АНОНС: В это воскресенье на нашем семинаре выступит Владимир Алипов с докладом на тему: Память, её изменение и стирание. Перенос памяти на электронные носители. Цифровое бессмертие. - крайне щепетильная трансгуманистическая тема.
Доклад состоится в это воскресенье (16.01.22) в сити в 14.00.
Будем также транслировать доклад в телеграм (в основном чате).
Запись затем будет добавлена на YouTube канал.

Ссылка на запись сегодняшнего семинара. Также прикрепляю презентацию. Благодарим Владимира Алипова за доклад.

Book:
Подсказали очень неплохую книгу про мат. моделирование жизни. A. Garfinkel et. al. Modelling Life. Внутри куча динамических систем с необходимыми математическими выкладками. Рабочий язык программирования учебника - SageMath (обёртка над питоном, как я понял).

АНОНС:
В эту пятницу в 19.30 (время МСК) с докладом выступит Александр Фединцев.
Тема: Кривые дожития, Закон Гомпертца и корреляция Стрелера—Милдвана
Доклад будет транслироваться онлайн в этом телеграмм чате (запись будет загружена на наш youtube канал).

Кажется получился очень годный семинар с лаконичным и качественным контентом. Рекомендую к просмотру!
https://www.youtube.com/watch?v=kdO44AO4l-4

Tutorial:
Correlation is not causation! Так говорят, и обычно это правильно, но не всегда. Ниже прикрепляю туториал в causality inference in dynamic systems. Туториал в рамках курса Computational Neuroscience, но не обращайте внимания. Все выводы могут быть с лёгкостью адаптированы под нужды Aging science. Сам прошёл тутор за 4 часа и остался чрезвычайно доволен. Там есть еще много интересного, оставляю ссылку:

https://compneuro.neuromatch.io/tutorials/W3D5_NetworkCausality/W3D5_Intro.html

Article::
Хочу поделиться безупречным обзором про связь старения и метилирования ДНК. Внутри:
- Красивые картинки и сводная таблица с описанием наиболее распространённых методов анализа метиломов (включая epigenetic clocks, entropy, EWAS etc.)
- Вдумчивая попытка объяснить почему же метилирование таки способно предсказывать; "биологический" возраст (лично мне зашла гипотеза про ассиметричное деление стволовых клеток;
- Внимательный разбор биологических механизмов, влияющих на механизмы метилирования ДНК.
Рекомендую!

Article::
Прочитал новую статью Бельмонте про репрограммирование мышей in vivo.
О чём статья?
Длительное репрограммирование живых мышей факторами Яманака (OSKM). С последующим их разбором и изучением различных тканей.
Какие данные анализировали?
Метилирование ДНК разных тканей, транскриптомы, метаболомы, липидомы, гистология.
Какие модели использовали?
Диф. экспрессия для анализа транскриптомов и метаболомов; часы старения (старый добрый ElasticNet но была и чуть более новая модель); немного повращали транскриптомы на PCA, в надежде увидеть различия между treatment/control.
Какие результаты?
Получилось зафиксировать омоложение только в коже и немного в почках, остальные ткани не омолодились. Изменения видны как на часах, так и на транскриптомах/метаболомах. Up-регулируются гены вовлеченные в метаболизм жирных кислот и Down-регулируются ответственные за дифференцировку эпидермиса. Немного улучшается регенеративная способность кожи. [На мой взгляд всё это выглядит слабо]

Continuation::
Почему не получилось?
Сами авторы пишут, что вероятно кожа и почки более восприимчивы к OSKM репрограммированию, чем другие ткани. Я склонен с ними согласиться и посетовать на то, что за пределы OSKM почему-то редко выходят в этой науке, а там весьма много всего интересного. Статья может, на первый взгляд, даже вызвать отчаяние, мол "вот, репрограммирование тоже мимо - не лекарство от старости" - но на деле, дьявол кроется в сложности подбора протокола и комбинации факторов. За первую попытку авторам следует сказать большое СПАСИБО.

Review::
Прочел очень важную статью о применении теории и методологии сложных систем в старении.
О чем статья?
В сущности это сугубо методологическая и теоретико-философская статья о том почему теория сложных систем может быть полезна ученым осмыслить старение. Статья обозревает математические методы, касающиеся динамики сложных системы, диффуров и каузативных сетей в области старения. Встречаются также упоминания нейросетевых подходов, но это отнюдь не лейтмотив. Главным же я увидел то, что статья формирует необходимый язык для современного ученого, объясняет в контексте старения такие важные понятия как: emergence, buffering, criticality, degeneracy, resilience, canalization, network theory, top-down and bottom-up approaches - и многие другие важные понятия современной теории систем.

Continuation::
Какие выводы из статьи?
Главный вывод, это призыв коммюнити поставить науку на рельсы теории сложных систем. Смело давать математическую интерпретацию перечисленным выше понятиям и не увлекаться (но и не отбрасывать) редукционизмом, которым пронизана любая серьёзная статья в Cell. В заключение приведу важную цитату из статьи, которая передаёт её дух:
"Nothing in aging biology makes sense except in the light of dynamic equilibrium"
(кто распознал отсылку, тот молодец)

Review::
Очень короткая но внятная статья, показывающая, что в старении снижается сложность, различных систем. При этом сложность понимают, и измеряют, в информационном смысле этого слова, то есть сколько информации нам потребуется, чтобы описать наблюдаемое состояние системы. Прикреплю пару прекрасных иллюстраций из статьи и таблицу.
Какие выводы из статьи?
Мера сложности очень показательна и довольно вездесуще однозначно свидетельствует, что что-то происходит. Сама по себе она может служить только биомаркером, а значит подсказкой, Что искать, но не Где искать. Одно это уже полезно, но не избавляет от необходимости объяснить механизм, стоящий за снижением сложности. Меня очень порадовало, что в статье такие механизмы потрудились привести.

Article::
Наконец и ваш покорный слуга изошёл на дебютный препринт об исследовании сходства и различий между репрограммированием, интервенциями продлевающими жизнь и старением. Препринт получился увесистый с кучей цветных картинок внутри, но понимая, как сложно бывает читать всё и вся в калейдоскопе aging domain, мы подготовили для вас Fig. 6 - Summary plot - его я дам (см. закреп).
О чём статья?
1) Проанализировали много транскриптомов репрограммирования (bulk), старения и омолаживающих интервенций (типа рапамицина) - посчитали их сигнатуры и сравнили. Получилось ожидаемо, репрограммирование ведет себя омолаживающе.
2) Посмотрели на функциональную интерпретацию этих сигнатур. Получили DNA repair upregulation, но Apoptosis downregulation у репрограммирования - хм, интересно.
3) Зафитили незыблемый ElasticNet на транскриптомы старения (спасибо Саше Тышковскому) и сделали model.predict на репрограммировании. Получилось омоложение (правда не во всех датасетах), довольно консистентное.

4) Попытались объединить пункты (1) и (3) и попредсказывать молекул продлевающих жизнь на CMAP. Получилось, на мой взгляд, эзотерично, но многообещающе.
5) Сделали глобальный вывод о том, что Репрограммирование таки МОЖЕТ быть отвязано от потери соматической идентичности, которой все боятся. Вывод мы такой делаем не первые, но впервые предлагаем подход, как их можно отделить численно (ждите в будущих исследованиях).
Итог:
Большая статья, показывающая глубинную связь между репрограммированием и омоложением. Очередной фит часов старения (куда без них) и попытка в drug design. Но главное, на мой взгляд, сделали вывод о возможности Decoupling-а между омоложением и уходом в плюрипотентность - вот на это я бы поставил деньги.

Прочел известную статью De Magalhães, 2009, ставшую пожалуй классическим примером мета-анализа генной экспрессии данных старения. Статья старенькая, но написана скромным грамотным языком, через который мне удалось увидеть несколько проблем в уже современной биологии старения.
О чём статья?
По сути это просто анализ дифференциальной экспрессии генов с функциональным обогащением. Важный момент тут это методология, которая позволяет объединить большое число датасетов (всего их было проанализировано 27, правда в основном мыши и крысы) и получить результаты с высоким sensitivity. Мета-анализ показал, что апрегуляцию генов связанных с воспалением и имунным ответом, дерегуляцию митохондриальных генов, апрегуляцию генов связанных с лизосомой - в общем, то что мы сегодня итак знаем.
Почему статья важна сегодня?
На протяжении всей статьи чувствуется скромность и настороженность авторов относительно тех данных, которые они анализируют и которая вызывает моё подлинное уважение. Действительно, оверэкспрессия гена ещё не означает его функциональную оверэкспрессию. То есть то что мы можем называть "функционально-значимой оверэкспрессией", может быть просто совокупностью компенсаторных механизмов, например: скорость деградации данной мРНК снизилась, но в единицу времени производится то же число транскриптов, что и раньше. Напротив, число свободно плавающих транскриптов может измениться при неизменном темпе их деградации. Ситуация становится ещё сложнее, если предположить, что изменилась и скорость трансляции и тогда вообще не понятно, насколько изменение наблюдаемого уровня экспрессии влияет функционально вообще хоть на что-нибудь. К слову, авторы действительно докладывают, о *negative regulation of transcription (GO:0045892), suggesting that transcriptional activity decreases with age.* От себя добавлю, что изменение объёма клеточного ядра, а также клеточный состав (клональная экспансия?) также могут влиять на наблюдаемый уровень экспрессии отдельного куска ткани берущегося в анализ. Часть этих проблем снимаются благодаря известным сегодня single-cell методам, однако, привносящим свои проблемы...

В итоге даже сегодня, наблюдая за тем как некоторые авторы публикуют диф. экспрессионный анализ, выдавая up/down-regulated genes за нечто функционально значимое, можно умозаключить, что коммюнити немного застопорилось. Нет, я не отговариваю кого либо делать мета-анализы сегодня и мне кажется это хороший первый шаг перед созданием крутых динамических моделей старения. Проблема в том, что статье почти исполнилось 14 лет и крутых динамических моделей всё ещё не появилось. Да, появились hallmarks of aging, и даже недавно обновились. Но повторюсь, не возникло динамической модели генной экспрессии стареющего организма, то есть мы не понимаем как именно и что именно там меняется, довольствуясь лишь ассоциациями.

Вывод
Статья хорошая. У авторов светлая голова и чистые помыслы, есть чему поучиться. Но читая её, невольно приходишь к мысли, что... кажется мы немного запутались в хитросплетении гипотез о старении и нужно прежде всего разобраться, что из того что мы знаем устарело и следовательно должно быть выброшено на свалку, а с чем мы сможем продолжить работать.