Книга заканчивается описанием того, как Сапольски с целью диагностики туберкулеза обездвиживает и заключает в клетку самого старого бабуина, неагрессивного Джошуа, ставшего вожаком благодаря гибели большинства альфа-самцов. После того, как Джошуа пришел в себя, и Сапольски открыл клетку, тот — в отличие от остальных бабуинов — не проявлял агрессии, не вырывался, не кричал. Он просто медленно вышел из клетки, взял печенье из рук ученого, сел рядом и стал медленно есть лакомство, неуклюже держа его в своих переломанных пальцах и постоянно выпуская газы из своего больного кишечника.

P.S. Книга доступна на русском языке.

https://www.audible.com/pd/A-Primates-Memoir-Audiobook/B00H3OUGE6?qid=1555946966&sr=1-1&ref=a_search_c3_lProduct_1_1&pf_rd_p=e81b7c27-6880-467a-b5a7-13cef5d729fe&pf_rd_r=0KAYWV9XYC78PC949ZZD

#лекарства #доказательство #обоснованность #заграница_нам_поможет #FDA #EMA #MHRA #CBG 💊

Как предварительно оценить обоснованность назначенных вам лекарств (а косвенно и компетентность врача)?

На первом этапе можно проверить, включено ли действующее вещество (или комбинация веществ) назначенного лекарственного препарата в реестр одобренных лекарств (1) Администрации по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA), (2) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), (3) Агентства по регулированию обращения лекарств и медицинских товаров Соединенного Королевства (MHRA) или (4) Коллегии по экспертизе лекарств Нидерландов (CBG). При этом необходимо учитывать путь введения (возможно, также лекарственную форму), показания к применению, дозы и режимы дозирования (все эти сведения можно почерпнуть из информации о лекарстве, которая приобщена к соответствующей реестровой записи).

Отсутствие действующего вещества хотя бы в одном из указанных четырех реестрах должно влечь за собой более глубокое разбирательство, почему был назначен лекарственный препарат, действующее вещество которых не одобрено к применению в США, централизованно по ЕС, Великобритании или Нидерландах. Важно, что сам по себе факт отсутствия действующего вещества или комбинации веществ не является доказательством необоснованности назначения, а служит сигналом для дальнейших разбирательств.

Если действующее вещество состоит в одном из указанных 4 реестров (или некоторых других, например в австралийском или канадском), но путь введения, показания к применению или режимы дозирования приводимого в соответствие лекарственного препарата отличаются от указанных в таких реестрах, целесообразно также подумать над обоснованностью назначения, возможно, следует обратиться за альтернативным мнением.

Важно помнить, что названия действующих веществ не являются универсальными, хотя и принимаются усилия по гармонизации (ВОЗ, международные непатентованные наименования; присвоены не всем веществам, например, нет для гепарина, парацетамола и т. п.). Например, сальбутамол можно найти в британском и нидерландском реестре, но в американском это будет albuterol. В целом можно обращаться в Википедию, поскольку там, как правило, указаны синонимы, которые затем можно искать в реестрах.

Ссылки на реестры:

США, U.S. Food and Drug Administration
Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Централизованная база ЕС, European Medicines Agency (следует помнить, что туда включены не все препараты, зарегистрированные в ЕС)
Medicines Search. URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines

Великобритания, UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
Medicines Information: SPC & PILs. URL: https://www.mhra.gov.uk/spc-pil/#retainDisplay

Нидерланды, College ter beoordeling van geneesmiddelen (Medicines Evaluation Board of the Netherlands)
Geneesmiddeleninformatiebank. URL: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:1:0:::RP,1:P0_DOMAIN,P0_LANG:H,NL

Австралия, Therapeutic Goods Administration
Product and Consumer Medicine Information. URL: https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/PICMI?OpenForm&t=&q=ornidazol&r=https://www.ebs.tga.gov.au/

Канада, Health Canada
Drug Product Database online query. URL: https://health-products.canada.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp

#PhED #ICH_M3 #доклиника #токсикология #безопасность #микродозы #метаболиты #животные #часть_I

Сегодня мы выпускаем 5 новых видео (90 минут), посвященных доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических исследований на человеке и в целях регистрации. Данный блок видео является первой частью серии видео, посвященных руководству Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) M3(R2) и его руководству-спутнику — ICH M3(R2) ВиО (R2).

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. общие принципы и выбор высоких доз в исследованиях общей токсичности
2 фармакодинамические исследования
3. токсикокинетические и фармакокинетические исследования
4. исследования острой токсичности
5. исследования токсичности с многократным дозированием
6. оценивание величины первой дозы у человека
7. поисковые клинические исследования

К ряду положений ICH M3(R2) приводятся пояснения ICH в виде вопросов и ответов. Порой, пояснения в несколько раз превышают само положение. Например, в случае доклинической оценки метаболитов в ICH M3(R2) приводится один абзац, в отношении которых возникло 12 вопросов и дано 12 ответов на 5 страниц. Это еще раз подчеркивает важность регуляторной интерпретации подобных документов и необходимость индивидуального подхода к каждой ситуации.

Видео представляет собой почти полное цитирование руководств ICH M3(R2) и ICH M3(R2) ВиО (R2) на русском языке с добавлением некоторых наших пояснений и комментариев относительно того, как мы понимаем написанное.

Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества регуляторной доклинической разработки в нашем регионе.

Следует отметить, что руководство ICH M3(R2) тоже будет одобрено в рамках ЕАЭС.

https://youtu.be/lWgeEy4013g

https://youtu.be/nOXaftVWjYg

https://youtu.be/KlY9i2fXnVY

https://youtu.be/0_2jBjJyvyc

https://youtu.be/HwG4FuEHkis

#PhED #ICH_M3 #доклиника #токсикология #безопасность #генотоксичность #дети #комбинации #уникальное_резюме #часть_II

Сегодня мы выпускаем 3 новых видео (60 минут), посвященных доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических исследований на человеке и в целях регистрации. Данный блок видео является #второй частью серии видео, посвященных руководству Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) M3(R2) и его руководству-спутнику — ICH M3(R2) ВиО (R2).

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. местная переносимость
2. генотоксичность
3. канцерогенность
4. репродуктивная токсичность
5. клинические исследования на детях
6. иммунотоксичность
7. испытание на фотобезопасность
8. доклинический потенциал злоупотребления
9. другие токсикологические исследования
10. испытание комбинированных лекарств на токсичность
11. #резюме ICH M3(R2) для разработки низкомолекулярных лекарств

К ряду положений ICH M3(R2) приводятся пояснения ICH в виде вопросов и ответов. Порой, пояснения в несколько раз превышают само положение. Например, в случае доклинической оценки безопасности комбинированных лекарств в ICH M3(R2) приводится одна страница, в отношении которых возникло 12 вопросов и дано 12 ответов на 5 страниц. Это еще раз подчеркивает важность регуляторной интерпретации подобных документов и необходимость индивидуального подхода к каждой ситуации.

Мы включили в видео резюме ICH M3(R2), основанное на обобщении, сделанном Европейским агентством по лекарствам (EMA).

Видео представляют собой почти полное цитирование руководств ICH M3(R2) и ICH M3(R2) ВиО (R2) на русском языке с добавлением некоторых наших пояснений и комментариев относительно того, как мы понимаем написанное. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества регуляторной доклинической разработки в нашем регионе.

Следует отметить, что руководство ICH M3(R2) тоже будет одобрено в рамках ЕАЭС.

https://youtu.be/ePaDMcHEuJM

https://youtu.be/Vecoz7ck5Fg

https://youtu.be/lganWzU0dSU

#EMA #работа_над_ошибками #не_боятся_признавать #регуляторика #ЖКТ #локальное_действие

Два месяца назад, когда переводил руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Исследования эквивалентности для подтверждения терапевтической эквивалентности локально наносимых локально действующих препаратов в желудочно-кишечном тракте», в разделе, описывающее правовое основание, обнаружил неправильное цитирование регламентов, устанавливающих правила внесения изменений в регистрационное досье.

В своем письме EMA (далеко не первом) указал им на ошибку и попросил поправить:

Please consider replacing 'Commission Regulations (EC) No 1084/2003 and 1085/2003' with 'Commission Regulation (EC) No 1234/2008' in CPMP/EWP/239/95 Rev. 1, section 3, first paragraph, since the mentioned regulations were repealed and replaced with the latter regulation

Сегодня пришел ответ:

Dear Mr Niyazov,
Following to your email we have made a corrigendum to update the guideline with the correct Commission Regulation.
Please find the link to the updated guideline published on the EMA website: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-equivalence-studies-demonstration-therapeutic-equivalence-locally-applied-locally-acting_en.pdf
Best regards.
Monica Simeoni
PKWP Secretariat

Теперь на первой странице появилась звездочка с исправлением. Хорошо, когда реагируют на ошибки и исправляют их, это повышает качество документов и регулирования в целом. У нас пока не так.

Кстати, само руководство достаточно интересное и полезное, оно «определяет, что необходимо выполнить, чтобы избежать клинических исследований с клиническими или фармакодинамическими конечными точками при подтверждении терапевтической эквивалентности локально наносимых локально действующих желудочно-кишечных препаратов. Оно также определяет требуемые in vivo исследования биоэквивалентности и in vitro испытания на эквивалентность». Таким образом, документ распространяется на гибридные лекарственные препараты, ставшие реальностью в контексте фармацевтического права ЕАЭС.

#EMA #ежегодный_отчет #статистика #новые_лекарства #научное_консультирование #инспекции #дети #Brexit

На днях Европейское агентство по лекарствам (EMA) опубликовало ежегодный отчет по итогам работы за истекший год. Документ занимает 100 страниц и позволяет увидеть, как много всего было сделано европейской сетью по регулированию лекарств (European medicines regulatory network, EMRN), неотъемлемой частью которой является EMA.

За 2018 г. агентство одобрило 58 новых лекарств, из них 42 — новые молекулярные сущности. Большая часть — онкология, далее неврология и инфекции. 9 биоаналогов, остальные — генерики. Больше 20 заявок на ускоренные процедуры — 13 согласовано.

Приводится красивый график длительности стандартных и ускоренных процедур. Отдельно видно, в течение какого времени заявители отвечают на вопросы экспертов. В случае большой фармы — около 200 дней, в случае малых и средних предпринимателей — до 300 дней. Вообще, EMA очень активно поддерживает предприятия малого и среднего бизнеса, занимающиеся разработкой лекарств (у нас бы так). Именно они активны в области лекарственных препаратов передовой терапии (т. е. генных и клеточных продуктов), орфанных лекарств, онкологии и других новых разработок. Научное консультирование перспективных разработок осуществляется в рамках PRIME — добровольной программы усиленного научного консультирования. В сумме было предоставлено более 600 научных консультаций по клиническим, доклиническим и фармацевтическим вопросам.

Отдельно заслуживает внимание работа агентства по обеспечению доступности детских лекарств (точнее, детских форм дозирования), ради них и работает педиатрический комитет, который провел более 200 различных процедур, в том числе одобрил 88 новых планов изучения у детей.

Фармаконадзор — еще одна большая сфера, в которой агентство играет одну из ведущих роле в мире.

Инспектирование производств, испытательных и исследовательских центров (GMP, GLP и GCP соответственно) не является обязанностью EMA, эта задача возложена на национальные уполномоченные органы, однако агентство координирует эту работу. Статистика инспекций также достаточно информативна и свидетельствует о том, что с помощью одних лишь собственных инспекционных ресурсов нереально проверить все производства и клинические центры. Это важно для регуляторов ЕАЭС, правила которого пока предполагают сплошные инспекции.

Агентство также проводит большую работу в области ветеринарных лекарств. Отдельно описаны усилия по организации и обеспечению максимально гладкого Брекзита с целью того, чтобы не пострадали пациенты и чтобы максимально сохранить целостность системы регулирования.

В завершение следует отметить прекрасное графическое исполнение документа, ради одних картинок и графиков которого его следует хотя бы пролистать.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/annual-report/2018-annual-report-european-medicines-agency_en.pdf

#этика #трайбализм #эволюция #мы_vs_они #утилитаризм #прагматизм

В своей книге Moral Tribes: Emotion, Reason, and the Gap Between Us and Them (Моральные племена: эмоции, рассудок и пропасть между нами и ними) Джошуа Грин рассматривает, как можно решить проблему, сформулированную им как «трагедия морали здравого смысла», поскольку мораль, основанная на здравом смысле, хороша только для решения проблемы «я — другие», но не «мы — они». Этика, основанная на здравом смысле, приводит к трайбализму (парохиальному альтруизму), то есть необоснованному предоставлению привилегий своей коммуне в ущерб других обществ. При этом легко доказуемо, что различия «мы — они» носят локальный исторический характер и объясняются эволюцией и историей конкретных обществ. Эволюция и история конкретного общества, будучи локальными, не могут рассматриваться в качестве универсальных ценностей. Ни капитализм (общество ничто, личность всё), ни коммунизм (личность ничто, общество всё) в своем пределе не являются этическими универсалиями.

На пути решения этой проблемы Грин очень подробно рассматривает проблему троллейбуса (этично ли столкнуть человека на дорогу, чтобы преградить путь троллейбусу, потерявшему управление, который, не столкни человека на его путь, задавит насмерть пятерых? Самому прыгнуть нельзя согласно условиям этой этической дилеммы). Вместе с тем интересно, как к этой же проблеме подходит Роберт Сапольски (в своих стэнфордских лекциях), показывая, что выбор в ту или иную сторону может определяться (дис)функцией поясной извилины головного мозга, отвечающей как за отвращения (охранительные рефлексы, например, чтобы уберечь организм от поедания испорченной пищи), так и за этически неприемлемое поведение.

Ответом Грина на этическую дилеммы «мы или они?» предлагает искать в утилитаризме (варианте прагматизма), хотя он и оговаривается, что это «не тот утилитаризм, который все осуждают (цель оправдывает средства)». Не имея лучшего термина, Грин под утилитаризмом понимает всеобщее устраивающее всех счастье, хотя и счастье, по Грину, это особый комплекс условий, а не просто счастье в обывательском смысле.

Несмотря на мое большее тяготение к естественнонаучному решению этой проблемы, предлагаемому Робертом Сапольски (человек — это биологическая машина), сама книга довольно интересна с точки зрения анализа моральных и этических проблем, которые мы ежедневно решаем на различных уровнях (я, личный круг, общество, нация, мир).

Книгу прослушал, поскольку она выпадала в рекомендациях Audible, ее упоминал Сэм Харрис и она имеет высокие оценки.

https://www.audible.com/pd/Moral-Tribes-Audiobook/B00GAB0BYS?ref=a_lib_c4_libItem_B00GAB0BYS&pf_rd_p=ae76b2bb-e63d-4a67-b357-dab3dee05ca1&pf_rd_r=2SDTZFF4Y0XJXV3BTW2A

#токсикология #безопасность #доклиника #ICH_M3 #открытый_доступ #PharmAdvisor

Указания ICH M3(R2) «Доклинические исследования безопасности в целях проведения клинических исследований на человеке и регистрации лекарств» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ указания Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) с кодовым номером M3 «Доклинические исследования безопасности в целях проведения клинических исследований на человеке и регистрации лекарств».

Документ призван ориентировать спонсоров при планировании, проведении, анализе и оценке доклинических исследований безопасности в целях (1) инициации клинической разработки, (2) продолжения клинической разработки и (3) получения разрешения для выведения на рынок (т. е. регистрации). Документ отражает гармонизированный подход зарубежных регуляторов к комплекту доклинических данных безопасности для низкомолекулярных лекарств вместе со сроками их получения.

Другими словами, документ в целом определяет объем требуемых доклинических исследований для определенной категории лекарств. Вместе с тем подчеркивается важность пошагового подхода, необходимость учета получаемых данных, а также принятие во внимание контекста разработки (например, лекарства для лечения серьезных заболеваний могут требовать сокращенного комплекса доклинических данных о безопасности).

Документ позволяет развеять многие заблуждения, до сих пор бытующие в отечественной среде некоторых доклинических исследователей / токсикологов, например, о необходимости получения данных хронической токсичности для инициации краткосрочных клинических исследований, о необходимости раннего сплошного изучения иммунотоксичности и аллергизирующего действия низкомолекулярных лекарств, о необходимости изучения генотоксичности биопрепаратов и многие другие ошибочные концепции, осложняющие разработку и направленные на получение ненужной информации с тратой ограниченных ресурсов.

Отрадно, что документ также будет принят в рамках ЕАЭС, что позволит сблизить наши подходы с общемировыми.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть доклинический, фармацевтический и регуляторный английский.

Кроме того, спасибо Артёму Лузику, Максиму Чистякову и Матвею Меркулову за техническое и веб-сопровождение.

https://pharmadvisor.ru/document/tr3528/

#FDA #генерики #разработка #регуляторика #руководства #Линкольн

«Коней на переправе не меняют: препарат специфичные указания»: с таким заголовком вышел очередной пост в FDA Law Blog, авторы которого пишут про работу FDA. Использование фразеологизма, приписываемого Линкольну, забавно, поскольку речь идет о новой практике FDA заранее публиковать информацию, какие препарат-специфичные указания / руководства будут подвергаться изменению в будущем (в течение предстоящего года).

В США разработчики генериков иногда сталкиваются с ситуацией, когда на завершающих этапах разработки или даже после подачи досье (ANDA) на регистрацию происходит изменений препарат-специфичных указаний FDA, в результате чего выполненная программа разработки признается недостаточной и отвергается. Это особенно болезненно, если генерики принадлежат категории сложных лекарств, к которым FDA причисляет:

- сложные действующие вещества (например, пептиды, полимерные соединения, сложные смеси АФИ, вещества природного происхождения);
- сложные формуляции / рецептуры (например, липосомы, коллоиды);
- сложные пути доставки (например, такие местнодействующие лекарства, как дерматологические препараты, сложные офтальмологические и отологические формы дозирования, представляющих собой суспензии, эмульсии или гели);
- сложные формы дозирования (например, трансдермальные, дозирующие ингаляторы, парентеральные формы с пролонгированным высвобождением);
- сложные комбинации лекарств с изделиями (например, аутоинжекторы, дозирующие ингаляторы) и др.
Все они требуют достаточно развернутой программы подтверждения фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности.

Понимая, что заведомо проигрышно спорить о неприменимости более высоких регуляторных стандартов на этапе до регистрации, разработчики давно призывали FDA все же стать более прозрачной и приподнять завесу над планируемыми изменениями в препарат-специфичные указания. Эпоха Скота Готлиба очень положительно сказалась на регуляторе, поэтому он откликнулся на чаяния разработчиков и решил публиковать планы по доработке препарат-специфичных указаний (ПСУ).

Теперь за год до внесения изменений в ПСУ будут известны не только сам изменяемый документ, но и характер изменений: (1) значительное, (2) незначительно, (3) редакционное. Вместе с тем подобная степень открытости, по мнению, разработчиков все равно недостаточна, поскольку годичный срок слишком мал для правильного планирования ресурсов. Кроме того, сложные лекарства охватывают далеко не все ПСУ, коих на сегодняшний день 1685, поэтому остальным разработчикам все же придется мириться (и менять коней на переправе) с тем, что их программа разработки может быть признана устаревшей в связи с последними достижениями науки и техники. С другой стороны, работа в такой быстро развивающейся отрасли — это всегда риск, поэтому, наверное, где-то нужно свыкнуться с мыслью, что устрожение правил неизбежно и нацелено на поддержание развития.

Вместе с тем нельзя не приветствовать еще один шаг в сторону открытости регулятора, поскольку это положительно сказывается на планировании ресурсов отрасли, что будет приводить к экономии средств и препятствовать трате ресурсов впустую.

https://www.fdalawblog.net/2019/05/you-dont-change-horses-in-mid-stream-product-specific-guidances/

#ICH #E8 #КИ #обновление #ЕАЭС

Не успели мы у себя перевести, адаптировать и утвердить в 2018 г. руководство Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) E8 «Общие вопросы клинических исследований», англоязычная версия которого датируется 1997 г., как ICH уже начал претворять в жизнь планы, объявленные им еще два года назад, о том что он приступает к пересмотру ICH E8 (а также E6).

И вот на днях уже вышел проект пересмотра общих вопросов клинических исследований — E8(R1). Пересмотр призван осовременить принципы клинической разработки, изложенные в старом документе, на основании актуальных тенденций в области разработки медицинских продуктов.

В частности, уделено внимание вкладу пациентов в планирование клинических исследований, поскольку лекарства разрабатываются для них. Это отражает современные веяния ЕС и США, в которых пациенты играют всю большую роль на этапах планирования, проверки и интерпретации клинических данных, в том числе имеют свой голос при принятии регуляторных решений.

Отдельно формализуются принципы проектирования качества в клинических исследованиях (quality by design of clinical studies), направленные на активное выявление, обсуждение и учет критичных факторов дизайна клинических исследований для последующего его проведения и получения качественных и интерпретируемых результатов.

Освежены сведения о стандартной программе клинической разработки, элементах дизайна клинических исследований, вопросах проведения и репортирования.

Исчезла знаменитая картинка, соотносящая цели и фазы исследования. Относительно последних еще раз акцентируется, что фаза — это описательная характеристика, а не свод требований. Требования определяются целями исследований, характеристиками исследуемой и целевой популяций, исследуемым состоянием / заболеванием и предыдущими данными, а также свойствами самого лекарства.

В приложениях уточнены (стали более развернутыми) цели исследований и актуализированы примеры, а также приведена матрица вопросов доклинической и клинической разработки и документов ICH, в которых эти вопросы освещаются. Документ ожидает быть очень информативным!

https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E8/E8-R1EWG_Step2_DraftGuideline_2019_0508.pdf

#биоаналоги #FDA #десятилетие #взаимозаменяемость #часть_I #медленно_запрягают

В 2009 г. был предложен и в 2010 г. принят т. н. Закон о ценовой конкуренции и инновациях биопрепаратов (Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009, BPCIA). Закон принят при администрации Обамы в составе Закона о доступной помощи (Affordable Care Act of 2010, ACA). Закон изменил секцию 351 Закона о службе здравоохранения (Public Health Service Act, PHS Act, Закон о СЗО).

Закон о СЗО регулирует вопросы американского здравоохранения. Однако по историческим причинам небольшая его секция — секция 351 — является правовой основой регистрации биологические препаратов. В частности, согласно исправленной (положениями BPCIA) секции 351(a) биологический препарат означает вирус, терапевтическая сыворотка, токсин, антитоксин, вакцина, кровь, компонент или производное крови, аллерген, белок (за исключением химически синтезированного полипептида) или аналогичный препарат либо сальварсан или производное сальварсана (либо любое другое трехвалентное органическое соединение мышьяка), применяемые для профилактики, лечения или излечения заболевания или состояния у людей. Включение в определение низкомолекулярных соединений мышьяка также обусловлено историческими причинами, поскольку во время принятия Закона о СЗО в 1944 г. сифилис был серьезной угрозой общественному здоровью.

В 2010 г. Закон о СЗО был изменен с целью включения в него правовых положений, предусматривающих возможность лицензирования биоаналогов. Для одобрения биологических препаратов для продажи в США используется термин licensure — лицензирование, поэтому и заявление о регистрации биопрепаратов называется Biologic License Application — заявление о лицензировании биопрепарата, тогда как в случае лекарств, регулируемых Федеральным законом о продуктах питания, лекарствах и косметике (Federal Food, Drug & Cosmetic Act, FD&CA), используется термин «approval» — одобрение. Мы используем понятие «регистрация», однако говоря об американском регулировании, лучше различать эти понятия, потому что они касаются разных объектов.

Итак, в 2010 г. приняты законодательные положения. В 2012 г. FDA опубликовала 3 проекта руководства, посвященных разработке биоаналогов. В 2015 г. они приняты в окончательной редакции (после этого вышло еще около 5–7 руководств, напрямую или косвенно затрагивающие биоаналоги). Из требований FDA становится понятным, что ведомство рассматривает биоаналогичность и взаимозаменяемость биопрепаратов как две разные концепции (в отличие от воспроизведенности и взаимозаменяемости генериков). В это же время FDA заводит Пурпурную книгу — аналог Оранжевой книги, но для биопрепаратов.

В 2016 г. зарегистрирован первый биоаналог. В 2017 г. выходит проект указаний по взаимозаменяемости. По состоянию на февраль 2019 г. FDA лицензировала 19 биоаналогов, ни один из которых не признан взаимозаменяемым. На прошлой неделе, то есть спустя 10 лет после погружения проблемы биоаналогов в правовое поле, FDA опубликовала указания для отрасли «Вопросы подтверждения взаимозаменяемости с референтным препаратом» в окончательной редакции.

Продолжение следует…

https://www.fda.gov/media/124907/download

#биоаналоги #FDA #десятилетие #взаимозаменяемость #часть_II #канцеляризмы

По признанию самих чиновников FDA, биоаналоги и биоаналогичность — сложнейшие вопросы, с которыми сталкивается агентство на сегодняшний день, в первую очередь с точки зрения законодательных формулировок и стилистики изложения руководящих документов. На одной из публичных конференций, посвященной ускоренному доступу на рынок (прорывная терапия и т. п.), служащие FDA говорили, что несмотря на то что ускоренный доступ сложен в организации и реализации, формулировки и законоположения достаточно просты и легко воспринимаются, что выгодно отличает их от биоаналогов, в которых все тонут.

Итак, секция 351(i)(2) Закона о СЗО гласит: «биоаналогичный» или «биоаналогичность» означает, что (1) «биологический препарат высоко аналогичен референтному препарату, невзирая на незначительные различия в клинически неактивных компонентах» и что (2) «отсутствуют клинически значимые различия между биологическим препаратом и референтным препаратом с точки зрения их безопасности, чистоты и активности». Таким образом вводятся два стандарта биоаналогичности: высокая аналогичность и отсутствие клинически значимых различий.

Согласно секции 351(i)(3) взаимозаменяемость означает, что «биологическим препаратом можно заменить референтный препарат без вмешательства медицинского работника, назначившего референтный препарат». При этом стандарты подтверждения взаимозаменяемости приводятся в секции 351(k)(4), которая гласит, что для «обоснования подтверждения взаимозаменяемости» (support a demonstration of interchangeability, прекрасный канцеляризм FDA, который встречается в указаниях FDA по биоаналогам раз 300, если сюда же отнести обоснование подтверждения биоаналогичности) необходимо подтвердить, что:

(1) биологический препарат «биоаналогичен референтному препарату»;
(2) «можно ожидать, что он будет приводить к такому же клиническому результату, что и референтный препарат у любого рассматриваемого пациента»;

(3) «в случае биологического препарата, вводимого индивиду неоднократно, риск с точки зрения безопасности или сниженной эффективности в связи с чередованием применения биологического препарата и референтного препарата либо переключением с одного на другой не выше, чем риск применения референтного препарата без такого чередования или переключения».

Очевидно, что сложность регулирования диктуется не только комплексностью проблемы воспроизведения биотехнологических продуктов со сложными характеристиками, ведь создание генотерапевтических конструкций или антисмысловых олигонуклеотидов — тоже непростая задача. Биоаналоги — это многомиллиардный рынок, занимаемый относительно небольшим числом продуктов, поэтому и при принятии законодательства, и при составлении правил сказывалось лоббисткое влияние как оригинаторов, так и биосимилярщиков. Причем одна и та же компания может быть оригинатором в одном случае и разработчиком биоаналога для другого препарата. Конечный крен, видимо, определяется ожидаемой будущей выручкой, которую можно извлечь либо из чрезмерной защиты, либо из более мягкого подхода к биоаналогам.

Кстати, в итоге такая высокая конкуренция пошла на пользу правилам, поскольку они (если в них хорошенько погрузиться) гораздо понятнее, чем европейская расплывчатость и неоднозначность.

Продолжение следует…

https://www.govinfo.gov/content/pkg/USCODE-2010-title42/pdf/USCODE-2010-title42-chap6A-subchapII-partF-subpart1-sec262.pdf

#биоаналоги #FDA #EMA #взаимозаменяемость #часть_III #переключение

Для оценки взаимозаменяемости FDA предлагает 2 варианта: дизайн переключения и совмещенный дизайн. Совмещенный дизайн предусматривает двухчастное [из 2 частей, согласовано с филологом 😊] исследование, первая из которых нацелена на подтверждения биоаналогичности, а вторая является дизайном переключения. Совмещенный дизайн проблематичен и может дорого обойтись разработчику, поскольку: «после оценки соответствующих конечных точек для обоснования подтверждения отсутствия клинически значимых различий в целях биоаналогичности между предлагаемым препаратом и референтным препаратом в первой части исследования, субъектов в группе референтного препарата необходимо повторно рандомизировать во вторую часть исследования, чтобы они продолжили получать референтный препарат (группа непереключения) или переключить на предлагаемый взаимозаменяемый препарат (группа переключения)». Далее исследование проводится по дизайну переключения.

Итак, дизайн «исследования или исследований переключения»: исследование со вступительным периодом вмешательства референтным препаратом с последующим рандомизированным периодом в двух группах, одна из групп которого предусматривает переключение между предлагаемым взаимозаменяемым препаратом и референтным препаратом (группа переключения), а другая остается в качестве группы непереключения, получающей только референтный препарат (группа непереключения) (см. схему). Размер выборки исследования переключения должен, как правило, основываться на ФК-соображениях. Группа переключения, как правило, должна предусматривать по меньшей мере два отдельных периода экспозиции (интервала переключения) каждого из двух препаратов (т. е. по меньшей мере три переключения с перекрестом на альтернативный препарат при каждом переключении). Первичный анализ: в случае в/в исследований первичной конечной точкой будет AUC. В случае п/к исследований Cmax и AUC будут считаться сопервичными конечными точками. Лог-преобразованные данные о AUC и Cmax необходимо подвергнуть статистическому анализу с использованием статистического подхода эквивалентности в среднем. 90%-ный доверительный интервал для отношения геометрических средних AUC (в/в и п/к данные) и Cmax (п/к данные) между предлагаемым взаимозаменяемым препаратом и референтным препаратом должен укладываться в 80–125 %. В качестве вторичных конечных точек необходимо также анализировать Cост и Tmax. Спонсор обязан предложить границы и статистические анализы, подходящие для оценки ФД-конечных точек. Оценка иммуногенности должна предусматривать (но необязательно ограничиваться) оценку частоты образования антилекарственных антител (АЛА) и нейтрализующих антител (НАт), титра АЛА и НАт, а также оценку влияния выработки АЛА и НАт на ФК, ФД, безопасность и эффективность.

Таким образом, подтверждение взаимозаменяемости требует самостоятельного комплекса исследований и отдельной программы разработки, но именно она, по крайней мере, на первых порах будет научно подтверждать взаимозаменяемость на уровне каждого пациента.

Кстати, чтобы проникнуться постоянными реверберациями в указаниях FDA по биоаналогам, можно прочитать типичный абзац из указаний по взаимозаменяемости (сама цитата из закона в этом месте документа приводится уже в третий раз):

«Как правило, требуются исследование или исследования переключения для подтверждения того, что «в случае биологического препарата, вводимого индивиду неоднократно, риск с точки зрения безопасности или сниженной эффективности в связи с чередованием применения биологического препарата и референтного препарата либо переключением с одного на другой не выше, чем риск применения референтного препарата без такого чередования или переключения», закрепленного секцией 351(k)(4)(B) Закона о СЗО. Основная цель исследования или исследований переключения состоит в подтверждении того, что риск с точки зрения безопасности или сниженной эффективности чередования или переключения между применением предлагаемого взаимозаменяемого препарата и референтного препарата не превышает риск применения референтного препарата без такого чередования или переключения. Исследование или исследования переключения должны оценивать изменения во вмешательстве, приводящем к двум или более чередующимся экспозициям (интервалам переключения) предлагаемого взаимозаменяемого препарата и референтного препарата».

Говоря о переключениях и взаимозаменяемости, целесообразно также посмотреть, каков подход в Старом свете. Как известно, Европейская сеть регулирования лекарств (EMRN), куда входят EMA, национальные органы, HMA (главы лекарственных ведомств), соответствующее подразделение Еврокомиссии, EDQM и т. д., вопросы взаимозаменяемости биоаналогов как бы не решает. EMA оценивает биоаналогичность, фактически считая, что два биопрепарата являются взаимозаменяемыми (терапевтически эквивалентными) с научной точки зрения и без дополнительной оценки чередования применения оригинального препарата и его биоаналога. Вопросы взаимозаменяемости официально возложены на национальные уполномоченные органы государств — членов ЕС, многие которых, однако, не обладают достаточными ресурсами для принятия научно обоснованных решений.

Более того, европейцы активно проводят пострегистрационные исследования и наблюдения в рамках программ фармаконадзора для косвенной оценки взаимозаменяемости путем ретроспективного выявления каких-либо проблем с точки зрения безопасности или сниженной эффективности. Данные свидетельствуют, что серьезные проблемы пока не выявлялись, поэтому делается вывод о том, что биоаналогичноть = взаимозаменяемость. Однако при этом Европа не дает определение взаимозаменяемости биопрепаратов, поэтому их подход не без научного изъяна.

FDA в своем документе как бы косвенно критикует этот подход, указывая, что «мы, как правило, не ждем, что пострегистрационные данные позволят получить достаточные сведения, касающиеся влияния на клиническую фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) при переключении или чередовании применения предлагаемого взаимозаменяемого препарата и референтного препарата, которые, по нашему мнению, являются важными учитываемыми исследуемыми конечными точками в исследованиях переключения…», но при этом «в определенных ситуациях данные пострегистрационного наблюдения о лицензированном биоаналогичном препарате в дополнение к должным образом спланированному исследованию переключения могут потребоваться для снятия неопределенности относительно подтверждения взаимозаменяемости и пополнения совокупности доказательств для обоснования подтверждения взаимозаменяемости».

Документ принят, значит FDA уже имеет определенный опыт оценки взаимозаменяемости, ждем первых взаимозаменяемых препаратов и обновления Пурпурной книги.

Дизайн переключения

#Сапольски #зебры #эволюция #стресс #глюкокортикоиды #здоровье #эндокринология

В своей работе Why Zebras Don’t Get Ulcers (Почему зебры не зарабатывают язвы), принесшей Роберту Сапольски мировую известность, ученый обобщает известные знания (по состоянию на 2004 г., когда вышло 3-е издание книги) о стрессе и его биологических механизмах, а также описывает различные тактики по работе с различными видами стресса. Несмотря на то что на титульной странице приведена добавка «Признанное руководство по стрессу, стрессовым заболеваниям и борьбе с ними», книга написана высоко профессионально, но при этом дружелюбно.

Автор не просто обобщает чужие данные: многое из того, что нам известно о биологии стресса, добыто им лично и его лабораторией. В первую очередь он известен работой по изучению стресса у бабуинов (см. #бабуины). По ее результатам он убедительно продемонстрировал, что защитные механизмы стресса, призванные мобилизовать ресурсы организма для быстрого реагирования на ситуацию «жизни и смерти» (когда зебра спасается бегством от льва), в случае их длительного или неуместного срабатывания приводят к хроническим заболеваниям с сокращением продолжительности жизни и снижением ее качества.

Пожалуй, не стоит перечислять возможные последствия стресса, поскольку они многим известны: будь то инфаркты и инсульты, рак и депрессия или снижение либидо и синдром раздраженной кишки и, конечно, иммунодепрессия. Очевидно, что стресс, под которым мы понимаем определенную череду биохимических событий, главными участниками которой являются гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (кортиколиберин, адренокортиотропный гормон, кортизол и его производные), не является их причиной. Он опосредует эти заболевания за счет срыва механизмов гомеостаза, пытаясь за счет быстрой мобилизации ресурсов организма дать возможность выжить даже тогда, когда нет угрозы жизни.

Показано, что, конечно, здесь есть большой генетический компонент, начиная от вариации количества, распределения и чувствительности ядерных рецепторов глюкокортикоидов и заканчивая сложной кортико-лимбической активностью, регулирующей эмоциональный фон. Вместе с тем немаловажна и окружающая среда, которая дает (или не дает) реализоваться тому или иному казалось бы плохому или, наоборот, хорошему генотипу. Всем этим вопросам автор посвятил 560 страниц текста, занимающих около 17,5 часов чтения. Большое место отводится депрессии, тревожному расстройству, посттравматическому стрессовому расстройству, аддикциям и другим нарушениям со стороны психики, которыми в той или иной степени страдают многие современные люди.

Заканчивает Сапольски на положительной ноте и, по собственному выражению, тривиально. Чтобы бороться за стрессом нужна хорошая поддержка близких (простые, казалось бы, объятия запускают биохимические процессы, которые защищают от стресса: посмотрите, например видео «Langur monkeys grieve over fake monkey - Spy in the Wild» или почитайте про утяжеленные одеяла), регулярные физические нагрузки, медитация, хорошее питание, минимальное употребление алкоголя и отказ от курения, благожелательность. Немаловажное место ученый отводит инклюзивности — человек должен быть частью чего-то большего, чем он сам, то есть состоять в различных формальных или неформальных обществах, где-то быть подчиненным и на вторых ролях, но где-то лидером и на первых.

Это действительно хорошая книга, заслуживающая внимания, и она доступна на русском языке, название, однако, по какой-то причине не вполне соответствует оригиналу: «Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса». Перевод не очень удачный, поскольку в первую очередь в книге описаны эндокринология и нейрофизиология стресса, нежели психология.

https://www.audible.com.au/pd/Why-Zebras-Dont-Get-Ulcers-Audiobook/B00FOC81YQ?qid=1557920141&sr=1-1&ref=a_search_c3_lProduct_1_1&pf_rd_p=771c6463-05d7-4981-9b47-920dc34a70f1&pf_rd_r=C7R1DYGEBFAF939VPXF4

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биофармацевтика #Science 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 3 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.

#КЛИНИЧЕСКАЯ_ФАРМАКОЛОГИЯ
Challenges in Neuropharmacology
Комм.: о фармакологии кальцитонин-ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide), приобретшего популярность за участие в патогенезе мигрени и недавнем одобрении лекарств, мишенью которых он является.

Liver Microphysiological Systems for Predicting and Evaluating Drug Effects
Комм.: очередная in vitro система для поиска, оценки и отбора новых лекарственных кандидатов.

Come Dance With Me: Transformative Changes in the Science and Practice of Drug–Drug Interactions

Navigating the Labyrinth of Pharmacogenetic Testing: A Guide to Test Selection
Комм.: обзор выбора фармакогенетических тестов для профилирования активности своих метаболизирующих ферментов и белков-переносчиков, вовлеченных в фармакокинетические процессы.

Are Randomized Controlled Trials Necessary to Establish the Value of Implementing Pharmacogenomics in the Clinic?

Clinical Studies on Drug-Drug Interactions Involving Metabolism and Transport: Methodology, Pitfalls and Interpretation
Комм.: хороший обзор подходов к клиническим исследованиям по изучению ФК-лекарственных взаимодействий.

Towards Improved Pharmacokinetic Models for the Analysis of Transporter-Mediated Hepatic Disposition of Drug Molecules with Positron Emission Tomography

The organizing principle of GABAB receptor complexes: Physiological and pharmacological implications
Комм.: потрясающая статья про ГАМК_B-рецепторный комплекс. Данный рецептор, состоящих из 30 белковых субъединиц, является основным ингибирующим активность механизмом в ЦНС. Сверхвысокая сложность строения и различные варианты комплекса определяют все многообразие нейробиологических событий, происходящие в головном мозге при его участии.

Pharmacokinetic and hemodynamic interactions between amlodipine and losartan in humans

Aminoacyl-tRNA synthetases as therapeutic targets
Комм.: еще одна очень интересная статья, описывающая значение аминоацил-тРНК-синтетаз (коих в организме 20 — по каждой на аминокислоту) в патогенезе некоторых редких болезней, участии их не только в биосинтезе белка, но и в других клеточных процессах, причем каждая ААТС имеет свои вторичные функции. Например, N-спираль, имеющаяся у антикодон-связывающего домена аспартил-тРНК-синтетазы и лизил-тРНК-синтетазы, связывается с локтевым участком тРНК для увеличения специфичности связывания, при этом N-спираль лизил-тРНК-синтетазы помогает упаковывать ВИЧ за счет доставки тРНКЛиз3, являющегося одним из изоакспеторов тРНКЛиз, в вирион. Таким образом, ААТС могут быть фармакологическими мишенями. Например, микробная ААТС может быть мишенью противоопухолевых лекарств, но ААТС могут быть мишенью и в случае неинфекционных заболеваний. Разрабатываемый перечень лекарств приводится в статье.

#РЕГУЛЯТОРИКА
Using A Benefit Risk Analysis Approach To Capture Regulatory Decision‐Making: Melanoma

Challenges and Opportunities for Patient Centric Drug Product Design: Industry Perspectives

The missing reality of real life in real‐world evidence
Комм.: еще раз о реальном мире / реальных условиях. Термин, созданный в противовес клиническим / экспериментальным условиям оценки лекарств. Доказательства, получаемые в реальных условиях, все больше используются для принятия регуляторных решений ведущими регуляторными ведомствами.

Running Out of Time: Facilitating Off Label Approval in Cancer Treatment

Predictive analysis of first Abbreviated New Drug Application submission for new chemical entities based on machine learning methodology
Комм.: машинное обучение в экспертизе генериков. Авторы — служащие FDA.

Real‐World Evidence of Treatment Effects: The Useful and the Misleading

Can Digital Health Enable Higher Quality Real‐World Evidence‐Based Decisions?
Комм.: о том, что цифровые технологии способны осуществить прорыв в области доказательств реального мира для принятия медицинских и регуляторных решений.

Cryptopharmaceuticals: increasing the safety of medication by a blockchain of pharmaceutical products
Комм.: как блокчейн может помочь лучше следить за безопасностью лекарств, обеспечивая при этом охрану персональных данных и тайну личной жизни.

Healthy user bias in comparative safety studies for brand‐name versus generic products; the example of warfarin
Комм.: о важности учета многих аспектов исследуемых популяций при сравнении полезности оригинальных и воспроизведенных лекарств.

The US Food and Drug Administration's Model‐Informed Drug Development Paired Meeting Pilot Program: Early Experience and Impact
Комм.: программа FDA по использованию моделирования в разработке лекарств.

#БИОФАРМАЦЕВТИКА
Report of the AAPS Guidance Forum on the FDA Draft Guidance for Industry: “Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials”
Комм.: обзор комментариев документа FDA, посвященного нанолекарствам.

In Vivo-Relevant Transwell Dish-Based Dissolution Testing for Orally Inhaled Corticosteroid Products

Evaluating the Clinical Impact of Formulation Variability: A Metoprolol Extended‐Release Case Study

(1) Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Evaluate Formulation Factors Influencing Bioequivalence of Metoprolol Extended‐Release Products
(2) An Integrated Bioinformatics and Quantitative Modeling Approach to Investigate Potential Claims of Oral Generic Drug Product Bioinequivalence: Introduction
(3) Real‐World Data Approaches for Early Detection of Potential Safety and Effectiveness Signals for Generic Substitution: A Metoprolol Extended‐Release Case Study
(4) Decision Science for Generic Drug Development and Review
Комм.: четыре статьи, показывающие системный подход к оценке лекарств. На примере генериков метопролола с пролонгированным высвобождением показано, как с помощью (a) фармакокинетике, основанной на физиологии, и биофармацевтических испытаний, (b) фармакометрике / популяционной ФК и ФД и (c) анализу фармаконадзорных данных с помощью ИИ, выявлять потенциально некачественные препараты и более глубоко их оценивать сначала in silico, затем in vitro и потом in vivo для принятия регуляторных решений.

#БИОТЕХНОЛОГИЯ
Report on the AAPS Immunogenicity Guidance Forum
Комм.: неплохой обзор комментариев к указаниям FDA по валидации методик анализа на иммуногенность.

Biotech’s baby boom

Small-Scale Tools to Assess the Impact of Interfacial and Shear Stress on Biologic Drug Products

Phage therapy’s latest makeover
Комм.: постепенное углубление понимания бактериофагов и их места в медицине. Наши, еще советские, подходы к фаговой терапии сильно устарели. Если бактериофаги и будут применяться в медицине, то не в той форме, в которой их сегодня выпускает отечественная отрасль.

#БЕЗОПАСНОСТЬ
Chemicals in Consumer Products Associated With Early Puberty
Комм.: краткий обзор влияния веществ, содержащихся в повседневной бытовой продукции (шампуни, зубные пасты), на репродуктивное здоровье детей. Показано влияние на репродуктивное здоровье девочек: у девочек, подвергавшихся экспозициям парабенов, раньше наступало половое созревание. Те самые endocrine-disrupting chemicals. Исследование имеет ограничения.

Key performance indicators of the contemporary European academic toxicologist
Комм.: про ключевые показатели работы современных академических токсикологов в Европе.

The Discriminatory Power of the BCS-based Biowaiver: A Retrospective with Focus on Essential Medicines
Комм.: еще один хороший обзор касательно биовейверов на основе биофармацевтической классификационной системы. Новые правила, которые будут утверждены в рамках ICH, практически целиком соответствуют подходу FDA, являющейся сегодня лидером в области создания стандартов одобрения лекарств на основании их биофармацевтических характеристик.

Mind the gap!
Комм.: о том, какие молекулярные модификации могут повысить безопасность антисмысловых олигонуклеотидов, известных своей плейотропной внемишеневой токсичностью.

Nonclinical safety evaluation of erenumab, a CGRP receptor inhibitor for the prevention of migraine
Комм.: описание классической доклинической разработки, как по учебнику (т. е. ICH S6(R1)), с целью оценки безопасности моноклонального антитела для лечения мигрени.

#КАЧЕСТВО
Pressurized Metered Dose Inhaler Technology: Manufacturing
Комм.: хороший обзор современных технологий производства аэрозольных ингаляторов с объяснением трудностей при различных режимах и условиях производства, которые влияют как на клинические свойства, так и стабильность препарата и однородность его характеристик доставки лекарства.

#БИОСТАТИСТИКА
Model‐Based Meta‐Analysis: Optimizing Research, Development and Utilization of Therapeutics using the Totality of Evidence
Комм.: о роли моделирования при проведении метаанализов эффективности и безопасности медицинских технологий.

#КЛИНИКА
The pros, cons, and many unknowns of probiotics
Комм.: качественные данные о пробиотиках до сих пор отсутствуют. Вероятно, пробиотики полезны при определенных узких нарушениях. Важен штаммовый состав и особенности организма-хозяина. Нужны крупные качественные клинические исследования.

#SCIENCE
When science and politics collide: Enhancing the FDA
Комм.: о важности максимальной независимости такого научного ведомства, как FDA, для принятия научно обоснованных решений, но все же неотделимости от политических течений, которые, однако, должны определять общее направление движения, а не диктовать конкретные решения, принимаемые регулятором.

Письмо от FDA, см. ниже

#FDA #FOIA #генерики #биоэквивалентность

Сегодня получил бумажную корреспонденцию от Администрации по продуктам питания и лекарствам (U.S. FDA).

Как известно, FDA открыто публикует на своем сайте экспертные отчеты о регистрации лекарственных препаратов, однако не всех. Генерики в эту категорию не входят, хотя на биоаналоги [секция 351(k) Закона о СЗО], не говоря уже об оригинальных препаратах [секция 505(b)(1) ФЗ о продуктах питания, лекарствах и косметике или секция 351(a) Закона о СЗО], включая одобрения на основания смешанного досье [секция 505(b)(2) ФЗ о продуктах питания, лекарствах и косметике], т. н. Drug Approval Information/Package публикуется на веб-сайте FDA очень давно.

Находясь в апреле 2018 г. на 3-й Глобальной конференции по гармонизации биоэквивалентности, у служащих FDA удалось выяснить, что на основании положений Закона о свободе информации (Freedom of Information Act, FOIA), FDA обязана предоставить доступ к составленным ей экспертным отчетам об одобрении генериков после удаления конфиденциальных сведений.

В итоге, через год, собравшись с мыслями, я решил-таки запросить доступ, написав с веб-сайта запрос о предоставлении информации о 5 свежезарегистрированных генериках в разных лекарственных формах. Уже спустя несколько дней мне ответили из архива FDA, сказав, что (1) запрашиваемые отчеты еще не подготовлены для опубликования на основании FOIA, что (2) на их подготовку может уйти до 2 лет и что (3) это будет стоить несколько тысяч долларов, поскольку стоимость копирования каждой страницы в FDA составляет 10 центов.

В ответ я попросил прислать аналогичные более старые досье (хотя, конечно, хотелось увидеть более новые с учетом изменения правил оценки биоэквивалентности в последние годы, особенно на препараты с пролонгированным высвобождением и ингаляторы), причем желательно в электронной форме, чтобы не заморачиваться с копированием. На этот запрос ответа не последовало, поэтому я поставил себе пометку написать им снова, подняв вопрос повторно. И собирался было им написать завтра (хотя в итоге все равно буду писать 😊), как получил от них это. А там диск с экспертными отчетами на аналогичные препараты, но за предыдущие годы 😊 (метопрололы с пролонгированным высвобождением, будесонид в ингаляторе, флуоцинолоновая мазь).

Отчеты, начиная с 1989 г. (мазь), до 2012 г. (будесонид). Некоторые отчеты, как обычно, занимают не одну сотню страниц описания вопросов качества (CMC, chemistry, manufacturing, and controls) и фармацевтической эквивалентности и, конечно, оценки биодоступности и подтверждения биоэквивалентности.

Этот как раз тот материал, который я искал, чтобы доложить его на нашей следующей с #ExacteLabs конференции, которая пройдет в начале 2020 г. и проведение которой мы в целом согласовали.