Смотрю топ прорывов-2024 по версии Science - ба, все те же на манеже!

Ленакапавир снова украл заголовки в связи с триумфальными результатами третьей фазы слепых и рандомизированных клинических испытаний на выборке 5300 человек в качестве препарата доконтактной профилактики - pre-exposure prophylaxis (PrEP).
В группе получавшей две инъекции ленакапавира в год - ноль заражений. Результаты второго испытания опубликованы в октябре и только подтвердили эффективность.

Первый раз мы про эту молекулу услышали в 2020 году, когда Ленакапавир, тогда проходивший под скромным шифром GS-6207, был выбран молекулой года по версии DrugHunter, на тот момент молекула была на 2 стадии клиники. Я сам узнал о нем впервые в хайлайте ресурса Тимура Маджидова - Хемоинформатика и Молекулярное Моделирование (очень жаль кстати, что частота публикаций сократилась).

Чем молекула интересна?
- это молекула - first-in-class ингибитор капсида белка. Препаратов ингибиторов протеин-протеиновых взаимодействий ранее не существовало. Обычные лекарства от ВИЧ - это ингибиторы протеазы или РНК-полимеразы.
- молекула эффективна против устойчивых штаммов вируса. Тем пациентам, которым не помогает уже никакое лекарство, снижает вирусную нагрузку в 88% случаев.
- препарат показывает пикомолярную активность (105 пМ)
- он обладает уникально низким клиренсом, из-за чего задерживается в организме на ПОЛГОДА после разовой дозы! Вы не ослышались - его клиренс 6 месяцев! Надо отметить, что для такой активности рекомендуемая доза достаточно большая - 450мг. Но зато скорость выведения за полгода не может убрать вещество до неактивной концентрации.

Механизм в двух словах: ингибирование правильной работы капсида происходит через активацию образования неправильной пространственной структуры мономеров.
Но в нюансах много интересного. Механизм достаточно долго изучали, и много интересного про устройство самого капсида HIV накопали в процессе. Сначала предполагали, что Ленакапавир не дает слипаться мономерам капсида, затем - что наоборот, стабилизирует капсид так, что он вовремя не распадается и не выпускает генетический материал. На текущий момент выяснено, что мягкий но прочный капсид HIV в цикле размножения вируса должен дотащить содержимое до ядра клетки, и только там он должен высвободить свою РНК. Ленакапавир делает капсид жестким, но при этом хрупким, и капсид разваливается до достижения ядра, а его содержимое переваривается в цитоплазме хоста.

История создания: Пфайзер сначала опубликовал статью, в которой они рассказали про слабо связывающуюся молекулу, да еще и цитотоксичную. Но зато дали рентгеновскую структуру. Дальше ребята из Gilead, на основе ключевого скаффолда придумали новых молекул, проскринили и нашли как активаторы, так и ингибиторы самоорганизации белков капсида. Логику ингибиторов не поняли, они все сильно отличались, но с активаторами работать и делать дизайн было проще и они решили - а почему бы не искать настолько активный активатор, чтоб нормальный капсид образоваться не мог?
В результате, разработанный активатор формирует предпочтительно гексамеры из белков мономеров капсида, при этом образование пентамеров ингибируется. Отдельно гексамеры не могут собраться в нормальный, прочный и мягкий капсид, потому что для правильного обязательно нужны также пентамеры.
В ходе оптимизации попытались снизить выведение. Растворимость Ленакапавира очень низкая, что позволило использовать его как депо-лекформу с частотой в две инъекции в год.

PS: Оригинальная публикация Gilead: тык