санкьё, а в 2010 г. приобрела контрольный пакет. Никакие аудиты не позволили руководству Дайичи Санкьё узнать истинные нарушения Ранбакси и те проблемы, из-за которых ее прессовала FDA. Отчет о внутреннем аудите (SAR) стал доступен инвестору, вложившему в индийского гиганта 2 млрд. долл., только после суда в США, когда Дайичи Санкьё узнала истинное положение вещей. И даже после этого Малвиндер Сингх все отрицал.
Вся эта история привела FDA к осознанию, что проведение инспекций зарубежных производителей в уведомительном порядке является напрасной тратой ресурсов, поэтому она вела переговоры с индийскими властями о создании в стране собственного офиса для инспектирования. И такое разрешение она получила. Одним из первых инспекторов индийского офиса стал Питер Бейкер (посмотрите его профиль на LindedIn). Бейкер был одаренным инспектором, можно сказать сыщиком: он умел находить то, что пропустили другие. У него было чутье на нарушения: даже легкие на первый взгляд «странности», на которые бы другой не обратил внимание, нередко приводили к вскрытию им колоссальных нарушений.
В частности, инспекция Бейкером завода компании Вокхарт в 2013 г. показала, что данные на инсулин отсутствуют или не соответствуют фактически производимому препарату. В частности, он обнаружил секретные линии производства с черными металлическими (!) включениями. Препарат не продается в США, как отмечает автор, но до сих пор на рынке других стран (арабские страны, страны Африки, Россия) [от себя: это тот же самый инсулин, в регистрации которого в том же 2013 г. отказало Европейское агентство по лекарствам, поскольку данные о его разработке не соответствовали препарату, который производится компанией в настоящее время: отсутствовали данные о валидации производства препарата, который бы соответствовал препарату, изученному в опорных клинических исследованиях (т. н. в глюкозных клэмпах); для наших экспертов по качеству это не явилось препятствием].
В другом случае Бейкер наткнулся на неправильно укупоренный и тем самым нестерильный гемцитабин — противоопухолевое средство для парентерального введения; препарат шел на американский рынок.
Что характерно, масштабные нарушения со стороны индийских компаний продолжались и после того, как Ранбакси была оштрафована на огромную сумму. В ходе своего пребывания в Индии Бейкер столкнулся с уничтожением данных прямо на его глазах, бегством работников, пойманных с документальным подтверждением нарушений, мочой в производственных зонах, обнаружением гнездовий птиц, змей, нашествием обезьян на производственные площадки, полчищами мух в стерильных производствах; секретными формуляционными линиями. и т. д. Бейкера удивляло, что заводы располагали достаточными техническими и инфраструктурными возможностями, но тратили их на подделку как самих лекарств, так и документации.
По этой причине производители делали все возможное, чтобы заранее выяснить, куда будут направляться инспекторы, а также принимали меры для воспрепятствования ходу инспекции. В частности, были случаи, когда инспекторам подмешивали снотворное, в ответ перед посещением площадки инспекторы стали продумывать план экстренной эвакуации. Были случаи, когда для отправки инспекционных находок в головной офис FDA по вызову инспекторов приезжали подставные работники DHL. Были случаи, когда инспекторы обнаруживали, что их номера в отелях прослушиваются, в результате инспектируемые лица были готовы к заранее продуманному плану инспектирования. Работники индийского офиса FDA также допускали утечку информации, поэтому инспекторы вообще перестали их информировать, а потом и отказались от идеи индийского офиса. Были неоднократные попытки подкупа, вероятно, где-то успешные: несмотря на отсутствие прямых доказательств агентство сильно подозревало инспектора Мурала Гавини, этнического индуса, в сговоре с индийскими производителями. Как ни странно, FDA было очень тяжело избавиться от него.
(продолжение следует)
(продолжение следует)
#генерики #качество #лекарства #Индия #GMP #ложь #часть_IX #эффект_Лазаря
(продолжение)
Инспекторы стали прилетать на инспекции по дипломатическим каналам, возложив все мероприятия по организации инспекций на сотрудников государственного департамента США. В итоге компании стали вести мониторинг аэропортов и отелей для отслеживания прибытия инспекторов.
Однажды Бейкер с напарником прибыли на инспекцию, о проведении которой сообщили за несколько дней до ее начала. Первым днем инспекции должен был быть понедельник, однако приехали они туда в воскресенье, никому заранее не сообщив об этом. Завод был полон работников, которые дружно уничтожали документацию, мыли помещения и другим образом заметали следы. Окна в стерильных производственных зонах были открыты настежь, везде летали мухи, люди ходили босиком. Инспекторов распознали не сразу — увидев двух людей европейской внешности, сотрудники завода подумали, что это очередные аудиторы, поэтому продолжали свою деятельность как ни в чем не бывало.
В другом случае Бейкер с напарником нашли лабораторию с идеальными документированными результатами, которая однако вообще ничего реально не тестировала и содержалась производителем только ради фабрикации результатов испытаний; на дворе стоял 2014 год.
Хорошим способом понять что к чему Бейкер считал разговор с рядовыми работниками, у которых можно было выудить ценнейшую информацию о нарушениях. Как-то поймав одного такого рабочего, который пытался скрыть очередную порцию документов, тот взмолился, что не может признаться, ибо боится потерять работу, которую в Индии очень тяжело найти. По этой причине приходиться идти на нарушения и на многое закрывать глаза. Бейкер понимал, что нищенские условия рабочих, высокая неграмотность, социальная и трудовая незащищенность, страх потерять работу вседозволенность для власть предержащих создавали оптимальные условия для масштабных нарушений.
В одном из интервью в 2015 г. глава индийского регулятора открыто обмолвился, что если они будут проводить инспектирование по западным стандартам, то Центральная организация по контролю стандартизации лекарств — лекарственный регулятор Индии — будет вынуждена закрыть почти все фармацевтические заводы, располагающиеся в стране.
Бейкер отмечал, что инспекторы фактически обучают индийских производителей тому, как можно нарушать и не быть пойманным; никто и не помышлял начинать производить лекарства по правилам. Почти все лекарства имели ту или иную степень брака, причем более некачественная продукция сбывалась на развивающиеся рынки. Серии, не выдержавшие испытания, на одном из индийских заводов, располагавшегося к югу от Хайдерабада и производящего препараты для американского рынка, отправлялись по признанию самого руководства завода на украинский рынок (глава 26). Альтернативные производственные линии — обычная практика. Если страна предъявляет высокие требования к качеству, то препараты выпускаются на «хорошей линии»; если требования страны к качеству лекарств низкие, то предусмотрены отдельные линии для экономии ресурсов. Худшая, бракованная и отвергнутая продукция (даже по индийским меркам) отправлялась на три основных рынка: в Экваториальную и Субэкваториальную Африку, Южную Америку и Восточную Европу. Руководство какой-то из индийской компаний так и говорило: каким бы плохим ни было «лекарство», всегда найдутся его покупатели.
(продолжение)
Инспекторы стали прилетать на инспекции по дипломатическим каналам, возложив все мероприятия по организации инспекций на сотрудников государственного департамента США. В итоге компании стали вести мониторинг аэропортов и отелей для отслеживания прибытия инспекторов.
Однажды Бейкер с напарником прибыли на инспекцию, о проведении которой сообщили за несколько дней до ее начала. Первым днем инспекции должен был быть понедельник, однако приехали они туда в воскресенье, никому заранее не сообщив об этом. Завод был полон работников, которые дружно уничтожали документацию, мыли помещения и другим образом заметали следы. Окна в стерильных производственных зонах были открыты настежь, везде летали мухи, люди ходили босиком. Инспекторов распознали не сразу — увидев двух людей европейской внешности, сотрудники завода подумали, что это очередные аудиторы, поэтому продолжали свою деятельность как ни в чем не бывало.
В другом случае Бейкер с напарником нашли лабораторию с идеальными документированными результатами, которая однако вообще ничего реально не тестировала и содержалась производителем только ради фабрикации результатов испытаний; на дворе стоял 2014 год.
Хорошим способом понять что к чему Бейкер считал разговор с рядовыми работниками, у которых можно было выудить ценнейшую информацию о нарушениях. Как-то поймав одного такого рабочего, который пытался скрыть очередную порцию документов, тот взмолился, что не может признаться, ибо боится потерять работу, которую в Индии очень тяжело найти. По этой причине приходиться идти на нарушения и на многое закрывать глаза. Бейкер понимал, что нищенские условия рабочих, высокая неграмотность, социальная и трудовая незащищенность, страх потерять работу вседозволенность для власть предержащих создавали оптимальные условия для масштабных нарушений.
В одном из интервью в 2015 г. глава индийского регулятора открыто обмолвился, что если они будут проводить инспектирование по западным стандартам, то Центральная организация по контролю стандартизации лекарств — лекарственный регулятор Индии — будет вынуждена закрыть почти все фармацевтические заводы, располагающиеся в стране.
Бейкер отмечал, что инспекторы фактически обучают индийских производителей тому, как можно нарушать и не быть пойманным; никто и не помышлял начинать производить лекарства по правилам. Почти все лекарства имели ту или иную степень брака, причем более некачественная продукция сбывалась на развивающиеся рынки. Серии, не выдержавшие испытания, на одном из индийских заводов, располагавшегося к югу от Хайдерабада и производящего препараты для американского рынка, отправлялись по признанию самого руководства завода на украинский рынок (глава 26). Альтернативные производственные линии — обычная практика. Если страна предъявляет высокие требования к качеству, то препараты выпускаются на «хорошей линии»; если требования страны к качеству лекарств низкие, то предусмотрены отдельные линии для экономии ресурсов. Худшая, бракованная и отвергнутая продукция (даже по индийским меркам) отправлялась на три основных рынка: в Экваториальную и Субэкваториальную Африку, Южную Америку и Восточную Европу. Руководство какой-то из индийской компаний так и говорило: каким бы плохим ни было «лекарство», всегда найдутся его покупатели.