#биостатистика #клинические_исследования #ICH_E9 #открытый_доступ #PharmAdvisor

Руководство ICH E9 «Статистические принципы для клинических исследований» в открытом доступе на русском языке

Друзья и follower’ы! Сегодня мы — биостатистики пяти разных компаний Александр Солодовников (Statandocs), Анастасия Шитова (Qayar), Андрей Мысливец (Data MATRIX), Владимир Арнаутов (независимый биостатистик), Маргарита Драницына (CSA) и RA-специалист Равиль Ниязов (PharmAdvisor/CSA) выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) с кодовым номером E9 «Статистические принципы для клинических исследований».

Документ призван ориентировать спонсоров при планировании, проведении, анализе и оценке клинических исследований исследуемого препарата в контексте его совокупной клинической разработки. Документ будет также содействовать научным экспертам, отвечающим за подготовку резюме по заявлению о регистрации и оценку доказательства эффективности и безопасности, преимущественно по результатам клинических исследований на поздних фазах разработки.

После внесения правок биостатистиков документ существенно изменился в лучшую сторону. Помимо устранения ряда ошибок, повысились удобочитаемость, понятность формулировок и улучшился стиль изложения. Вместе с тем мы вынуждены констатировать, что из-за меньшей проработанности этой области (как и любой другой области разработки и регулирования лекарств в русскоязычной среде) по сравнению с англоязычными юрисдикциями ряд терминов очень тяжело поддается переводу на русский язык и иногда остается в виде транслитерации либо интуитивно далек от оригинального понятия или даже без перевода. Например: bias — систематическая ошибка, content validity — содержательная валидность, add-on и т. д.

Ряд терминов остались противоречивыми и до конца не были согласованы, поэтому требуется отдельная работа, возможно, в рамках рабочей встречи или заседания, чтобы договориться / согласиться на использование какого-либо определенного термина. Например, всем нам не нравится перевод следующих терминов «inter-rater validity» и «intra-rater validity» как «межэкспертная надежность» и «внутриэкспертная надежность», но подобрать более удачный лаконичный термин так и не удалось. Возникали противоречия в отношении того, как называть «analysis set»: анализируемая совокупность, анализируемая популяция, совокупность анализа и т. д.

Именно поэтому документ будет доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно, что позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть регуляторный биостатистическо-фармацевтико-фармакологический и регуляторный английский.

Кроме того, спасибо Артёму Лузику, Максиму Чистякову и Александре Терёшкиной за техническое и филологическое сопровождение.

P.S. Команда по переводу и подготовке документа сложилась спонтанно, поэтому мы открыты для любых обсуждений, дискуссий и совместной работы по улучшению сферы биостатистики, клинических исследований, разработки и регулирования лекарств.

https://pharmadvisor.ru/document/tr3536/

#Attia #Drive #сон #REM #Альцгеймер #жаворонки #совы #недосып

В 47-м выпуске подкаста «The Drive» к Питеру Атиа приходил Мэтью Уолкер — профессор нейронаук Калифорнийского университета в Беркли, являющийся экспертом в области сна. Это первый эпизод трилогии, посвященной сну.

В данном эпизоде обсуждали важность достаточного сна (7–9 часов) для когнитивной сферы. Недосып, вероятно, приводит к накоплению бета-амилоида и тау-белка, которые — согласно некоторым теориям — являются причиной болезни Альцгеймера. Недосып в разные возрастные интервалы может приводить к разному профилю накопления бета-амилоида и тау-белка. Печально (и решительно неприемлемо), со слов Уолкера, было наблюдать, как Рейган и Тэтчер в восьмидесятые хвастались и всем рекомендовали спать, как они, по 4–5 часов в день («а выспаться можно и после смерти»), а потом у обоих развилась ранняя болезнь Альцгеймера.

Сейчас считается, что сон — это эволюционно заложенный механизм восстановления центральной нервной системы (включая дренирование продуктов обмена через глию). В сне можно выделить 2 основные фазы: медленную и быструю (REM-) фазы. Первая важна для долгосрочной памяти, REM-фаза, которая есть только у млекопитающих и птиц (и возникла эволюционно независимо дважды), важна для краткосрочной памяти и критична для новой коры (neocortex). Лишение сна, особенно REM-фазы, приводит к смерти столь же быстро, как и лишение воды. Частота REM-сна повышается к концу периода сна, поэтому важно не лишать себя последних часов сна.

Недосып является основной причиной ДТП (а не алкоголь / запрещенные наркотики), а также вносит значительный вклад в развитие сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Сон не является признаком лени! Вообще, говорит Уолкер, интересно было бы порассуждать, что не сон возник как эволюционный механизм восстановления ЦНС, а бодрствование возникло как эволюционный механизм выживания, то есть сон является состоянием по умолчанию.

https://peterattiamd.com/matthewwalker1/

#Rogan #Christakis #Blueprint #Эскиз #Эволюционная_биология

28 марта 2019 г. к Джо Рогану приходил Николас Кристакис (Nicholas Christakis) — социолог и врач, известный своими исследованиями в области социальных сетей и в сфере социоэкономических, биосоциальных и эволюционных детерминант поведения, здоровья и долголетия. Является профессором Йельского университета.

У Рогана д-р Кристакис представил свою новую книгу «Blueprint: The Evolutionary Origins of a Good Society» (Эскиз: эволюционные истоки хорошего общества). В ней автор защищает тезис, что именно хорошие качества, которые закрепились в людях благодаря эволюционному и культурному отбору позволили быстро получить то общество (общества), которое сейчас существует. По словам Кристакиса, многие учены современности в большей мере сосредоточены на негативных качествах человека и человеческих обществ (агрессия, трайбализм, зависть, эгоизм), упуская из виду очень важные категории и характеристики поведения, которые позволили из маленьких обществ охотников-собирателей получить многомиллионные города и которые в целом превалируют над негативными.

Автор защищает тезис, что этому способствовали не только культурные достижения (т. е. воспитание), но и биологические механизмы. Примером быстрого возникновения нового адаптационного биологического механизма (пусть напрямую и не связанного с неагрессивными социумами) является восстановление активности лактазы во взрослом состоянии благодаря одомашниванию соответствующих животных и получению «неестественного» доступа к молоку во взрослом состоянии. Способность переваривать лактозу во взрослом состоянии дала большие эволюционные преимущества, поскольку позволила получить новый источник пищи / белка, а также источник чистой незагрязненной жидкости, что способствовало быстрому распространению мутации среди людей за счет получения прямых преимуществ с точки зрения выживания.

По аналогии, говорит Кристакис, создание такой технологии, как города, способствовало отбору более уживчивых менее агрессивных людей (агрессивные просто убивали друг друга [конечно, это происходило во многих поколениях и до конца себя не изжило], что позволило обществам разрастаться). Меньшая агрессивность поддается объективному изучению лимбической системы с помощью МРТ. Другими словами, нынешние мы сильно отличаемся от наших предков во многих аспектах под воздействием окружающих нас условий, причем биологический вклад не так уж и мал и в какой-то степени определяет культурный.

https://www.youtube.com/watch?v=4PnkZx3kwTM&feature=em-lbcastemail

#ФК #Phoenix #Certara #моделирование #симуляции #экспертиза #регулятор #IVIVC

Общество специалистов в области регулирования (Regulatory Affairs Professionals Society) опубликовала диалог с представителем Certara после того, как стало известно, что регуляторы Соединенного Королевства (MHRA), Бразилии (ANVISA) и Японии (PMDA) согласовали использование программного комплекса Phoenix IVIVC для оценки достижения in vitro / in vivo корреляции в рамках экспертизы досье. Таким образом, эти три страны присоединились к FDA (оба лекарственных центра которой — CDER и CBER — используют продукт), EMA, австралийской TGA и Национальной администрации медицинских продуктов Китая (NMPA), которые начали пользоваться этим инструментом ранее. Отмечается, что все указанные агентства пользуются и другими продуктами Certara во время экспертизы досье.

Другими словами, эти ведущие агентства в рамках оценки результатов моделирования и симуляций при создании IVIVC используют один и тот же продукт, что предоставляет преимущества использования единой платформы оценки с точки зрения взаимного признания результатов экспертизы.

Справочно: In vitro / in vivo корреляция (IVIVC) — это математическая модель, описывающая зависимость между in vitro свойством формы дозирования (главным образом, растворением или высвобождением лекарства) и релевантным in vivo ответом (главным образом, плазменной концентрацией или абсорбированным количеством лекарства). Очевидно, что подобная зависимость может существовать, только если формуляция контролирует скорость появления лекарства в плазме (определение взято из руководства EMA по ФК- и клинической оценке модифицированных лекарственных форм).

Достижение IVIVC свидетельствует о постижении разработчиком связи между фармацевтическими характеристиками лекарственной формы и ее компонентов с одной стороны и желаемым ФК-профилем — с другой, то есть она выражает механистическое понимание поведения лекарственного препарата в условиях in vivo. IVIVC уровня A, к примеру, позволяет не проводить некоторые виды исследований биоэквивалентности, гибко вносить изменения в технологию производства и состав препарата, а также индивидуализировать выпускающие испытания, содержащиеся в спецификации.

В наших странах моделирование и симуляции пока не рассматриваются в качестве серьезного инструмента разработки лекарств, соответствующих навыков и компетенций пока нет.

https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/4/qa-why-seven-regulators-use-one-companys-softwa?utm_source=MagnetMail&utm_medium=Email%20&utm_campaign=RF%20Today%20|%205%20April

#хаос #эффект_бабочки #Gleick #биология #эволюция #погода #эпилепсия #аритмология

В 1950-х гг. Эдвард Лоренц, математик и метеоролог, заинтересовался предсказанием погоды, опираясь на исходные данные о температуре, давлении, влажности и множества других параметров. Тогда приходилось многое моделировать вручную, поэтому появление компьютеров позволило автоматизировать многие расчеты. Однажды в 1961 г., в очередной раз моделируя погоду, для экономии времени Лоренц решил использовать промежуточные данные, полученные в предыдущей итерации. К его удивлению, полученный результат сильно отличался от ожидаемого. Расследование непредвиденного результата показало, что несмотря на то что компьютер работал с точностью до 6-го знака после запятой, результат выводился с точностью до 3-го знака, поэтому использование усеченных промежуточных данных внесло погрешность в несколько десятитысячных. Таким образом, вариации величиной в десятитысячную в исходных данных приводили к существенным колебаниям получаемого результата.

Развив полученные данные, Лоренц доказал невозможность более-менее точного предсказания погоды сверх 7 дней. Это объяснялось тем, что даже малейшие неучтенные изменения исходных параметров, могли приводить к абсолютно непрогнозируемому результату. Важность незначительных влияний для динамических нелинейных систем стали называть эффектом бабочки, а Лоренц стал одним из основоположников теории хаоса (в 1972 г. выйдет знаменитая его работа «Предсказание: Взмах крыльев бабочки в Бразилии вызовет торнадо в штате Техас»). Далее с помощью моделирования было показано, что если по всей земле разместить датчики на расстоянии 10 см друг от друга, в том числе на несколько километров вверх в атмосферу, и предположить что какой-нибудь суперкомпьютер (коих нет и по сей день) сможет обрабатывать весь массив данных, точность прогноза увеличится не более чем до 1 месяца.

В это же время многие ученые стали обращать внимание на неуловимость закономерностей возникновения событий в различных динамических системах, начиная от землетрясений, движений маятника, поведения биоценозов и эволюционных изменений, тока крови по сосудам (турбулентность) и динамики рыночных котировок на товарных биржах и финансовых рынках. Все эти ученые позднее обнаруживали работу Лоренца (их сложно было сразу найти, поскольку мало кто с первого раза додумывался искать в журналах, посвященных метеорологии), которая служила основой для дальнейшего развития теории.

Важность хаоса в биологической эволюции и социальном устройстве людей подчеркивает Роберт Сапольски, известный нейроэндокринолог и приматолог (по рекомендации которого я и решил прослушать эту потрясающую книгу, написанную еще в 1989 г.). Теория хаоса позволила развить многие направления современной науки, включая такие прикладные медицинские проблемы, как аритмология и эпилептология, в которых теория хаоса позволила лучше моделировать условия возникновения новых приступов и вырабатывать способы их предотвращения.

https://www.audible.com/pd/Chaos-Audiobook/B004I7C00O

#FDA #сартаны #примеси #Woodcock #PR

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) в своем видеоблоге на YouTube выпустила видеообращение директора Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER), являющегося самым крупным подразделением FDA, адресованное пациентам. В видео Janet Woodcock объясняет на понятном для непрофессионалов языке проблему примесей в сартанах, о которой многие пациенты наслышаны и регулярно обращаются в FDA в связи с беспокойством, что они могут заболеть раком.

Видео короткое, всего 4 минуты, но в нем Janet Woodcock успевает понятно объяснить основные аспекты проблемы, необходимость ее рассмотрения в общем контексте встречаемости канцерогенных нитрозаминов в повседневной жизни. Заметны искренность и желание серьезно рассмотреть проблему.

Сильно отличается от того, что в основном выпускается нашими регуляторами: рассказы о том, как кто-то куда-то поехал и с кем-то встретился.

https://www.youtube.com/watch?v=BLZMnHxyfqg&feature=em-uploademail

#соотечественники #JPhS #биофармацевтика #междисциплинарный_подход

Еще работая экспертом, отвечающим за экспертизу доклинических и клинических аспектов разработки лекарств, я осознал важность понимания, как доклинические и клинические данные соотносятся с физическими и химическими свойствами лекарства (как его действующего вещества, так и характеристик формы дозирования / лекарственной формы). Например, размер частиц лекарственного вещества в таблетке может влиять на скорость растворения и последующей абсорбции. Принимая во внимание, что некоторые лекарственные вещества имеют так называемое окно абсорбции, то есть ограниченный участок желудочно-кишечного тракта, в котором может происходить абсорбция, очень важно, чтобы лекарственное вещество успело раствориться к моменту попадания в окно абсорбции. К сожалению, в экспертном учреждении на это почти не обращают внимание, поэтому знания пришлось черпать из других источников.

Вопросы абсорбции и биодоступности и их зависимости от свойств лекарственного вещества и лекарственной формы изучает дисциплина, называемая биофармацевтикой. Биофармацевтика стоит на стыке клинической фармакологии и формуляционной технологии и является продуктом их взаимодействия. Это одна из самых активно развивающихся фармаколого-фармацевтических дисциплин современного лекарствоведения. Биофармацевтику важно знать и понимать не только технологам для успешной разработки лекарств, но и врачам для понимания того, как физические характеристики конкретного лекарственного препарата (качественный и количественный состав, внутренняя организация компонентов, твердофазные характеристики компонентов, геометрическая форма препарата, свойства компонентов препарата в различных средах и на различных поверхностях организма) будут определять его профиль абсорбции и динамику концентраций в организме (при различных болезнях, нарушениях со стороны абсорбирующих органов, в зависимости от пола, возраста, приема пищи и характера питания, времени суток, физической активности, сопутствующих лекарств и т. д.).

В связи с появлением в последнее время многочисленных технологий доставки понимание элементов биофармацевтики критично для успешного лечения пациентов и эффективного пожинания плодов технического прогресса. Кроме того, понимание биофармацевтики играет ключевую роль в создании и оценке воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), понимании критических характеристик, которые должны быть достигнуты в каждом конкретном случае и т. д. Наконец, несмотря на все успехи биотехнологии и генной инженерии, низкомолекулярные лекарства еще долго продолжат доминировать в арсенале терапевтических средств, а значит и биофармацевтика будет долго оставаться одним из столпов лекарственной науки.

По этой причине, т. е. чтобы быть в курсе современных тенденций в биофармацевтике, я подписан на один из ведущих журналов в этой сфере и в разработке лекарств вообще — это Journal of Pharmaceutical Sciences (см. #JPhS). К сожалению, в последнее время печально было наблюдать, что биофармацевтике не уделяется должно внимание, а фармацевтическая разработка рассматривается по остаточному принципу (так, как ее сейчас преподают во многих отечественных фармацевтических вузах: смешать ведро лактозы с пропранололом и спрессовать таблетку). Тем отраднее было увидеть в авторах статьи «Investigation of the size distribution for diffusion-controlled drug release from Drug Delivery Systems of various geometries», которая меня заинтересовала, исключительно наших соотечественников. Хочу их поздравить с хорошей интересной опубликованной работой и успешной публикацией в этом ведущем издании. Будем надеяться, что наша отрасль, включая экспертизу, тоже развернется лицом к этой области, поскольку она критична для получения безопасных, эффективных и качественных лекарств.

https://jpharmsci.org/article/S0022-3549(19)30224-2/abstract

#Rogan #Sapolsky #биология #эволюция #головной_мозг #поведение #токсоплазма

25 мая 2017 г. к Джо Рогану (см. #Rogan) приходил выдающийся нейробиолог, эндокринолог, приматолог и эволюционист Роберт Моррис Сапольски. Сапольскому будет посвящена целая серия постов на Мета-Ф, поскольку (1) за ужинами и на выходных смотрю его стендфордские лекции, выложенные в YouTube в открытом доступе (26 лекций по 1,5 часа), (2) решил прочитать / прослушать все его книги, сейчас слушаю «Записки примата: необычайная жизнь ученого среди павианов» (все или почти все его книги переведены на русский язык, что еще раз подчеркивает его значение для мировой науки), (3) смотрю разные видео с его участием за завтраками. Данный видеокаст Рогана переведен на русский язык, ссылку на который выкладываю здесь.

В коротком диалоге (всего 1 час) они поговорили про токсоплазму, которая известна тем, что крысы, инфицированные токсоплазмой, перестают бояться кошек, наоборот, у них возникает половое влечение к ним. В результате крыса становится жертвой кошки, а токсоплазма завершает свой жизненный цикл, попадая в организм окончательного хозяина. Считается, что до 50 % людей имеют латентную токсоплазменную инфекцию. Из интересных находок: почти все погибающие в автокатастрофах мотоциклисты имеют латентную токсоплазменную инфекцию. Считается, что токсоплазма может повышать рисковость поведения. Так и кто и кем управляет?

Также говорили, что, к примеру, голодание матери в III триместре (голландская голодная зима), вызывает изменения у плода, которые предопределяют его склонность к ожирению и сахарному диабету, причем за счет высокой степени экстракции калорий из кровотока у таких людей (плодов, голодавших в III триместре) после их созревания и наступления беременности это явление может повторяться, поскольку они «создают» для развивающегося плода схожие условия голодания. Таким образом, закладка поведения происходит внутриутробно и может определять последующие модели поведения в следующих поколениях (эпигенетическая модификация в поколениях).

Говоря обо всем этом (примеров много), Сапольски постулирует, что свобода воли отсутствует (это же последовательно доказывает Сэм Харрис). Мы биологические машины, поведение которых зависит от многих факторов: генетических, исторических, поведенческих, культурных. Их сложное взаимодействие определяет поведение в конкретный момент. Понимая это, надо отказаться от сегодняшних подходов в уголовном праве, поскольку людей нельзя наказывать за то, что у них есть нарушения регулирования поведения, которые неподвластны им. То есть не должно быть именно субъективной составляющей: наказание, раскаяние, искупление и т. п. Очевидно, что предпринимать меры в отношении нарушения общественного порядка нужно, но делать это гуманно, понимая биологическую подоплеку. Как иронично отмечает Сапольски, если вы настолько глупы, что решили родиться в семье с низким достатком, который сохранялся до примерно 5-летнего возраста, то сам этот факт уже определяет некоторые будущие ограничения и профили поведения (повыешенная склонность к перееданию, сердечно-сосудистым заболеваниям, меньшей социализации и т. п.).

https://www.youtube.com/watch?v=CGO_r-LUeOU

#FDA #санитайзер #лекарство #без_рецепта #OTC #GRAS #регуляторика

На прошлой неделе в нескольких изданиях появилась информация о том, что FDA усиливает регулирование антисептиков для рук (санитайзеров), однако характер изложения в целом не позволяет понять, что же сделало FDA и почему это важно для нас.

В соответствии с американским регулированием противомикробные средства для мытья рук и санитайзеры являются лекарствами. Лекарства по определению американского законодателя — <…> (B) средства для профилактики или лечения заболеваний (21 U.S.C. 321(g)(1)). Таким образом, по умолчанию эти препараты должны регулироваться как лекарства, проходя в FDA полноценную процедуру допуска на рынок.

Однако здесь следует учитывать историчность и разумную целесообразность регулирования. Противомикробные мыла и санитайзеры для рук до последнего времени были признаны лекарствами, отпускаемыми без рецепта. Более того, американское регулирование предусматривает категорию безрецептурных (over-the-counter [прилавочных], OTC) препаратов, выпуск на рынок которых возможен без прохождения разрешительной процедуры; достаточно соответствие т. н. OTC-монографии. Такие вещества, не требующие получения разрешения для выпуска на рынок, подпадают в США под категорию GRAS (generally recognized as safe — в целом признаваемый безопасным) или GRASE (generally recognized as safe and effective — в целом признаваемый безопасным и эффективным). Таким образом, большинство противомикробных мыл и санитайзеров для рук были GRAS/E и выпускались на рынок на основании OTC-монографий без подачи заявления о регистрации в FDA.

В 2017 г. FDA после проведенного анализа противомикробные мыла перестали быть GRASE, поскольку не все они проявляли противомикробные свойства. В частности, мыла с триклозаном не всегда обладали дополнительным противомикробным действием в отношении патогенов, но в то же время могли нести угрозу антибиотикорезистентности. В связи с этим выпуск на рынок мыл, содержащих противомикробные ингредиенты (за исключением простого туалетного мыла), перестал осуществляться на основании OTC-монографии, к этим препаратам стали применяться стандартные процедуры регистрации (NDA, ANDA и т. п., предусмотренные секцией 314 21-го титула Свода федеральных регламентов).

В этом году аналогичная участь постигла санитайзеры для рук: 28 активных ингредиентов санитайзеров более нельзя выпускать на рынок свободно без регистрации FDA, включая триклозан и бензетония хлорид, т. е. в отношении них необходимо доказывать безопасность для человека и противомикробную эффективность. 3 активных ингредиента санитайзеров пока будут разрешены для свободного обращения (GRAS/E): этиловый спирт, изопропиловый спирт и бензалкония хлорид.

В этой истории важно то, что продукты нашего повседневного обиходы необходимо рассматривать в контексте их функционального назначения. Если они имеют влияние на здоровье человека и используются с целью профилактики или лечения заболеваний, то безопасность и эффективность их должна быть подтверждена. Мыло — это лекарство, поскольку оно используется для профилактики инфекционных заболеваний (здесь можно немного подискутировать на тему, не является ли оно медицинским изделием — в зависимости от того, каков его механизм действия), поэтому его функциональные характеристики либо должны быть подтверждены экспериментально, либо быть общепризнанными.

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm635793.htm

#научное_консультирование #проект #приказ #регуляторика

На regulation.gov.ru размещен проект порядка, вводящего научное консультирование в области разработки и регистрации лекарств. Документ заслуживает краткого обсуждения в свете стремления России улучшить ситуацию с поддержкой разработчиков лекарств:

Проект порядка не соответствует самому замыслу научного консультирования, которое предполагает консультирование разработчиков лекарственных препаратов организацией (регулятором), которая в дальнейшем будет оценивать выполнение регистрационных требований, т. е. проводить экспертизу. Вместо этого документ предполагает, что разработчики будут обращаться в другие подведомственные Минздраву России организации для получения консультаций по разработке. Однако компетенциями в области научных требований к разработке и регистрации лекарств учреждения, перечисленные в приложении к порядку, не обладают (например, ФГБУ "Санаторий для детей с родителями "Кратово" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, пос. Кратово, Московская область)

В документах ЕАЭС (включая Правила регистрации и экспертизы Союза) предусмотрено консультирование уполномоченным органом / экспертным учреждением. При этом документы Союза по юридической силе превосходят федеральный закон, поэтому непонятно, зачем вводить еще один дополнительный документ, который вскоре должен будет утратить силу.

Проект порядка занимает всего одну страницу, тогда как описание процедур научного консультирования в США и государствах — членах Европейского союза занимает десятки страниц. При этом несмотря на то что ни в ЕС, ни в США научное консультирование не является обязательством регулятора в дальнейшем зарегистрировать препарат, существует понимание (сформулированное в процессуальных документах), что отвергнуть результаты научного консультирования можно будет только в обоснованных случаях, а не так, как это сформулировано в нашем проекте порядка: «Консультирование <…> не является обязательным для предоставления Министерством государственных услуг по выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и государственной регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения».

Но важнее всего то, что в текущей ситуации в экспертном учреждении осталось мало современных компетенций, соответствующих передовым достижениям науки и техники, поэтому даже в случае получения возможности осуществлять научное консультирование в экспертном учреждении (как того хочет отрасль), нужно осознавать, что результаты такого консультирования, скорее всего, не будут дотягивать до рекомендаций по разработке, которые дают EMA/FDA или даже менее мощные регуляторы. Без серьезного укрепления экспертных ресурсов в лучшем случае можно будет рассчитывать на регуляторное консультирование или консультирование в рамках принятых документов, но не узнать, какие нужны варианты / виды новых технологий (модели, анализы, испытания и т. п.), чтобы создавать инновационные лекарства или внедрять инновационные подходы в существующие разработки / производства (например, органы на чипе, in silico моделирование, непрерывное производство, проектное поле, генная терапия, 3R-подходы, трансляционная разработка, современные виды биовейверов, современные биостатистические методы и т. п.).

Жаль, что в очередной раз административные ресурсы тратятся на пшик, который не принесет значимой пользы для нашей отрасли.

https://regulation.gov.ru/projects#npa=88673

#Прозрачность #надлежащая_практика #гласность #лекарства #UK #MHRA #официальная_статистика

MHRA опубликовало очередную (регулярную) порцию документов, раскрывающих ежемесячные расходы на суммы, превышающие £25 000. Публикация этой отчетности состоялась сейчас, поскольку были проанализированы налоговые данные за предыдущий период.

Из расходов видно, на что агентство тратит бюджетные деньги (деньги налогоплательщиков). К таким тратам относятся: строительство и оборудование, обслуживание здания, программное обеспечение и лицензии, обеспечение поддержки пользователей, переезд и т. д.

В отчетах видны назначения платежей, даты совершения, подрядчики, номера транзакций, суммы и номера возмещения НДС, что при желании позволяет получить более детальные сведения о тратах.

MHRA — Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров Соединённого Королевства Великобритании и Северной Ирландии.

https://www.gov.uk/government/publications/medicines-and-healthcare-products-regulatory-agency-spending-over-25000-2018-to-2019

#EMA #добавленная_польза #превосходство #me_too

Руководство EMA в лице старшего медицинского советника Hans-Georg Eichler (отвечающего за всю регуляторную политику), председателя Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения Harald Enzmann (назначен в сентябре 2018 г., выходец из BfArM, Германия) и исполнительного директора Guido Rasi написали заметку в журнале Nature Reviews Drug Discovery, посвящённую вопросам добавленной терапевтической пользы и регистрации лекарств.

В заметке авторы приводят аргументацию против упрощенного подхода к регистрации лекарств, предусматривающего дачу разрешения на выход на рынок только тем лекарствам, которые показывают терапевтическое превосходство над альтернативами, уже выведенными на рынок. Цель такого подхода — сдержать все возрастающую стоимость лекарств и предложить более четкую формулировку размытому понятию «инновация».

Авторы указывают, что законодательное требование об ограничении вывода на рынок «me too»-лекарств («я тоже», то есть из того же химического или фармакологического класса со свойствами, схожими с родоначальником класса, за которым закрепляется статус «истинная инновация») — несмотря на некоторую обоснованность на первый взгляд — может иметь негативные последствия за счет сужения выбора и потенциального создания монопольной ситуации.

Сегодня во всем мире научно-регуляторным стандартом вывода лекарств на рынок (регистрации) является подтверждение того, что польза лекарства превосходит риски его применения вне связи с относительной эффективностью по сравнению с доступными аналогами. Вопросы относительной эффективности решаются на втором уровне — так называемыми органами оценки технологий здравоохранения (у нас это Комиссия по ЖНВПЛ, которая вот уже много лет не в состоянии обеспечить хотя бы частичную научную обоснованность отбора технологий здравоохранения, возмещаемых государством).

Авторы заметки обращают внимание, что некоторые «me too»-лекарства таковыми являются лишь на первый взгляд, но после накопления определенного рыночного опыта они показали разные профили, например с точки зрения: безопасности (к примеру, антидиабетические средства), лекарственных взаимодействий (к примеру, противогрибковые средства) или эффективности / величины эффекта (к примеру, хинолоны для лечения бактериальных инфекций).

Кроме того, пациенты могут различаться по своим характеристикам, что имеет место, например, в случае ингибиторов фактора некроза опухоли. Предпочтения пациентов также могут различаться: для одних важна максимизация эффективности, для других — основным фактором начала лечения является высокая безопасность.

Введение требования о прямом сравнении с активным контролем также может быть трудно выполнимо и не поддаваться простой интерпретации, поскольку лучшая доступная терапия (именно она должна быть активным контролем в любом активно контролируемом исследовании [ICH E10]) является динамичной концепцией и постоянно изменяется во времени, что будет препятствовать простому сравнению лоб-в-лоб разных лекарств. Авторы отмечают, что практическую пользу могут принести непрямые сравнения в рамках так называемых смешанных сравнений вмешательств (mixed treatment comparisons (MTC)), которые предполагают сравнению эффектов новых методов на основании общего знаменателя (например, плацебо). Авторы также отмечают ошибочность концепции «абсолютной» пользы и «абсолютного» вреда, поскольку их восприятие высоко контекстуализировано.

Тем самым, делают вывод авторы, требуется глубокое погружение в проблему, детальное рассмотрение всех нюансов лечимого заболевания, целевой популяции (ее характеристик и предпочтений) и свойств исследуемого лекарства в контексте доступного арсенала терапевтических возможностей. EMA уделяет и будет уделять этим вопросам большое внимание.

А что у нас? У нас проблема терапевтических инноваций также стоит остро. К сожалению, вложения государства в инновационные лекарства пока не увенчались каким-либо успехом и пока не предвидится, что увенчаются. Пока не удается создавать даже «me too»-лекарства, в которых реально нуждается наше здравоохранение. Вместе с тем очевидно, что стране нужны качественные генерики и биоаналоги, именно эта область могла бы принести наибольшую отдачу с точки зрения здоровья населения.

https://www.nature.com/articles/d41573-019-00068-x

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биофармацевтика #Science 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 3 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими более пристального внимания.

#Клиническая_фармакология
Pharmacodynamic Drug‐Drug Interactions
Комм.: обсуждение фармакодинамических обсуждений, которые тяжелее поддаются оценке, нежели ФК-взаимодействия, но могут важные медицинские последствия.

Clinical Studies on Drug‐Drug Interactions Involving Metabolism and Transport: Methodology, Pitfalls and Interpretation
Комм.: хорошая обзорная статья по вопросу. Проблема лекарственных взаимодействий стоит остро и является одной из ведущих проблем современной клинической фармакологии.

Variability in the Analgesic Response to Ibuprofen is Associated with Cyclooxygenase Activation in Inflammatory Pain

Trial Design and Statistical Considerations on the Assessment of Pharmacodynamic Similarity
Комм.: хорошая статья про сравнение фармакодинамической активности биологических лекарственных препаратов: (1) до и после внесения изменений, (2) биоаналогов. Статья основана на конкретном примере и довольно наглядно показывает ход исследования, если требуется сопоставление ФД-активности (т. е. сравнения показателей качества было недостаточно, а ФК-сопоставимость не показана или ее невозможно показать).

Real‐World Data and Clinical Pharmacology: A Regulatory Science Perspective
Комм.: способы использования данных реального мира в клинической фармакологии, связанные с этим затруднения (неполнота, закрытость, невалидность, отсутствие стандартизации) и способы их преодоления.

Children Are Not Small Adults: Specific Findings in Statin Exposure and Response in a Growing Population

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Cytochrome P450 (CYP)2D6 Genotype and Atomoxetine Therapy

Drug–Drug Interactions: Progress Over the Past Decade and Looking Ahead to the Future

#Биофармацевтика
Investigation of the size distribution for diffusion-controlled drug release from Drug Delivery Systems of various geometries
Комм.: статья в JPhSci, написанная нашими соотечественниками. Написан отдельный пост (#JPhSci)

Impact of regional differences along the gastrointestinal tract of healthy adults on oral drug absorption: An UNGAP review
Комм.: хороший современный обзор на тему абсорбции в желудочно-кишечном тракте. UNGAP — новый проект Евросоюза для восполнения пробелов в знаниях об абсорбции. Это поможет создавать лекарства и формуляции с оптимизированными биофармацевтическими характеристиками.

#Регуляторика
Quantifying Preferences in Drug Benefit‐Risk Decisions
Комм.: предпочтения пациентов играют всё большую и большую роль в оценке баланса пользы и рисков новых лекарств. Способ их учета во время экспертизы (в том числе органами оценки технологий здравоохранения) является важным механизмом удовлетворения нужд здравоохранения.

The EU regulatory landscape of non-biological complex drugs (NBCDs) follow-on products: Observations and recommendations
Комм.: обзор путей регистрации в ЕС небиологических сложных лекарств, под этим термином сегодня понимаются наноматериалы (липосомы, мицеллы, нанокристаллы, коллодиное железо для в/в введения) и глатирамоиды. Статья высоко релевантна для нас, поскольку в ЕАЭС используются европейские основания регистрации (генерик, гибрид, биоаналог, смешанное досье и т. п.).

Impact of Oncology Drug Shortages on Chemotherapy Treatment

Translation of Drug Interaction Knowledge to Actionable Labeling
Комм.: о том, как данные о лекарственных взаимодействиях информативно вносить в ОХЛП / листок-вкладыш (т. е. в информацию о лекарстве).

Barriers and Opportunities for Use of Patient Registries in Medicines Regulation

Real‐World Data for Regulatory Decision Making: Challenges and Possible Solutions for Europe
Комм.: данные реального мира в регуляторике; затруднения и пути их решения.

A Patient‐Centric Model for Discontinuation of a Single‐Sourced Approved Drug
Комм.: о том, как выводить с рынка лекарства наследия. Компания продолжила обеспечивать устаревшим противоэпилептическим средством тех немногих пациентов, которые продолжали принимать этот препарат.

#Новые_лекарства
Cancer immunotherapy may have a dark side
Комм.: описание случая, как иммунотерапия рака вызвала у пациента массивные метастазы, от которых он скончался в течение одного месяца, хотя мог прожить дольше в отсутствие какого-либо лечения.

Duchenne muscular dystrophy awaits gene therapy
Комм.: вероятно, скоро мы будем свидетелями, что это тяжелейшее заболевание перейдет в разряд умеренно тяжелых или даже излечимых / несмертельных.

Focus on wearable sensors

The Surprisingly Positive Association Between Obesity and Cancer Immunotherapy Efficacy
Комм.: лишний вес — фактор успешности противоопухолевой иммунотерапии.

Design, computational studies, synthesis and biological evaluation of thiazole-based molecules as anticancer agents
Комм.: хорошая статья, показывающая как проходят ранние этапы создания лекарств на примере тиазолов в качестве противоопухолевых лекарств.

Applications of machine learning in drug discovery and development
Комм.: интересная статья в NRD о том, как машинное обучение (нейронные сети) используется на различных этапах разработки лекарств, начиная с выбора мишени и отбора хитов и заканчивая поздними доклиническими исследованиями и ранними клиническими исследованиями.

Autophagy as a molecular target for cancer treatment
Комм.: голодание как способ борьбы с раком 😊

Novel Multiple Sclerosis Drugs in the Pipeline

#Биостатистика
Future roles and opportunities for statisticians in pharmaceutical industry

A proposal for a new PhD level curriculum on quantitative methods for drug development
Комм.: хороший обзор будущих перспектив биостатистики в разработке и производстве лекарств. Приводится обзор евросоюзного проекта IDEAS по подготовке биостатистиков. В него попал и наш соотечественник Павел Мозгунов.

Equilibrium, affinity, dissociation constants, IC50: Facts and fantasies

Assessing noninferiority: Evaluating efficacy of a new treatment without complete data
Комм.: интересная статья о том, что фокус исследования не меньшей эффективности должен быть не на постоянстве искомого эффекта между прошлыми и текущим исследованиями (constancy assumption), а на величине эффекта, поскольку предположение о постоянстве едва ли выдерживается в условиях быстро меняющейся медицинской среды. Критика соответствующих указаний FDA.

#Токсикология
Clinical toxicology of beta‐blocker overdose in adults

Natural, incidental, and engineered nanomaterials and their impacts on the Earth system
Комм.: описание, как наноматериалы различного происхождения (естественного, побочного и намеренного) влияют на экологию нашей планеты. Намеренно производимые наноматериалы во многих случаях разрушительны для экосистем.

Variability of non-clinical behavioral CNS safety assessment: An intercompany comparison

Adductomics: a promising tool for the verification of chemical warfare agents’ exposures in biological samples
Комм.: еще одна «-омика».

A comparative study of longitudinal toxicities of cytotoxic drugs, molecularly targeted agents, immunomodulatory drugs, and cancer vaccines
Комм.: хороший обзор токсичности противоопухолевых лекарств различных групп в сравнительном аспекте.

Proceedings of a Workshop: US Food and Drug Administration‐International Society of Pharmacometrics Model‐Informed Drug Development in Oncology

Real‐world safety evaluation of topical corticosteroid use: a community pharmacy‐based, prospective, observational study

#Генерики_гибриды_биоаналоги
Glatiramer acetate: A complex drug beyond biologics
Комм.: хорошая обзорная статья по способам регистрации препаратов глатирамера ацетата. В ЕС — клиника, в США достаточно фармацевтической эквивалентности.

#Биопрепараты
Interfacial Stress in the Development of Biologics: Fundamental Understanding, Current Practice, and Future Perspective
Комм.: хороший обзор аспектов качества белков, возникающих в связи стрессом на границе разделения сред.

Bacteriophage trigger antiviral immunity and prevent clearance of bacterial infection
Комм.: о том, что бактериофаги могут помогать формировать устойчивость у бактерий. Рассмотрены самые распространенные патогены. Так ли безвредны производимые Микрогеном бактериофаги? Почему нигде в мире их больше не применяют? Возобновление интереса к бактериофагам свидетельствует о том, что это непростой способ лечения или профилактики заболеваний, вызывающий производственные и клинические затруднения.

Neutralizing Antibody Assay Development with High Drug and Target Tolerance to Support Clinical Development of an Anti-TFPI Therapeutic Monoclonal Antibody

Antibody-Drug Conjugates: Stability and Formulation

Bispecific Antibodies in the Treatment of Hematologic Malignancies
Комм.: биспецифичные антитела все больше разрабатываются для лечения лимфом и лейкозов, они вызывают особые затруднения с точки зрения обеспечения их качества, но также и с точки зрения обеспечения эффективности.

#Гены_и_клетки
Stem Cell Therapy for Heart Failure--An Unfulfilled Promise?
Комм.: снова поднимаются проблемы клеточной терапии заболеваний сердца. Манипуляции данными в этой области привели к ложным надеждам и провалу многих проектов.

#Science
Rapid plant evolution driven by the interaction of pollination and herbivory

The NASA Twins Study: A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight
Комм.: интересная статья в Science о том, что нахождение в космосе на протяжении 9 месяцев является генотоксичным, однако генотоксические эффекты обратимы. Исследование проведены на близнецах: один был в космосе, второй оставался на земле.

#Качество
Lesson Learnt from Recall of Valsartan and Other Angiotensin II Receptor Blocker Drugs Containing NDMA and NDEA Impurities
Комм.: один из первых обзоров случившегося на рынке сартанов. Основная проблема в том, что базовый стандарт отрасли в области контроля примесей в низкомолекулярных лекарствах (ICH Q3A) не содержит четких указаний относительно исчерпывающей оценки потенциальных и неидентифицированных примесей.

#Сапольски #эволюция #наука #церковь #диалог

7 октября 2018 г. Роберт Моррис Сапольски, атеист до мозга костей (родившийся в глубоко религиозной семье и самостоятельно пришедший к атеизму в 13 лет), участвовал форуме, проведенном одной из церквей Сан-Франциско.

Не считая саму по себе очень интересную речь Сапольского, посвященную различным аспектам эволюционной биологии людей, других приматов и животных в целом, это видео очень примечательно открытостью и терпимостью данной конкретной церкви и ее предстоятеля к человеку с диаметрально противоположными взглядами на первопричины мироздания. Предстоятель, имея сан епископа этой церкви, не просто был мил и открыт для диалога, он признался, что ему очень нравится книга Сапольского «Мемуары примата», что он читал зебр («Почему у зебр не бывает язвы») и основной труд Сапольского «Биология добра и зла. Как наука объясняет наши поступки», он задавал уточняющие вопросы для лучшего понимания некоторых отрывков этих произведений. Наконец, он даже свободно рассуждал на тему отсутствия свободы воли, а ведь это один из центральных догматов авраамических религий, состоящий в том, что все поступки человек совершает по своей воле, поэтому в случае плохих поступков он заслуживает наказания.

(Одним из известнейших критиков концепции свободы воли является философ Сэм Хэррис (см. #Harris)

Не было никакой враждебности по отношению к ученому и со стороны слушателей. Все искренне наслаждались его речами, задавали вопросы, касающиеся понимания поведения людей в различных ситуациях, интересовались, каковы могут быть научные объяснения различным поступкам, как их воспринимать, интерпретировать и реагировать на них.

Такой открытый взаимоуважительный диалог особо ценен в наше время, когда в борьбе за отстаивание своей точки зрения некоторые переходят многие границы. Самое печальное, когда такое происходит при явной неправоте таких защитников.

https://www.youtube.com/watch?v=61tChpN3lhY

#Сапольски #эволюция #приматология #павианы #бабуины #стресс

В своей книги «Мемуары примата» Роберт Моррис Сапольски описывает свой 20-летний опыт жизни вместе с бабуинами (жёлтыми павианами) во владениях племени Масаи в Кении. Свой путь приматолога Сапольски начал еще детстве, когда увидев в зоопарке картину с гориллой, он непременно захотел стать приматологом и жить среди горилл. Будучи ребенком, он даже писал ученым-приматологам письма, интересуясь их работой и спрашивая их советы. Закончив Гарвард по специальности биологической антропологии, он отправился в Кению, чтобы изучать социальное поведение бабуинов, ибо изучать его на гориллах было почти невозможно, тогда как бабуины являются хорошим объектом для наблюдения, представляя типичные крупные сообщества особей.

Именно там он выяснил, что бабуинам характерны некоторые социальные заболевания, считавшиеся сугубо человеческими, включая гиперлипидемию и ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, депрессию и тревогу, обусловленные стрессом, неравным положением в иерархии стаи, разным доступом к овулирующим самкам и т. д. Бабуины, будучи всеядными, примерно за 3 часа удовлетворяют свои энергетические потребности, поэтому у них остается около 9 часов на социализацию (это очень много по сравнению с другими приматами) (оставшиеся в сутках 12 часов тратятся на сон). Этого времени вполне достаточно для постоянных междоусобиц, непрекращающихся внутригрупповой агрессии за доминирование, войну за спаривание с самками на пике их овуляции, из-за которых у самцов развивается перманентный стресс.

Многие биохимические и физиологические данные (в первую очередь биомаркеры стресса) Сапольскому удалось получить благодаря тому, что он научился обездвиживать животных с помощью транквилизатора, брать у них биообразцы для анализа и отпускать животных обратно на волю. Субъектами исследования были исключительно самцы, чтобы не навредить самкам в период беременности, грудного вскармливания или подготовке к зачатию.

Однако интерес в мемуарах вызывает не только увлекательная история наблюдения за бабуинами. В книге ученый рассказывает о перипетиях, с которыми он столкнулся в Африке во время удовлетворения своего неиссякаемого научного интереса и любви к приматам. Он бесчисленное число раз попадался в мошеннические схемы, лишаясь своего имущества и денег, был свидетелем военных конфликтов, межплеменных стычек, геноцида, много раз становился жертвой коррупции, бандитизма, разбоя, агрессии и т. д. В первый год в Африке его американский наставник напрочь о нем забыл и перестал высылать ему денег на продолжение исследований, в результате чего Сапольски был вынужден попрошайничать, воровать еду, придумывать мошеннические схемы, голодать и переживать другие невзгоды нищенствования. Много раз он висел на волоске. Но ничего из этого не помешало ему в его работе, он ни разу серьезно не задумывался над прекращением исследований. Тем ценнее плоды его трудов, которые он смог дать миру, не погибнуть сам и продолжать нести просвещение в массы.

В Африке он нашел новых друзей в племени Масаи и среди других африканцев. Туда же он привозил свою жену-океанолога, которая затем переквалифицировалась в приматолога и когнитивиста. Своих детей Сапольски назвал в честь двух своих бабуинов-любимцев: Бенджамин и Рейчел. В свою очередь бабуинов Сапольски называл в честь героев Ветхого завета, которых он очень хорошо знал благодаря религиозным родителям — ортодоксальным евреям-ашкенази восточноевропейского происхождения («в доме нередко ругались на тему того, что Сталин предал Троцкого»).

Книга завершается потрясающей историей о том, как его бабуины, лакомясь на свалке выброшенной людьми едой, заразились туберкулезом, из-за чего погибли наиболее агрессивные особи группы. Как следствие произошел непредвиденный отбор в пользу неагрессивных социализированных самцов, что очень благоприятно сказалось на группе и более того такое поведение стало распространяться за ее пределами, что в свою очередь привнесло элемент спокойствия и гармонии в полную конфликтов жизнь приматов.

Книга заканчивается описанием того, как Сапольски с целью диагностики туберкулеза обездвиживает и заключает в клетку самого старого бабуина, неагрессивного Джошуа, ставшего вожаком благодаря гибели большинства альфа-самцов. После того, как Джошуа пришел в себя, и Сапольски открыл клетку, тот — в отличие от остальных бабуинов — не проявлял агрессии, не вырывался, не кричал. Он просто медленно вышел из клетки, взял печенье из рук ученого, сел рядом и стал медленно есть лакомство, неуклюже держа его в своих переломанных пальцах и постоянно выпуская газы из своего больного кишечника.

P.S. Книга доступна на русском языке.

https://www.audible.com/pd/A-Primates-Memoir-Audiobook/B00H3OUGE6?qid=1555946966&sr=1-1&ref=a_search_c3_lProduct_1_1&pf_rd_p=e81b7c27-6880-467a-b5a7-13cef5d729fe&pf_rd_r=0KAYWV9XYC78PC949ZZD

#лекарства #доказательство #обоснованность #заграница_нам_поможет #FDA #EMA #MHRA #CBG 💊

Как предварительно оценить обоснованность назначенных вам лекарств (а косвенно и компетентность врача)?

На первом этапе можно проверить, включено ли действующее вещество (или комбинация веществ) назначенного лекарственного препарата в реестр одобренных лекарств (1) Администрации по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA), (2) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), (3) Агентства по регулированию обращения лекарств и медицинских товаров Соединенного Королевства (MHRA) или (4) Коллегии по экспертизе лекарств Нидерландов (CBG). При этом необходимо учитывать путь введения (возможно, также лекарственную форму), показания к применению, дозы и режимы дозирования (все эти сведения можно почерпнуть из информации о лекарстве, которая приобщена к соответствующей реестровой записи).

Отсутствие действующего вещества хотя бы в одном из указанных четырех реестрах должно влечь за собой более глубокое разбирательство, почему был назначен лекарственный препарат, действующее вещество которых не одобрено к применению в США, централизованно по ЕС, Великобритании или Нидерландах. Важно, что сам по себе факт отсутствия действующего вещества или комбинации веществ не является доказательством необоснованности назначения, а служит сигналом для дальнейших разбирательств.

Если действующее вещество состоит в одном из указанных 4 реестров (или некоторых других, например в австралийском или канадском), но путь введения, показания к применению или режимы дозирования приводимого в соответствие лекарственного препарата отличаются от указанных в таких реестрах, целесообразно также подумать над обоснованностью назначения, возможно, следует обратиться за альтернативным мнением.

Важно помнить, что названия действующих веществ не являются универсальными, хотя и принимаются усилия по гармонизации (ВОЗ, международные непатентованные наименования; присвоены не всем веществам, например, нет для гепарина, парацетамола и т. п.). Например, сальбутамол можно найти в британском и нидерландском реестре, но в американском это будет albuterol. В целом можно обращаться в Википедию, поскольку там, как правило, указаны синонимы, которые затем можно искать в реестрах.

Ссылки на реестры:

США, U.S. Food and Drug Administration
Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Централизованная база ЕС, European Medicines Agency (следует помнить, что туда включены не все препараты, зарегистрированные в ЕС)
Medicines Search. URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines

Великобритания, UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
Medicines Information: SPC & PILs. URL: https://www.mhra.gov.uk/spc-pil/#retainDisplay

Нидерланды, College ter beoordeling van geneesmiddelen (Medicines Evaluation Board of the Netherlands)
Geneesmiddeleninformatiebank. URL: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:1:0:::RP,1:P0_DOMAIN,P0_LANG:H,NL

Австралия, Therapeutic Goods Administration
Product and Consumer Medicine Information. URL: https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/PICMI?OpenForm&t=&q=ornidazol&r=https://www.ebs.tga.gov.au/

Канада, Health Canada
Drug Product Database online query. URL: https://health-products.canada.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp

#PhED #ICH_M3 #доклиника #токсикология #безопасность #микродозы #метаболиты #животные #часть_I

Сегодня мы выпускаем 5 новых видео (90 минут), посвященных доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических исследований на человеке и в целях регистрации. Данный блок видео является первой частью серии видео, посвященных руководству Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) M3(R2) и его руководству-спутнику — ICH M3(R2) ВиО (R2).

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. общие принципы и выбор высоких доз в исследованиях общей токсичности
2 фармакодинамические исследования
3. токсикокинетические и фармакокинетические исследования
4. исследования острой токсичности
5. исследования токсичности с многократным дозированием
6. оценивание величины первой дозы у человека
7. поисковые клинические исследования

К ряду положений ICH M3(R2) приводятся пояснения ICH в виде вопросов и ответов. Порой, пояснения в несколько раз превышают само положение. Например, в случае доклинической оценки метаболитов в ICH M3(R2) приводится один абзац, в отношении которых возникло 12 вопросов и дано 12 ответов на 5 страниц. Это еще раз подчеркивает важность регуляторной интерпретации подобных документов и необходимость индивидуального подхода к каждой ситуации.

Видео представляет собой почти полное цитирование руководств ICH M3(R2) и ICH M3(R2) ВиО (R2) на русском языке с добавлением некоторых наших пояснений и комментариев относительно того, как мы понимаем написанное.

Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества регуляторной доклинической разработки в нашем регионе.

Следует отметить, что руководство ICH M3(R2) тоже будет одобрено в рамках ЕАЭС.

https://youtu.be/lWgeEy4013g

https://youtu.be/nOXaftVWjYg

https://youtu.be/KlY9i2fXnVY

https://youtu.be/0_2jBjJyvyc

https://youtu.be/HwG4FuEHkis